Гидроксид карбонат лантана, оксикарбонат лантана и способы их получения и применения

Гидроксид карбонат лантана, оксикарбонат лантана и способы их получения и применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет по дате подачи предварительной заявки на патент США №61/333887, поданной 12 мая 2010 года, полное содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] Известны фармацевтические продукты для применения при лечении гиперфосфатемии. Они включают продукты, предложенные в патенте США №7588782, в котором описаны некоторые лантаноидсодержащие соединения, включая диоксикарбонат лантана (также обозначаемый в настоящем описании LDOC), а также патентах США №№5968976; 7381428; и 7465465, в которых описаны различные гидраты карбоната лантана, включая соединения формулы La2(CO3)3.×H2O (также называемые в настоящем описании трикарбонатом лантана). Данные соединения действуют путем связывания фосфата, потребляемого субъектом. Одно из таких соединений продается под товарным знаком ФОСРЕНОЛ (FOSRENOL). Другие продукты для лечения гиперфосфатемии включают РЕНАГЕЛЬ (RENAGEL), представляющий собой полимерное фосфатсвязывающее вещество, также известное как Севеламер HCl (Sevelamer HCl).

[0003] В частности, в патенте США №7588782 описано в числе прочего получение диоксикарбоната лантана по реакции хлорида лантана с карбонатом натрия с получением соединения, называемого в указанном документе оксикарбонатом лантана (La₂O(СО₃)₂.×Н₂О). Затем его нагревают в печи при высоких температурах с получением диоксикарбоната лантана. См. в целом патент '782, пример 5. Впоследствии стало известно, что одно из соединений, описанное в патенте 782 как оксикарбонат лантана, в действительности представляет собой гидроксид карбонат лантана (LaCO₃OH или LCH) с дополнительно связанной водой или без нее. Именно это соединение нагревают с получением оксикарбоната лантана. Сообщается, что полученное в итоге вещество LDOC является кристаллическим по природе, состоит из почти круглых частиц, размер которых составляет примерно 100 нанометров, и также отмечено, что данное вещество является безводным. На Фиг.20 в патенте 782 показана улучшенная кинетика связывания фосфата для LDOC, полученного в соответствии с примером 5, по сравнению с различными гидратами трикарбоната лантана. В частности, через 10 минут диоксикарбонат лантана связал где-то от примерно 70 до 80 процентов имеющегося фосфата, при этом тетрагидрат трикарбоната лантана связал только примерно 40 процентов. Данный тест проводили при pH 3.

[0004] Однако было обнаружено, что кинетика связывания фосфата диоксикарбонатом лантана, описанная в патенте 782, не была одинаковой при любых значениях pH. При тенденции pH к увеличению, как это происходило бы в пищеварительном тракте млекопитающего, кинетика связывания замедлялась. В патенте 782 описано вещество, имеющее большое фармакологическое значение и большую ценность. Но, как и в большинстве случаев, есть место для дальнейших разработок.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0005] В соответствии с одним из аспектов настоящее изобретение относится к способу получения соединения лантана, включающему: осуществление взаимодействия растворимой соли лантана (часто галогенида лантана) с карбонатом нещелочного металла в растворителе с получением гидроксида карбоната лантана (LCH), который затем осаждают.

[0006] В одном из вариантов реализации относительное соотношение галогенида лантана и карбоната в указанной реакции составляет примерно 1:1. В другом варианте реализации относительное соотношение галогенида лантана и карбоната составляет примерно 1:2 или больше. В другом варианте реализации указанное соотношение составляет примерно 1:3 или больше. В другом варианте реализации количество галогенида лантана относительно количества карбоната в реакции находится в диапазоне от примерно 1:0,8 до примерно 1:4. В целом, вещество LCH согласно настоящему изобретению имеет более высокую площадь поверхности (в 2-3 раза больше площади поверхности LCH из патента 782), более высокую насыпную плотность и плотность после утряски, другую морфологию (сферические первичные частицы по сравнению с иголками и пластинами) и другую полиморфную структуру по данным порошковой рентгеновской дифракции (PXRD или PXD). Рентгенограмма вещества согласно настоящему изобретению совпадает с рентгенограммой файла 26-815 Международного центра дифракционных данных (ICDD), тогда как рентгенограмма соответствующего вещества из патента 782 совпадает с рентгенограммой файла ICDD 49-981. Известное вещество содержит некоторое остаточное количество натрия (до 1%) вследствие натрийсодержащих предшественников, используемых в синтезе соединений, тогда как вещество согласно настоящему изобретению содержит малое количество натрия (случайные следы) или не содержит натрий, поскольку в способах согласно настоящему изобретению не используют реагенты, содержащие натрий или другие щелочные металлы.

[0007] В одном из вариантов реализации температура реакции находится в диапазоне от примерно 65 до примерно ПО градусов Цельсия, и pH реакции составляет по меньшей мере примерно 4,5.

[0008] Используемый карбонат нещелочного металла может включать, без ограничения, любой водорастворимый не содержащий металла 1А группы карбонат или бикарбонат, такой как бикарбонат аммония и карбонат аммония.

[0009] В другом варианте реализации температура реакции находится в диапазоне от примерно 75 до примерно 90 градусов Цельсия, и pH составляет 6,0 или выше.

[0010] В соответствии с одним из аспектов любого из вышеуказанных вариантов реализации, осадок LCH находится в растворителе при концентрации осадка в диапазоне от примерно 20 до примерно 55 г/л.

[0011] В конкретном варианте реализации настоящее изобретение относится к способу получения соединения карбоната лантана, включающему осуществление взаимодействия растворимой соли галогенида лантана с карбонатом нещелочного металла в растворителе при температуре реакции от примерно 65 градусов Цельсия до примерно 110 градусов Цельсия, при pH, равном по меньшей мере 4,5, и осаждение продукта реакции, при этом указанный продукт реакции представляет собой гидроксид карбонат лантана, содержащий примерно 0,5 масс.% или меньше щелочного соединения.

[0012] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к способу получения соединения карбоната лантана, включающему осуществление взаимодействия растворимой соли хлорида лантана с карбонатом аммония в растворителе при температуре реакции от примерно 75 градусов Цельсия до примерно 90 градусов Цельсия, при pH от примерно 6,0 до 7,5, и осаждение продукта реакции, при этом указанный продукт реакции представляет собой гидроксид карбонат лантана, содержащий примерно 0,5 масс.% или меньше натрия. В различных вариантах реализации количество хлорида лантана относительно количества карбоната аммония в реакции находится в диапазоне от примерно 1:0,8 до примерно 1:4. В другом варианте реализации полученный гидроксид карбонат лантана совпадает с рентгенограммой из файла ICDD 26-815.

[0013] Любой из данных способов может дополнительно включать этап обжига LCH, при котором температура порошка достигает от примерно 400 до примерно 700 градусов Цельсия, в течение по меньшей мере двух часов с получением оксикарбоната лантана. В - другом варианте реализации температура обжига порошка находится в диапазоне от примерно 440 до примерно 640 градусов Цельсия, в другом варианте реализации температура обжига порошка находится в диапазоне от примерно 500 до примерно 600 градусов Цельсия. Часто используемая температура составляет примерно 550 градусов Цельсия. Полученный оксикарбонат лантана может представлять собой диоксикарбонат лантана и, в частности, La₂O₂CO₃, который может быть кристаллическим или аморфным и может быть сольватирован или нет.

[0014] В некоторых вариантах реализации полученный диоксикарбонат лантана содержит не более чем примерно 10 масс.% другой полиморфной формы диоксикарбоната лантана, обозначаемой в настоящем описании La₂CO₅. В другом варианте реализации полученный диоксикарбонат лантана содержит не более чем примерно 5 масс.% La₂CO₅ и, в частности, не более примерно 1 масс.% La₂CO₅.

[0015] В некоторых вариантах реализации любого из вышеуказанных способов LCH содержит менее чем примерно 0,5 масс.% (на основе щелочного металла) щелочного соединения и, в частности, натрия. В другом варианте реализации общее количество любого присутствующего щелочного соединения составляет 0,3 масс.% или меньше (из расчета на щелочной металл - масса щелочного соединения в масс.%, из расчета только на металл, определенная с помощью индуктивно-связанной плазмы (ICP)) и в другом варианте реализации 0,1% или меньше.

[0016] В других вариантах реализации любого из вышеуказанных способов полученный оксикарбонат лантана содержит менее чем примерно 0,75 масс.% (из расчета на щелочной металл) щелочного соединения и, в частности, натрия, а в других вариантах реализации 0,4 масс.% или меньше. В другом варианте реализации оксикарбонат лантана согласно настоящему изобретению содержит 0,2 масс.% или меньше.

[0017] Таким образом, в конкретном варианте реализации настоящее изобретение также относится к способу, предложенному выше, для получения соединения, представляющего собой карбонат лантана, дополнительно включающему обжиг продукта реакции при температуре от примерно 400 до примерно 700 градусов Цельсия в течение по меньшей мере двух часов с получением диоксикарбоната лантана, содержащего одну или более полиморфных форм формул La₂O₂CO₃ и La₂CO₅ и содержащего примерно 0,75 масс.% или меньше натрия. В одном из вариантов реализации температура обжига составляет примерно 550 градусов Цельсия. В дополнительных вариантах реализации полученный диоксикарбонат лантана содержит не более чем примерно 5 масс.% полиморфной формы формулы La₂CO₅. В другом варианте реализации полученный диоксикарбонат лантана содержит не более примерно 1 масс.%) полиморфной формы формулы La₂CO₅.

[0018] Также настоящее изобретение включает продукты, получаемые любым из данных способов, описанных выше. Таким образом, в соответствии с конкретным аспектом настоящее изобретение относится к соединению карбоната лантана, выбранному из группы, состоящей из гидроксида карбоната лантана, содержащего примерно 0,5 масс.% или меньше натрия, и диоксикарбоната лантана, содержащего одну или более полиморфных форм формул La₂O₂CO₃ и La₂CO₅ и содержащего примерно 0,75 масс.% или меньше натрия. В конкретном варианте реализации гидроксид карбонат лантана совпадает с рентгенограммой из файла ICDD 26-815. В другом варианте реализации диоксикарбонат лантана содержит не более примерно 5 масс.% полиморфной формы формулы La₂CO₅. В другом варианте реализации диоксикарбонат лантана содержит не более примерно 1 масс.% полиморфной формы формулы La₂CO₅. В конкретном варианте реализации диоксикарбонат лантана имеет либо объем пор, составляющий по меньшей мере 0,015 см³/г, либо содержит примерно 0,75 масс.%) или меньше натрия. В другом варианте реализации диоксикарбонат лантана имеет либо объем пор, составляющий по меньшей мере 0,020 см³/г, либо содержит примерно 0,75 масс.%) или меньше натрия.

[0019] Другой вариант реализации представляет собой водную суспензию, содержащую: гидроксид карбонат лантана и галогенид аммония в водном растворителе.

[0020] Аспекты настоящего изобретения также включают гидроксид карбонат лантана (LCH), характеризующийся по меньшей мере одним из: средним размером агрегатов (D₅₀ по объему агрегатов, измеренный лазерными способами) от примерно 4 до примерно 80 микрон; относительно высокой пористостью (больше, чем достигаемая путем использования того же способа с использованием реагента карбоната натрия); площадью поверхности по методу Брунауэра-Эммета-Теллера (БЭТ), составляющей по меньшей мере примерно 1 м²/г и часто от примерно 1 до примерно 100 м²/г; насыпной плотностью от примерно 0,1 до примерно 1,1 и в другом варианте реализации от примерно 0,5 до примерно 0,8 г/см³; содержанием щелочного металла примерно 0,5 масс.% (из расчета на щелочной металл) или меньше.

[0021] В другом варианте реализации настоящее изобретение включает оксикарбонат лантана, характеризующийся по меньшей мере одним из следующего: средний размер агрегатов (D₅₀ по объему агрегатов, измеренный лазерными способами) от примерно 4 до примерно 80 микрон; относительно более высокая пористость; объем пор, составляющий по меньшей мере 0,015 см³/г или по меньшей мере 0,020 см³/г (больше, чем достигаемый путем использования того же способа с использованием реагента карбоната натрия); площадь поверхность по методу БЭТ, составляющая по меньшей мере примерно 20 м³/г и часто от примерно 30 до примерно 40 м²/г; насыпная плотность от примерно 0,1 до примерно 1,1 и в другом варианте реализации от примерно 0,5 до примерно 0,8 г/см³; содержание щелочного соединения примерно 0,75 масс.% (на основе щелочного металла) или меньше. LCH и оксикарбонаты лантана согласно настоящему изобретению часто имеют относительную плотность, составляющую 5,15 г/см³±0,1 г/см³.

[0022] В некоторых вариантах реализации оксикарбонат лантана представляет собой конкретную полиморфную форму диоксикарбоната лантана, представленного в настоящем описании формулой La₂O₂CO₃. В некоторых вариантах реализации данная полиморфная форма является практически чистой, по существу чистой или чистой относительно других полиморфных форм.

[0023] Также настоящее изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество гидроксида карбоната лантана и/или диоксикарбоната лантана и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.

[0024] Также настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество активного фармацевтического ингредиента, который представляет собой гидроксид карбонат лантана или оксикарбонаты лантана, обладающие по меньшей мере одним из физических свойств, указанных выше, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель. Таким образом, в соответствии с одним из аспектов настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество одного или более соединений карбоната лантана выбранных из группы, состоящей из гидроксида карбоната лантана, содержащего примерно 0,5 масс.% или меньше натрия, и диоксикарбоната лантана, содержащего примерно 0,75 масс.% или меньше натрия, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом указанная фармацевтическая композиция представляет собой лекарственную форму, выбранную из группы, состоящей из глотательных таблеток, глотательных таблеток в виде капсул, прессованных лекарственных форм, глотательных твердых желатиновых капсул, глотательных мягких гелевых капсул, растворимых во рту таблеток, растворимых во рту таблеток в виде капсулы, растворимых во рту твердых желатиновых капсул, растворимых во рту мягких желатиновых капсул, жевательных таблеток, жевательных таблеток в виде капсулы, жевательных капсул, порошков, капсул с заключенными внутри мелкими частицами (sprinkles), распадающихся во рту пленок, пищевых продуктов, продуктов со сладким наполнителем, жевательных резинок, сиропов, суспензий, эмульсий или дисперсий. В конкретном варианте реализации фармацевтическая композиция содержит диоксикарбонат лантана, имеющий либо объем пор, составляющий по меньшей мере 0,015 см³/г, либо содержащий примерно 0,75 масс.% или меньше натрия. В другом варианте реализации фармацевтическая композиция содержит диоксикарбонат лантана, имеющий либо объем пор, составляющий по меньшей мере 0,020 см³/г, либо содержащий примерно 0,75 масс.% или меньше натрия.

[0025] Как предполагается в настоящем описании, в конкретном варианте реализации эффективное количество одного или более соединений карбоната лантана (активный фармацевтический ингредиент) находится в диапазоне от примерно 125 до примерно 20000 мг на дозу. В другом конкретном варианте реализации настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, предложенной выше, в которой эффективное количество одного или более соединений карбоната лантана в лекарственной форме находится в диапазоне от примерно 125 мг до примерно 20000 мг и составляет до примерно 95%о от массы каждой лекарственной формы. В другом конкретном варианте реализации настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, предложенной выше, в которой эффективное количество одного или более соединений карбоната лантана находится в диапазоне от примерно 125 мг до примерно 20000 мг и составляет до примерно 95% от массы каждой лекарственной формы, и в которой указанное соединение карбоната лантана содержит диоксикарбонат лантана формулы La202C03. В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой эффективное количество одного или более соединений карбоната лантана находится в диапазоне от примерно 125 мг до примерно 20000 мг, и в которой указанное соединение карбоната лантана содержит диоксикарбонат лантана формулы La₂O₂CO₃. В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, предложенной выше, в которой эффективное количество одного или более соединений карбоната лантана выбрано из группы, состоящей из примерно 100, 125, 150, 250, 500, 750 или 1000 мг.

[0026] В других вариантах реализации любая из фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, дополнительно содержит вторичное фосфатсвязывающее вещество в количестве до 150% от количества активного фармацевтического ингредиента. Таким образом, полученная композиция может содержать в качестве активных веществ примерно 33% АФИ (LCH и/или оксикарбонат лантана согласно настоящему изобретению) и примерно 67% какого-либо другого фосфатсвязывающего активного вещества.

[0027] В настоящем документе предполагается, что LCH и оксикарбонаты лантана согласно настоящему изобретению, и фармацевтические композиции, содержащие данные соединения, можно применять для связывания фосфата in vivo, например, для лечения состояния, характеризующегося аномально повышенным уровнем фосфата в крови, например, выбранного из группы, состоящей из гиперфосфатемии, хронической болезни почек, общей почечной недостаточности, терминальной стадии почечной недостаточности и хронической почечной недостаточности.

[0028] Таким образом, в соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к способу лечения состояния, характеризующегося аномально повышенным уровнем фосфата в крови, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. В различных вариантах реализации состояние, которое лечат, выбрано из группы, состоящей из гиперфосфатемии, хронической болезни почек, общей почечной недостаточности, терминальной стадии почечной недостаточности и хронической почечной недостаточности.

[0029] В дополнительных вариантах реализации эффективное количество фармацевтической композиции, вводимой субъекту, находится в диапазоне от примерно 200 до примерно 12000 мг в сутки или от примерно 500 до примерно 8000 мг/сутки. Эффективное количество фармацевтической композиции, вводимой субъекту, также может находится в диапазоне от примерно 300 до примерно 4000 мг/сутки. [0030] В конкретном дополнительном варианте реализации настоящее изобретение относится к способу лечения гиперфосфатемии у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающему введение указанному субъекту эффективного количества LCH или оксикарбоната лантана, полученного способами согласно настоящему изобретению, или имеющего общее содержание натрия примерно 0,5% или меньше (на основе щелочного металла) или повышенную кинетику связывания фосфата, или большую пористость, по сравнению с указанными свойствами другого LCH или оксикарбоната лантана, при pH 6,5.

[0031] В дополнительных вариантах реализации настоящее изобретение относится к способам лечения состояний, связанных с аномально повышенным уровнем фосфата в крови, например, гиперфосфатемии, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающим введение указанному субъекту эффективного количества активного фармацевтического ингредиента, представляющего собой гидроксид карбонат лантана и/или диоксикарбонат лантана, обладающий по меньшей мере одним из физических свойств, указанных выше. Таким образом, как предполагается в настоящем описании, настоящее изобретение включает способы лечения, включающие введение эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей диоксикарбонат лантана, полученный в соответствии со способами настоящего изобретения и обладающий относительно большей площадью поверхности по методу БЭТ, объемом пор и/или кинетикой связывания фосфата, чем диоксикарбонат лантана, полученный в соответствии со способом, предложенным в US 7588782, с применением реагента карбоната натрия, т.е. LDOC, содержащий более 0,75 масс.%) натрия. Поэтому в дополнительных вариантах реализации настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, в которых диоксикарбонат лантана имеет относительно большую площадь поверхности по методу БЭТ, чем диоксикарбонат лантана, содержащий более 0,75 масс.% натрия. В конкретном варианте реализации площадь поверхности по методу БЭТ составляет более 20 м²/г. В другом варианте реализации площадь поверхности по методу БЭТ составляет более 30 м²/г. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, в которых диоксикарбонат лантана имеет относительно больший объем пор, чем диоксикарбонат лантана, содержащий более 0,75 масс.%. натрия. В конкретном варианте реализации объем пор составляет по меньшей мере 0,015 см³/г. В другом варианте реализации объем пор составляет по меньшей мере 0,020 см³/г.

[0032] В различных вариантах данных составов и способов другие ингредиенты, такие как второй АФИ или один или более наполнителей, могут содержать щелочные металлы, включая натрий, так, что общее содержание щелочных металлов в лекарственной форме может быть больше 0,75 масс.%. Но щелочные металлы, добавленные после обжига LCH с образованием оксикарбоната лантана согласно настоящему изобретению, не учитываются при определении содержания щелочных металлов, как описано в настоящем документе.

[0033] Данные способы могут дополнительно включать введение одновременно (в одно и то же время), последовательно (одно за другим, разделенное менее чем примерно получасом) или сопутствующим образом (с интервалом более получаса) вторичного фосфатсвязывающего вещества в количестве до 150% от количества активного фармацевтического ингредиента (LCH и/или LDOC).

[0034] В некоторых вариантах данных способов эффективное количество активного фармацевтического ингредиента, вводимого субъекту, находится в диапазоне от примерно 200 до примерно 12000 мг в сутки.

[0035] Способы и фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут дополнительно включать введение субъекту вторичного фосфатсвязывающего вещества, которое является биологически доступным в кишечнике, а не в желудке. Также предполагается способ связывания фосфата, включающий осуществление взаимодействия источника фосфата с гидроксидом карбонатом лантана и/или оксикарбонатом лантана, полученным одним из способов согласно настоящему изобретению, описанных в настоящем документе, и/или также предполагается одно из физических свойств, описанных в настоящем документе. Таким образом, в соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к способу связывания фосфата, включающему осуществление взаимодействия источника фосфата с диоксикарбонатом лантана и возможно гидроксидом карбонатом лантана, предложенным согласно настоящему изобретению.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0036] На Фиг.1 показана морфология и порошковые рентгенограммы для двух полиморфных форм LCH: большая площадь поверхности, файл картотеки ICDD №26-815 слева и меньшая площадь поверхности, файл картотеки ICDD №49-981 справа.

[0037] На Фиг.2 показана взаимозависимость площади поверхности LDOC по методу БЭТ и площади поверхности LCH по методу БЭТ, полученных согласно настоящему изобретению.

[0038] На Фиг.3 показана взаимозависимость насыпной плотности LDOC и насыпной плотности LCH, полученных согласно настоящему изобретению.

[0039] На Фиг.4 показана взаимосвязь между pH реакции LCH и размером агрегатов (частиц) LDOC при конкретной температуре.

[0040] На Фиг.5 показаны снимки со сканирующего электронного микроскопа LCH и LDOC, полученных согласно настоящему изобретению (RZB013 и RZB014 соответственно), по сравнению с веществами, полученными до и после обжига в соответствии с патентом 782 (RZB011 и RZB012 соответственно). Следует отметить разницу между RZB-012 и RZB-014, имеющими сильно различающуюся морфологию.

[0041] Фиг.6 представляет собой рентгенограмму PXRD для RZB-011, полученного в соответствии с патентом 782.

[0042] Фиг.7 представляет собой рентгенограмму PXRD для RZB-012, полученного в соответствии с патентом 782.

[0043] Фиг.8 представляет собой рентгенограмму PXRD для RZB-013, полученного согласно настоящему изобретению.

[0044] Фиг.9 представляет собой рентгенограмму PXRD для RZB-014, полученного согласно настоящему изобретению.

[0045] На Фиг.10 приведено графическое представление кинетики связывания LCH и оксикарбоната лантана в соответствии с патентом 782 (RZB-011, RZB-012), и LCH/La₂O₂CO₃, полученного согласно настоящему изобретению (RZB-013 и RZB-014), через 10, 20, 30, 40, 50 и 60 минут при постоянном pH 6,5, при 20 градусах Цельсия, измеренных, как предложено в настоящем документе.

[0046] На Фиг.11-20 представлены снимки со сканирующего электронного микроскопа (увеличение 200000) LCH (Фиг.11-13) и LDOC (Фиг.14-15), полученных в соответствии со способами US 7588782, и LDOC, полученного в соответствии со способами настоящего изобретения (Фиг.16-20).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

[0047] Хотя настоящее описание заканчивается формулой изобретения, в которой, в частности, показано и точно заявлено настоящее изобретение, считается, что настоящее изобретение будет более понятно из следующего описания. Все проценты и соотношения, используемые в настоящем описании, приведены по массе от общей массы композиции и все измерения проведены при 25°С и нормальном давлении, если не указано иное. Все температуры приведены в градусах Цельсия, если не указано иное. Настоящее изобретение может включать (неограниченное) или по существу состоять из компонентов настоящего изобретения, а также других ингредиентов или элементов, описанных в настоящем документе. В настоящем описании термин «содержащий (включающий)» означает перечисленные элементы или их эквивалент по структуре или функции плюс любой другой элемент или элементы, которые не указаны. Термины «имеющий» и «включающий» также следует рассматривать как неограничивающие, если из контекста не следует иное. В настоящем описании термин «по существу состоящий из» означает, что настоящее изобретение может включать ингредиенты в дополнение к перечисленным в формуле изобретения, но только если указанные дополнительные ингредиенты значительно не меняют основные и новые характеристики заявленного изобретения. Предпочтительно, такие дополнительные ингредиенты совсем не будут присутствовать или будут присутствовать только в следовых количествах. Однако может быть возможным включение до примерно 10 масс.% веществ, которые могут значительно менять основные и новые характеристики изобретения, при условии, что сохраняется полезность соединений (в отличие от степени полезности). Все диапазоны, указанные в настоящем описании, включают конечные точки, включая те, которые указывают диапазон «между» двумя значениями. Термины, такие как «примерно», «в целом», «по существу» и т.п.следует рассматривать как модифицирующие термин или значение так, что оно не является абсолютным, но не включает уровень техники, если в настоящем описании не определено иное. Указанные термины будут определяться обстоятельствами, при этом термины, которые они модифицируют, понятны специалисту в данной области техники. Это включает по меньшей мере степень ожидаемой экспериментальной ошибки, ошибки метода и инструментальной ошибки для конкретной методики, применяемой для измерения значения. Полное содержание любых патентов, заявок на патент или других публикаций, упомянутых в настоящем описании, включено в настоящее описание посредством ссылки, как если бы они были полностью изложены в настоящем описании.

[0048] Следует отметить, что тогда как настоящее описание и формула изобретения могут относиться к конечному продукту, такому как, например, таблетка или другая лекарственная форма согласно настоящему изобретению, как, например, содержащему частицы, имеющие определенный размер или распределение, или определенный тип, например, конкретную форму наполнителя, может быть трудно сказать, исходя из конечной лекарственной формы, что данное описание является удовлетворительным. Однако такое описание может быть удовлетворительным, если вещества, используемые до конечного получения (в случае таблетки, например, смешивание и получение состава в виде таблетки), например, соответствуют данному описанию. В действительности, в отношении любого свойства или характеристики конечного продукта, которая не может быть установлена напрямую исходя из лекарственной формы, достаточно, если это свойство присуще компонентам, описанным непосредственно перед конечными этапами получения.

[0049] Когда в данном документе описывают вещество, такое как в данном случае LCH и LDOC, посредством ссылки на рентгенограммы, спектры или другие графические данные, может быть уточнено, что указанные рентгенограммы, спектры или другие графические данные являются «по существу» такими, как показано или изображено на фигуре, или посредством одной или более базовых точек. Под термином «по существу», употребляемом в данном контексте, следует понимать, что рентгенограммы, спектры и другие графические данные могут иметь сдвиги по положениям, относительной интенсивности или другим значениям вследствие ряда факторов, известных специалисту в данной области техники. Например, в области кристаллографической и порошковой рентгеновской дифракции, сдвиги положений пиков или относительной интенсивности одного или более пиков рентгенограммы могут происходить вследствие, без ограничения: используемого оборудования, методики подготовки образца, предпочтительной упаковки и ориентации, источника излучения, ошибки оператора, способа и продолжительности сбора данных и т.п.Однако специалист в данной области техники сможет сравнить фигуры, приведенные в настоящем описании, с рентгенограммой, полученной для неизвестного вещества, и подтвердить ее идентичность как одной из форм, описанных и заявленных в настоящем документе. То же самое относится к другим технологиям, которые могут быть описаны в настоящем документе.

[0050] Кроме того, когда приведена ссылка на фигуру, допускается, и данный документ включает и предполагает, выбор любого количества базовых точек, показанных на указанной фигуре, которые однозначно определяют кристаллическую форму, соль, сольват и/или оптический изомер, в рамках любого связанного и указанного предела погрешности, для целей идентификации.

[0051] Ссылка на молекулу, такую как в данном случае LCH и LDOC, если иное не указано или не является несовместимым с описанием в целом, относится к их любой соли, кристаллической или аморфной форме, оптическому изомеру и/или сольватной форме.

[0052] Когда в настоящем описании молекула или другое вещество определено как «чистое», как правило, это означает, если не указано иное, что указанное вещество является чистым примерно на 99% или более. В целом, это относится к чистоте относительно нежелательных остаточных растворителей, побочных продуктов реакции, примесей и непрореагировавших исходных веществ. В случае полиморфных форм термин «чистый» также означает 99% одного полимера относительно других в соответствующих случаях. Термин «по существу» чистый означает то же самое, что и «чистый» за исключением того, что нижний предел составляет примерно 95% чистоты или более, и подобным образом термин «практически» чистый означает то же самое, что и «чистый» за исключением того, что нижний предел составляет примерно 90% чистоты.

[0053] В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения предложен способ получения соединения лантана и, в частности, гидроксида карбоната лантана со связанной водой или без нее (связанная вода кристаллизации). Было обнаружено, что гидроксид карбонат лантана и его свойства влияют на чистоту фазы, полиморфное состояние, морфологию и характеристики оксикарбоната лантана, полученного из него. В данном способе галогенид лантана (бромид, йодид, фторид, хлорид и т.д.) в водном растворителе подвергают реакции со стехиометрическим избытком карбоната нещелочного металла также, как правило, в воде. В конкретном варианте реализации реакцию проводят при по меньшей мере трехкратном стехиометрическому количестве карбоната нещелочного металла. Стехиометрический избыток способствует поддержанию необходимого pH в ходе реакции, а также обеспечивает превращение всего реагента лантана в гидроксид карбонат лантана. Другие растворители, которые могут быть использованы, включают низкомолекулярные спирты и другие водные растворители.

[0054] Без какого-либо конкретного теоретического обоснования применения, полученная реакция может быть проиллюстрирована следующим уравнением:

2LaCl₃(водн.)+3(НН₄)₂CO₃(водн.)+H₂O→2LaCO₃OH(тв.)+6NH₄Cl(водн.)+CO₂(г), где (водн.) = водный, (тв.) = твердое вещество и (г) = газ. Другие карбонаты нещелочных металлов также могут быть использованы вместо карбоната аммония. Бикарбонат аммония (NH₄HCO₃) может быть использован с аналогичными результатами. Соответственно, может быть необходима корректировка количеств реагентов. Кроме того, с использованием бикарбоната труднее поддерживать высокий pH в ходе реакции. Могут быть использованы другие источники карбоната и бикарбоната, при условии, что они являются растворимыми.

[0055] В частности, было обнаружено, что натрийсодержащие карбонатные и бикарбонатные вещества, менее предпочтительны. Без какого-либо конкретного теоретического обоснования действия, даже когда натрий вымывают из полученного гидроксида карбоната лантана, считается, что он влияет на свойства полученного оксикарбоната лантана. Несмотря на то, что способы согласно настоящему изобретению и способы из патента 782 могут обеспечивать относительно большие площади поверхности и малые размеры частиц, считается, что общая эффективная площадь поверхности гидроксидов карбонатов лантана и оксикарбонатов лантана согласно настоящему изобретению относительно больше.

[0056] Термин «относительно большая» означает, что если бы способы из патента 782 и способы согласно настоящему изобретению осуществляли во в целом идентичных условиях, но, например, с использованием карбоната или бикарбоната аммония вместо карбоната натрия, измеряемая методом БЭТ или иным образом площадь поверхности LCH или оксикарбонатов лантана согласно настоящему изобретению была бы даже больше, чем полученная в результате реализации патента 782. Способ с карбонатом аммония согласно настоящему изобретению должен обеспечивать площади поверхности (SA) по методу БЭТ в диапазоне от 1 до 100 м²/г для LCH. Ожидается, что SA LDOC согласно настоящему изобретению будет находиться в диапазоне от примерно 20 до примерно 40 м²/г, тогда как LDOC согласно способу из патента 782 часто будет значительно меньше. Поэтому в настоящем описании термин «относительно большая площадь поверхности по методу БЭТ» относится к большей площади поверхности по методу БЭТ соединения LDOC согласно настоящему изобретению по сравнению с соответствующим соединением в US 7588782, полученным с использованием аналогичных ингредиентов и в схожих условиях, но с использованием способа, описанного в том патенте. Как указано выше, с помощью обоих способов можно получать очень мелкие частицы/большую площадь поверхности. Также без