Производные 1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-7-она и их применение при лечении бактериальных инфекций

Производные 1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-7-она и их применение при лечении бактериальных инфекций

Иллюстрации

Показать все

Реферат

РОДСТВЕННЫЕ ПАТЕНТНЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент Индии №2424/MUM/2011, поданной 30 августа 2011 г., описание которой полностью включено в настоящую заявку путем ссылки, как если бы она была полностью переписана в ней. Все ссылки, включая патенты, патентные заявки и библиографические ссылки, приведенные в описании, полностью специально включены в настоящее описание путем ссылки.

ОБЛАСТЬ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Изобретение относится к азотсодержащим гетероциклическим соединениям, их получению и их применению при предотвращении и/или лечении инфекций.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Появление бактериальной устойчивости к известным антибактериальным средствам становится основной проблемой при лечении бактериальных инфекций. Одним путем направления на лечение бактериальных инфекций и, в частности, тех, которые вызваны устойчивыми бактериями, является разработка новых антибактериальных средств, которые могут преодолеть бактериальную устойчивость. Coates et al. (Br. J. Pharmacol. 2007; 152(8), 1147-1154.) провели обзор новых подходов к разработке новых антибиотиков. Однако разработка новых антибактериальных средств является проблематичной задачей. Например, Gwynn et al. (Annals of the New York Academy of Sciences, 2010, 1213: 5-19) провели обзор проблем при разработке антибактериальных средств.

В уровне техники были описаны несколько антибактериальных средств (например, см. заявки на международные патенты PCT №№ PCT/US2010/060923, PCT/EP2010/067647, PCT/US2010/052109, PCT/US2010/048109, PCT/GB2009/050609, PCT/EP2009/056178 и PCT/US2009/041200). Однако остается потребность в активных антибактериальных средствах для предотвращения и/или лечения бактериальных инфекций, включая те, которые вызваны бактериями, устойчивыми к известным антибактериальным средствам.

Заявители, к удивлению, обнаружили азотсодержащие гетероциклические соединения с антибактериальными свойствами.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соответственно, настоящее изобретение относится к азотсодержащим гетероциклическим соединениям, способам получения этих соединений, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и способам предотвращения или лечения бактериальной инфекции у субъекта с использованием этих соединений.

В одном общем аспекте изобретение относится к соединениям формулы (I):

или их стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли; где:

Q обозначает гетероарил;

R₁ обозначает:

(a) водород,

(b) (CO)_n-R₃ или

(c) COOR₄,

n=0, 1 или 2;

R₂ обозначает:

(a) SO₃M,

(b) SO₂NH₂,

(c) PO₃M,

(d) CH₂COOM,

(e) CF₂COOM,

(f) CHFCOOM или

(g) CF₃;

M обозначает водород или катион;

R₃ обозначает:

(a) водород,

(b) C₁-C₆-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, OR₅, CN, COOR₅, CONR₆R₇, NR₆R₇, NR₅COR₈, NR₅CONR₆R₇, гетероциклила, гетероарила, циклоалкила или арила,

(c) CN,

(d) NR₆R₇,

(e) CONR₆R₇,

(f) NHCONR₆R₇,

(g) арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C₁-C₆-алкила, OR₅, NR₆R₇, галогена, CN, CONR₆R₇, SO₂-алкила, SO₂-арила, OSO₂-алкила, OSO₂-арила или NHCONR₆R₇,

(h) гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C₁-C₆-алкила, OR₅, NR₆R₇, галогена, CN, CONR₆R₇, SO₂-алкила, SO₂-арила, OSO₂-алкила, OSO₂-арила или NHCONR₆R₇,

(i) гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C₁-C₆-алкила, OR₅, NR₆R₇, галогена, CN, CONR₆R₇, SO₂-алкила, SO₂-арила, OSO₂-алкила, OSO₂-арила или NHCONR₆R₇,

(j) циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C₁-C₆-алкила, OR₅, NR₆R₇, галогена, CN, CONR₆R₇, SO₂-алкила, SO₂-арила, OSO₂-алкила, OSO₂-арила или NHCONR₆R₇,

(k) циклоалкил, необязательно замещенный C₁-C₆-алкилом, причем C₁-C₆-алкил дополнительно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из OR₅, NR₆R₇, галогена, CN или CONR₆R₇, или

(l) OR₈;

R₄ обозначает:

(a) водород,

(b) C₁-C₆-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, OR₅, CN, COOR₅, CONR₆R₇, NR₆R₇, NR₅COR₈, гетероциклила, гетероарила, циклоалкила или арила,

(c) арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C₁-C₆-алкила, OR₅, NR₆R₇, галогена, CN, CONR₆R₇, SO₂-алкила, SO₂-арила, OSO₂-алкила, OSO₂-арила или NHCONR₆R₇,

(d) гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C₁-C₆-алкила, OR₅, NR₆R₇, галогена, CN, CONR₆R₇, SO₂-алкила, SO₂-арила, OSO₂-алкила, OSO₂-арила или NHCONR₆R₇,

(e) гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C₁-C₆-алкила, OR₅, NR₆R₇, галогена, CN, CONR₆R₇, SO₂-алкила, SO₂-арила, OSO₂-алкила, OSO₂-арила или NHCONR₆R₇, или

(f) циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C₁-C₆-алкила, OR₅, NR₆R₇, галогена, CN, CONR₆R₇, SO₂-алкила, SO₂-арила, OSO₂-алкила, OSO₂-арила или NHCONR₆R₇;

R₅ и R₈, каждый независимо, обозначают:

(a) водород или

(b) C₁-C₆-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, CONR₆R₇, NR₆R₇, гетероциклила, гетероарила, циклоалкила или арила;

R₆ и R₇, каждый независимо, обозначают:

(a) водород,

(b) C₁-C₆-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, OR₅, CN, COOR₅, CONR₅R₈, NR₅R₈, NR₅COR₈, гетероциклила, гетероарила, циклоалкила или арила,

(c) арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C₁-C₆-алкила, OR₅, NR₅R₈, галогена, CN, CONR₅R₈, SO₂-алкила, SO₂-арила, OSO₂-алкила, OSO₂-арила или NHCONR₅R₈,

(d) гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C₁-C₆-алкила, OR₅, NR₅R₈, галогена, CN, CONR₅R₈, SO₂-алкила, SO₂-арила, OSO₂-алкила, OSO₂-арила или NHCONR₅R₈,

(e) гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C₁-C₆-алкила, OR₅, NR₅R₈, галогена, CN, CONR₅R₈, SO₂-алкила, SO₂-арила, OSO₂-алкила, OSO₂-арила или NHCONR₅R₈,

(f) циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C₁-C₆-алкила, OR₅, NR₅R₈, галогена, CN, CONR₅R₈, SO₂-алкила, SO₂-арила, OSO₂-алкила, OSO₂-арила или NHCONR₅R₈, или

(g) R₆ и R₇ соединены вместе для образования от четырех- до семичленного кольца.

В другом общем аспекте изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим соединение формулы (I), или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль.

В другом общем аспекте изобретение относится к способу предотвращения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, причем указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества соединения формулы (I), или его стереоизомера, или фармацевтически приемлемой соли.

В другом общем аспекте изобретение относится к способу предотвращения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, причем указанная инфекция вызвана бактериями, продуцирующими один или несколько бета-лактамазных ферментов, причем способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества соединения формулы (I), или его стереоизомера, или фармацевтически приемлемой соли.

В другом общем аспекте изобретение относится к способу предотвращения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, причем указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I), или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль.

В еще одном общем аспекте изобретение относится к способу предотвращения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, причем указанная инфекция вызвана бактериями, продуцирующими один или несколько бета-лактамазных ферментов, причем способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I), или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль.

В другом общем аспекте изобретение относится к фармацевтические композиции, включающей: (a) соединение формулы (I), или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль и (b) по меньшей мере один ингибитор бета-лактамазы, выбранный из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемого производного.

В другом общем аспекте изобретение относится к фармацевтические композиции, включающей: (a) соединение формулы (I), или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль и (b) по меньшей мере одно антибактериальное средство или его фармацевтически приемлемое производное.

В другом общем аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей: (a) соединение формулы (I), или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль, (b) по меньшей мере один ингибитор бета-лактамазы, выбранный из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемого производного, и (c) по меньшей мере одно антибактериальное средство или его фармацевтически приемлемое производное.

В другом общем аспекте изобретение относится к способу предотвращения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, причем указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей: (a) соединение формулы (I), или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль и (b) по меньшей мере один ингибитор бета-лактамазы, выбранный из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемого производного.

В еще одном общем аспекте изобретение относится к способу предотвращения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, причем указанная инфекция вызвана бактериями, продуцирующими один или несколько бета-лактамазных ферментов, причем способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей: (a) соединение формулы (I), или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль, и (b) по меньшей мере один ингибитор бета-лактамазы, выбранный из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемого производного.

В другом общем аспекте изобретение относится к способу предотвращения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, причем указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей: (a) соединение формулы (I), или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль, и (b) по меньшей мере одно антибактериальное средство или его фармацевтически приемлемое производное.

В еще одном общем аспекте изобретение относится к способу предотвращения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, причем указанная инфекция вызвана бактериями, продуцирующими один или несколько бета-лактамазных ферментов, причем способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей: (a) соединение формулы (I), или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль, и (b) по меньшей мере одно антибактериальное средство или его фармацевтически приемлемое производное.

В другом общем аспекте изобретение относится к способу предотвращения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, причем указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей: (a) соединение формулы (I), или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль, (b) по меньшей мере один ингибитор бета-лактамазы, выбранный из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемого производного, и (c) по меньшей мере одно антибактериальное средство или его фармацевтически приемлемое производное.

В еще одном общем аспекте изобретение относится к способу предотвращения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, причем указанная инфекция вызвана бактериями, продуцирующими один или несколько бета-лактамазных ферментов, причем способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей: (a) соединение формулы (I), или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль, (b) по меньшей мере один ингибитор бета-лактамазы, выбранный из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемого производного, и (c) по меньшей мере одно антибактериальное средство или его фармацевтически приемлемое производное.

В другом общем аспекте изобретение относится к способу предотвращения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, причем указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества: (a) соединения формулы (I), или его стереоизомера, или фармацевтически приемлемой соли, и (b) по меньшей мере одного ингибитора бета-лактамазы, выбранного из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемого производного.

В еще одном общем аспекте изобретение относится к способу предотвращения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, причем указанная инфекция вызвана бактериями, продуцирующими один или несколько бета-лактамазных ферментов, причем способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества: (a) соединения формулы (I), или его стереоизомера, или фармацевтически приемлемой соли, и (b) по меньшей мере одного ингибитора бета-лактамазы, выбранного из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемого производного.

В другом общем аспекте изобретение относится к способу предотвращения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, причем указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества: (a) соединения формулы (I), или их стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, и (b) по меньшей мере одного антибактериального средства или его фармацевтически приемлемой соли.

В еще одном общем аспекте изобретение относится к способу предотвращения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, причем указанная инфекция вызвана бактериями, продуцирующими один или несколько бета-лактамазных ферментов, причем способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества: (a) соединения формулы (I), или его стереоизомера, или фармацевтически приемлемой соли, и (b) по меньшей мере одного антибактериального средства или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом общем аспекте изобретение относится к способу предотвращения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, причем указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества: (a) соединения формулы (I), или его стереоизомера, или фармацевтически приемлемой соли, (b) по меньшей мере одного ингибитора бета-лактамазы, выбранного из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемого производного, и (c) по меньшей мере одного антибактериального средства или его фармацевтически приемлемой соли.

В еще одном общем аспекте изобретение относится к способу предотвращения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, причем указанная инфекция вызвана бактериями, продуцирующими один или несколько бета-лактамазных ферментов, причем способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества: (a) соединения формулы (I), или его стереоизомера, или фармацевтически приемлемой соли, (b) по меньшей мере одного ингибитора бета-лактамазы, выбранного из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемого производного, и (c) по меньшей мере одного антибактериального средства или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом общем аспекте изобретение относится к способам увеличения антибактериальной эффективности антибактериального средства у субъекта, причем указанный способ включает совместное введение указанного антибактериального средства или его фармацевтически приемлемого производного с фармацевтически эффективным количеством соединения формулы (I), или его стереоизомера, или фармацевтически приемлемой соли.

Более подробно один или более варианты осуществления изобретения изложены ниже в описании. Другие признаки, цели и преимущества изобретения станут очевидными из следующего описания, включая формулу изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Теперь будут описаны иллюстративные варианты осуществления изобретения, и для их описания будут использоваться конкретные формулировки. Тем не менее, следует понимать, что они не предназначены для ограничения объема изобретения. Изменения и другие модификации признаков изобретения и дополнительные применения иллюстрируемых в настоящем описании принципов, которые возникли бы у специалиста в данной области и относятся к настоящему описанию, должны рассматриваться как включенные в объем изобретения. Необходимо отметить, что пока содержание ясно не требует иного, используемые в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают их соответствующие формы множественного числа. Все ссылки, включая патенты, патентные заявки и библиографические источники, приведенные в описании, специально полностью включены в него путем ссылки.

Заявители, к удивлению, обнаружили новые азотсодержащие гетероциклические соединения, имеющие антибактериальные свойства.

Используемый в настоящем описании термин «C₁-C₆-алкил» относится к разветвленному или неразветвленному ациклическому углеводородному радикалу с 1-6 атомами углерода. Обычно неограничивающие примеры «C₁-C₆-алкила» включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил и тому подобные. «C₁-C₆-алкил» может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями. Типичные неограничивающие примеры таких заместителей включают галоген, алкокси, CN, COOH, CONH₂, OH, -NH₂, -NHCOCH₃, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил, арил и тому подобные.

Используемый в настоящем описании термин «циклоалкил» относится к от трех- до семичленным циклическим углеводородным радикалам. Циклоалкильная группа необязательно включает одну или несколько двойных или тройных связей или комбинацию двойных связей и тройных связей, но которая не является ароматической. Типичные неограничивающие примеры циклоалкильных групп включают циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан и циклогептан. Циклоалкил может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями. Типичные неограничивающие примеры таких заместителей включают C₁-C₆-алкил, галоген, алкокси, CN, COOH, CONH₂, OH, NH₂, NHCOCH₃, гетероциклил, гетероарил, арил, SO₂-алкил, SO₂-арил, OSO₂-алкил, -OSO₂-арил и тому подобные.

Используемый в настоящем описании термин «гетероциклил» относится к от четырех- до семичленной циклоалкильной группе, содержащей один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы. Гетероциклоалкильная группа необязательно включает одну или несколько двойных или тройных связей или комбинацию двойных связей или тройных связей, но которая не является ароматической. Типичные неограничивающие примеры гетероциклоалкильных групп включают азетидин, пирролидин, 2-оксо-пирролидин, имидазолидин-2-он, пиперидин, оксазин, тиазин, пиперазин, пиперазин-2,3-дион, морфолин, тиаморфолин, азапан и тому подобные. Гетероциклоалкил может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями. Типичные неограничивающие примеры таких заместителей включают C₁-C₆-алкил, галоген, алкокси, CN, COOH, CONH₂, OH, NH₂, NHCOCH₃, гетероциклил, гетероарил, арил, SO₂-алкил, SO₂-арил, OSO₂-алкил, OSO₂-арил и тому подобные.

Используемый в настоящем описании термин «арил» относится к моноциклическому или полициклическому ароматическому углеводороду. Типичные неограничивающие примеры арильных групп включают фенил, нафтил, антраценил, флуоренил, фенантренил и тому подобные. Арильная группа может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями. Типичные неограничивающие примеры таких заместителей включают C₁-C₆-алкил, галогена, алкокси, CN, COOH, CONH₂, OH, NH₂, NHCOCH₃, гетероциклил, гетероарил, арил, SO₂-алкил, SO₂-арил, OSO₂-алкил, OSO₂-арил и тому подобные.

Используемый в настоящем описании термин «гетероарил» относится к моноциклической или полициклической ароматической углеводородной группе, где один или несколько атомов углерода были замещены гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы. Если гетероарильная группа содержит более чем один гетероатом, то гетероатомы могут быть одинаковыми или различными. Типичные неограничивающие примеры гетероарильных групп включают 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол, 1,3,4-тиадиазол, 1,2,3,4-тетразол, 1,3-оксазол, 1,3-тиазол, пиридин, пиримидин, пиразин, пиридазин, фуран, пиррол, тиофен, имидазол, пиразол, бензофуран, бензотиофен, бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, тиазол и тому подобные. Гетероарильная группа может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями. Типичные неограничивающие примеры таких заместителей включают C₁-C₆-алкил, галоген, алкокси, CN, COOH, CONH₂, OH, NH₂, NHCOCH₃, гетероциклил, гетероарил, арил, SO₂-алкил, SO₂-арил, OSO₂-алкил, OSO₂-арил и тому подобные.

Используемый в настоящем описании термин «стереоизомеры» относится к соединениям, которые имеют идентичный химический состав, но отличаются в отношении расположения их атомов или групп в пространстве. Соединения формулы (I) могут содержать асимметричные или хиральные центры и, поэтому, существуют в различных стереоизомерных формах. Предполагается, что пока нет иных определений, все стереоизомерные формы соединения формулы (I), а также их смеси, включая рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение включает все геометрические и позиционные изомеры (включая цис- и транс-формы), а также их смеси включены в объем изобретения. В целом, ссылка на соединение предназначена для охвата его стереоизомеров и смесей различных стереоизомеров.

Используемый в настоящем описании термин «необязательно замещенные» означает, что замещение является необязательным и поэтому включает и незамещенные, и замещенные атомы и части. «Замещенный» атом или часть указывает на то, что любой водород на обозначенном атоме или части может быть замещен выбором из указанной группы заместителей, при условии, что не превышается нормальная валентность обозначенного атома или части, и что замещение приводит к получению устойчивого соединения.

Используемый в настоящем описании термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к одной или нескольким солям данного соединения, которые обладают желательной фармакологической активностью свободного соединения, и которые не являются ни биологически, ни иным образом нежелательными. В целом, «фармацевтически приемлемые соли» относятся к солям, которые подходят для применения в контакте с тканями человека и животных без нежелательной токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобного, и соответствуют приемлемому соотношению выгоды/риска. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Например, в публикации S.M. Berge, et al. (J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)), полностью включенной в настоящее описание путем ссылки, подробно описаны различные фармацевтически приемлемые соли.

В целом, соединения в соответствии с изобретением содержат основные (например, атомы азота), а также кислотные фрагменты (например, соединения формулы (I), где M обозначает водород). Специалисту в данной области понятно, что такие соединения, поэтому, могут образовывать кислотные соли (образованные с неорганическими и/или органическими кислотами), а также основные соли (образованные с неорганическими и/или органическими основаниями). Такие соли могут быть получены с использованием процедур, описанных в данной области. Например, основная часть может быть превращена в ее соль обработкой соединения подходящим количеством кислоты. Типичные неограничивающие примеры таких подходящих кислот включают хлористоводородную кислоту, трифторуксусную кислоту, метансульфоновую кислоту и тому подобные. Альтернативно, кислотная часть может быть превращена в ее соль обработкой подходящим основанием. Типичные неограничивающие примеры таких оснований включают карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия или тому подобные. В случае соединений, содержащих более чем одну функциональные группы, способные превращаться в соль, каждая такая функциональная группа может быть независимо превращена в соль. Например, в случае соединений, содержащих два основных атома азота, один основный азот может образовывать соль с одной кислотой, тогда как другой основный азот может образовывать соль с другой кислотой. Некоторые соединения в соответствии с изобретением содержат и кислотные, а также основные части и, таким образом, могут образовывать внутренние соли или соответствующие цвиттерионы. В целом, предусматривается, что все фармацевтически приемлемые солевые формы соединений формулы (I) в соответствии с изобретением, включая кислотно-аддитивные соли, основно-аддитивные соли, цвиттерионы или тому подобные, входят в объем настоящего изобретения и в целом именуются фармацевтически приемлемыми солями.

Используемый в настоящем описании термин «галоген» или «галоид» относится к хлору, брому, фтору и иоду.

Используемый в настоящем описании термин «инфекция» или «бактериальная инфекция» включает присутствие бактерий в организме или на теле субъекта, ингибирование роста которых было бы благоприятно для субъекта. В сущности, используемый в настоящем описании термин «инфекция», в дополнение к ссылке на присутствие бактерий, также относится к нормальной флоре, которая нежелательна. Используемый в настоящем описании термин «инфекция» включает инфекцию, вызванную бактериями.

Используемый в настоящем описании термин «лечить» или «лечение» относится к введению лекарственного препарата, включая фармацевтическую композицию или один или несколько фармацевтически активных ингредиентов, в профилактических и/или терапевтических целях. Используемый в настоящем описании термин «профилактическое лечение» относится к лечению субъекта, у которого еще нет инфекции, но который восприимчив или иным образом подвержен риску инфекции (предотвращение бактериальной инфекции). Используемый в настоящем описании термин «терапевтическое лечение» относится к назначению лечения субъекту, уже имеющему инфекцию. Используемый в настоящем описании термин «лечить» или «лечение» также относится к введению композиций или одного или нескольких фармацевтически активных ингредиентов, описанных в настоящем описании, с или без дополнительных фармацевтически активных или инертных ингредиентов для: (i) уменьшения или устранения бактериальной инфекции или одного или нескольких симптомов бактериальной инфекции, или (ii) задержки прогрессирования бактериальной инфекции или одного или нескольких симптомов бактериальной инфекции, или (iii) уменьшения тяжести бактериальной инфекции или одного или нескольких симптомов бактериальной инфекции, или (iv) подавления клинического проявления бактериальной инфекции, или (v) подавления побочных симптомов бактериальной инфекции.

Используемый в настоящем описании термин «фармацевтически эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» или «эффективное количество» относится к количеству, которое оказывает терапевтический эффект или представляет собой количество, требуемое для получения терапевтического эффекта у субъекта. Например, терапевтически или фармацевтически эффективное количество антибактериального средства или фармацевтической композиции представляет собой количество антибактериального средства или фармацевтической композиции, требуемое для получения желательного терапевтического эффекта, о котором можно судить по результатам клинического испытания, исследований на модели инфекции у животных и/или исследований in vitro (например, на агаровых или бульонных средах). Фармацевтически эффективное количество зависит от нескольких факторов, включая без ограничения вовлеченный микроорганизм (например, бактерию), характеристики субъекта (например, рост, массу тела, пол, возраст и медицинский анамнез), тяжесть инфекции и конкретный тип применяемого антибактериального средства. Для профилактического лечения терапевтически или профилактически эффективное количество представляет собой то количество, которое было бы эффективным при предотвращении микробной (например, бактериальной) инфекции.

Используемый в настоящем описании термин «введение» включает подачу субъекту композиции или одного или нескольких фармацевтически активных ингредиентов, включая, например, подачу любым целесообразным способом, который служит для доставки композиции или ее активных ингредиентов или других фармацевтически активных ингредиентов в участок инфекции. Способ введения может варьироваться в зависимости от различных факторов, таких как, например, компоненты фармацевтической композиции или природа фармацевтически активных или инертных ингредиентов, участка потенциальной или действительной инфекции, вовлеченного микроорганизма, тяжести инфекции, возраста и физического состояния субъекта и тому подобного. Некоторые неограничивающие примеры путей введения композиции или фармацевтически активного ингредиента субъекту в соответствии с настоящим изобретением включают пероральное, внутривенное, топическое, интрареспираторное, внутрибрюшинное, внутримышечное, парентеральное, сублингвальное, трансдермальное, интраназальное, аэрозольное, внутриглазное, интратрахеальное, подоболочечное, вагинальное введение, введение с использованием генной пушки, трансдермальной системы, глазных капель, ушных капель или композиции для полоскания ротовой полости. В случае фармацевтической композиции, включающей несколько ингредиентов (активных или инертных), один путь введения такой композиции представляет собой смешивание ингредиентов (например, в виде подходящей стандартной лекарственной формы, такой как таблетка, капсула, раствор, порошок и тому подобные) и затем введение лекарственной формы. Альтернативно, ингредиенты могут также вводиться отдельно (одновременно или друг за другом), пока эти ингредиенты достигают благоприятного терапевтического эффекта, так что композиция в целом обеспечивает синергический и/или желательный эффект.

Используемый в настоящем описании термин «рост» относится к росту одного или нескольких микроорганизмов и включает репродукцию или распространение популяции микроорганизма (например, бактерии). Термин также включает поддержание продолжающихся метаболических процессов микроорганизма, включая процессы, которые сохраняют жизнеспособность микроорганизма.

Используемый в настоящем описании термин «эффективность» относится к способности лечения или композиции или одного или нескольких фармацевтически активных ингредиентов вызывать желательный биологический эффект у субъекта. Например, используемый в настоящем описании термин «антибактериальная эффективность» композиции или антибактериального средства относится к способности композиции или антибактериального средства предотвратить или вылечить микробную (например, бактериальную) инфекцию у субъекта.

Используемый в настоящем описании термин «синергический» или «синергия» относится к взаимодействию двух или более средств с тем, чтобы их комбинированный эффект был больше, чем их отдельные эффекты.

Используемый в настоящем описании термин «антибактериальное средство» относится к любому веществу, соединению или комбинации веществ, способных: (i) ингибировать, уменьшать или предотвращать рост бактерий; (ii) ингибировать или уменьшать способность бактерий вызвать инфекцию у субъекта или (iii) ингибировать или уменьшать способность бактерий к размножению или сохранению инфекционной способности в окружающей среде. Используемый в настоящем описании термин «антибактериальное средство» также относится к соединениям, способным уменьшать инфекционную способность или вирулентность бактерий.

Используемый в настоящем описании термин «бета-лактамовое антибактериальное средство» относится к соединениям с антибактериальными свойствами и содержащим бета-лактамовое ядро в их молекулярной структуре.

Используемый в настоящем описании термин «бета-лактамаза» относится к любому ферменту или белку или любому другому субстрату, который разрушает кольцо бета-лактама. Используемый в настоящем описании термин «бета-лактамаза» включает ферменты, которые продуцируются бактериями и обладают способностью гидролизировать кольцо бета-лактама в бета-лактамовом соединении или частично, или полностью.

Используемый в настоящем описании термин «ингибитор бета-лактамазы» относится к соединению, способному ингибировать активность одного или нескольких ферментов бета-лактамазы или частично, или полностью.

Используемый в настоящем описании термин «фармацевтически инертный ингредиент», или «носитель», или «эксципиент» относится к соединению или материалу, используемому для содействия введению соединения, включая, например, увеличение растворимости соединения. Типичные неограничивающие примеры твердых носителей включают крахмал, лактозу, дикальций фосфат, сахарозу и каолин и т.д. Типичные неограничивающие примеры жидких носителей включают стерильную воду, солевой раствор, буферы, неионные поверхностно-активные вещества и пищевые масла, такие как масло, арахисовое и кунжутное масла и т.д. Кроме того, могут быть включены различные адъюванты, обычно используемые в данной области. Эти и другие такие соединения описаны в литературе, например, в указателе Merck Index (Merck & Company, Rahway, N.J.). Соображения для включения различных компонентов в фармацевтические композиции описаны, например, в руководстве Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press., которое полностью включено в настоящее описание путем ссылки.

Используемый в настоящем описании термин «субъект» относится к позвоночному или беспозвоночному, включая млекопитающее. Используемый в настоящем описании термин «субъект» включает человека, животное, птицу, рыбу или амфибию. Типичные неог