Способы лечения сердечно-сосудистых нарушений

Способы лечения сердечно-сосудистых нарушений

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к принимаемой один раз в сутки терапевтически синергической фармацевтической лекарственной форме для лечения сердечно-сосудистых нарушений, где эта лекарственная форма содержит комбинацию фиксированных доз метопролола в форме с замедленным высвобождением и одного или нескольких из блокатора кальциевых каналов, блокатора рецепторов ангиотензина-II или ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) вместе с одним или несколькими регулирующими скорость высвобождения вспомогательными веществами.

Уровень техники изобретения

Термин «сердечно-сосудистое заболевание или нарушение» предназначен для обозначения любого сердечно-сосудистого заболевания или нарушения, известного в данной области техники, включая застойную сердечную недостаточность, осложнения, связанные с сахарным диабетом, гипергомоцистеинемию, гиперхолестеринемию, атеросклероз, воспалительное заболевание сердца, порок клапана сердца, рестеноз, гипертензию (например, легочную гипертензию, лабильную гипертензию, идиопатическую гипертензию, гипертензию при низком уровне ренина, солечувствительную гипертензию, солечувствительную гипертензию при низком уровне ренина, тромбоэмболическую легочную гипертензию; гипертензию, вызванную беременностью; реноваскулярную гипертензию; зависимую от гипертензии терминальную стадию почечной недостаточности, гипертензию, связанную с сердечно-сосудистыми хирургическими вмешательствами, гипертензию с гипертрофией левого желудочка и тому подобное), диастолическую дисфункцию, заболевание коронарных артерий, инфаркт миокарда, ишемический инсульт, артериосклероз, атерогенез, цереброваскулярное заболевание, стенокардию (включая хроническую, стабильную, нестабильную и вариантную (Принцметала) стенокардию), аневризму, ишемическую болезнь сердца, ишемию головного мозга, ишемию миокарда, тромбоз, агрегацию тромбоцитов, адгезию тромбоцитов, пролиферацию клеток гладкой мускулатуры, васкулярные или неваскулярные осложнения, связанные с использованием медицинского оборудования, повреждение сосудистой или несосудистой стенки, заболевание периферических сосудов, гиперплазию интимы после чрескожной, чреспросветной коронарной ангиографии, сосудистую трансплантацию, аорто-коронарное шунтирование, тромбоэмболические осложнения, постангиопластический рестеноз, воспаление коронарных бляшек, эмболию, инсульт головного мозга, шок, аритмию, фибрилляцию предсердий или трепетание предсердий, тромботическую окклюзию и изолированный инсульт и тому подобное.

Многие индивидуумы подвержены повышенному риску развития у них серьезных угрожающих жизни сердечно-сосудистых патологических состояний, включая инфаркт (сердечный приступ), остановку сердца, застойную сердечную недостаточность, инсульт головного мозга, заболевание периферических сосудов и/или перемежающуюся хромоту. Факторы риска являются многочисленными и широко распространенными среди всего мирового населения. К их числу относятся курение, диабет, гиперхолестеринемия (высокий уровень холестерина в сыворотке крови), гипертензия, стенокардия, системная красная волчанка, предшествующие сердечные приступы или инсульты, гемодиализ, повышенный уровень гомоцистеина, ожирение, малоподвижный образ жизни, трансплантация органов, атеросклероз и другие. Существует необходимость в безопасном и удобном фармацевтическом препарате, который мог бы эффективно уменьшать риск возникновения сердечно-сосудистого патологического состояния у индивидуумов, которые подвержены этим факторам риска.

Способы лечения и лекарственные препараты, открытые или известные в данной области техники для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включают без ограничений бета-блокаторы, например, атенолол, метопролол, надолол, окспренолол, пиндолол, пропранолол, тимолол; альфа-блокаторы, например, доксазозин, фентоламин, индорамин, феноксибензамин, празозин, теразозин, толазолин; смешанные альфа- и бета-блокаторы, например, буциндолол, карведилол и лабеталол.

Бета-блокатор, например метопролол, действует путем блокирования адренергической стимуляции сердца и таким образом уменьшает потребность в кислороде сердечной ткани. По-видимому, это объясняет их благоприятное действие при стенокардии и кардиозащитное действие при инфаркте миокарда. Кроме того, бета-блокаторы нормализуют кровяное давление у значительной части пациентов с артериальной гипертензией, что, вероятно, обусловлено дополнительным действием по регуляции периферического сопротивления сосудов кровотоку.

Метопролол (Формула I) представляет собой бета1-селективный (кардиоселективный) адреноблокирующий агент. Он является коммерчески доступным в виде двух солей; одна из них является солью винной кислоты, доступной как таблетки Lopressor®, а другая является солью янтарной кислоты, доступной как таблетки Toprol®-XL. Таблетки Toprol®-XL содержат 23,75 мг, 47,5 мг, 95 мг и 190 мг сукцината метопролола, что эквивалентно 25 мг, 50 мг, 100 мг и 200 мг тартрата метопролола, Фармакопея США, соответственно. Метопролол показан при лечении гипертензии, сердечной недостаточности и стенокардии.

Начальная терапия диуретиком или бета-блокатором являлась обычным первым подходом при лечении сердечно-сосудистых нарушений. Ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых каналов и блокаторы рецепторов ангиотензина также являются эффективными в качестве терапии первой линии. Поэтому для выбора агентов для начальной терапии из вышеуказанных классов необходим врач.

Блокаторы кальциевых каналов играют важную роль в сократительных процессах сердечной мышцы и гладкой мускулатуры сосудов путем регуляции движения внеклеточных ионов кальция в эти клетки через специальные ионные каналы. Блокаторы кальциевых каналов осуществляют свое действие путем блокирования потенциал-зависимых кальциевых каналов (ПЗКК) в сердечной мышце и кровеносных сосудах. Это снижает количество внутриклеточного кальция, приводя к уменьшению мышечного сокращения. В сердце уменьшение количества кальция, доступного для каждой систолы, приводит к уменьшению сердечной сократимости. В кровеносных сосудах уменьшение количества кальция приводит к уменьшению сокращения гладкой мускулатуры сосудов и, таким образом, к увеличению диаметра артерий (БКК не действуют на гладкую мускулатуру вен), явление, которое называется вазодилатация.

Блокаторы рецепторов ангиотензина-II (БРА), также известные как антагонисты рецепторов ангиотензина-II, антагонисты AT1-рецепторов или «сартаны», представляют собой группу лекарственных препаратов, которые модулируют ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Свое основное применение они находят в лечении гипертензии (высокого кровяного давления), диабетической нефропатии (повреждения почек, вызванное диабетом) и застойной сердечной недостаточности. Блокаторы рецепторов ангиотензина-II блокируют активацию AT1-рецепторов ангиотензина-II. Блокада AT1-рецепторов помимо других действий непосредственно вызывает вазодилатацию, уменьшает секрецию вазопрессина и уменьшает синтез и секрецию альдостерона. Совместное действие снижает кровяное давление.

Ингибиторы АПФ или ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента представляют собой группу лекарственных препаратов, используемых в основном для лечения гипертензии (высокого кровяного давления) и застойной сердечной недостаточности, хотя они также могут быть назначены при сердечной недостаточности, диабетической нефропатии, почечной недостаточности, системном склерозе, гипертрофии левого желудочка и других заболеваниях. Первоначально синтезированные из химических соединений, обнаруженных в яде гремучей змеи, они ингибируют ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), который является компонентом регулирующей кровяное давление ренин-ангиотензиновой системы.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ) снижают активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Одним из механизмов поддержания кровяного давления является высвобождение белка, называемого ренин, из клеток в почках (точнее в юкстагломерулярном аппарате). Это продуцирует еще один белок ангиотензин, который дает сигнал надпочечникам продуцировать альдостерон. Эта система активируется в ответ на падение кровяного давления (гипотензию), а также является маркером проблем с водно-солевым балансом в организме, так как пониженная концентрация натрия в дистальных канальцах почек уменьшает объем крови и стимуляцию почек симпатической нервной системой. В таких ситуациях в почках высвобождается ренин, который действует как фермент и отщепляет все, кроме первых 10 аминокислотных остатков ангиотензиногена (белка, синтезируемого в печени и циркулирующего в крови). Эти 10 остатков известны как ангиотензин I. Ангиотензин I затем превращается в ангиотензин II при помощи ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ) блокируют превращение ангиотензина I в ангиотензин II. Таким образом, они снижают артериолярное сопротивление и повышают венозную емкость; повышают объемную скорость потока крови сердца, сердечный индекс, систолическую работу и объем; снижают реноваскулярное сопротивление; и приводят к повышенному натрийурезу (выведение натрия с мочой).

На основе течения заболевания и диагноза врачи, как правило, назначают пациенту комбинацию двух или нескольких антигипертензивных препаратов. Предполагается, что такие комбинации обеспечат лучший контроль над различными сердечно-сосудистыми заболеваниями. Указанные комбинации могут приниматься в виде двух отдельных лекарственных препаратов, вводимых по отдельности одновременно или в разное время. Некоторые комбинации фиксированных доз антигипертензивных препаратов доступны на рынке. Всегда, когда это возможно, комбинация фиксированных доз применяется врачами, чтобы упростить режим дозирования. Некоторые из коммерчески доступных комбинаций сердечно-сосудистых лекарственных препаратов включают в себя Lopressor HCT® (метопролол и гидрохлоротиазид); Valturna® (алискирена гемифумарат и валсартан); Exforge HCT® (амлодипина безилат, гидрохлоротиазид); Exforge® (амлодипина безилат и валсартан); Diovan НСТ® (гидрохлоротиазид и валсартан); Twynsta® (амлодипина безилат и телмисартан); Micardis НСТ® (гидрохлоротиазид и телмисартан); Hyzaar® (гидрохлоротиазид и лозартан калия); Avalide® (гидрохлоротиазид и ирбесартан); Atacand НСТ® (кандесартан цилексетил и гидрохлоротиазид); Tribenzor® (амлодипина безилат, гидрохлоротиазид и ольмезартан медоксомил); Azor® (амлодипина безилат и олмесартан медоксомил); Benicar НСТ® (гидрохлоротиазид и ольмезартан медоксомил); Vaseretic® (эналаприла малеат и гидрохлоротиазид); Quinaretic® (гидрохлоротиазид и хинаприла гидрохлорид); Accuretic® (гидрохлоротиазид и хинаприла гидрохлорид); Zestoretic® (гидрохлоротиазид и лизиноприл); Prinzide® (гидрохлоротиазид и лизиноприл); Lotrel® (амлодипина безилат и беназеприла гидрохлорид); Lotensin НСТ® (беназеприла гидрохлорид и гидрохлоротиазид); Capozide® (каптоприл и гидрохлоротиазид) и Tarka® (трандолаприл и верапамила гидрохлорид). Однако эти комбинации фиксированных доз не дают врачу возможность изменять дозы лекарственных препаратов в этих комбинациях фиксированных доз в соответствии с потребностью пациента.

Сердечно-сосудистые комбинации также назначают вместе с другими лекарственными препаратами, таким как кардиопротекторы, ингибиторы агрегации тромбоцитов, антикоагулянты, нейролептики и т.д. Многократное введение лекарственного препарата, сложная схема приема лекарственного препарата и частое введение дозы усложняют соблюдение пациентом инструкций по приему лекарственного препарата. Так как сердечно-сосудистые нарушения часто являются хроническими нарушениями, сложная схема лечения, включающая прием нескольких лекарственных препаратов, оказывает отрицательное влияние на жизнь пациента, приводя к несоблюдению им рекомендаций по лечению. Большинство пациентов, как правило, довольно часто забывает соблюдать схему приема лекарственного препарата. Кроме того, для врача становится трудным назначить правильные дозы различных лекарственных препаратов, когда они применяются в комбинации. Также из-за сложности схемы приема фармацевту трудно объяснить подлежащему лечению пациенту схему лечения. Таким образом, несоблюдение схемы лечения происходит на всех трех уровнях, т.е. на уровне врача, фармацевта и пациента. Для улучшения соблюдения схемы лечения существует потребность в упаковке, обеспечивающей необходимое соблюдение схемы лечения, которая понятна пациенту без объяснения и содержит соответствующие комбинации фиксированных доз.

В патенте США № 4572909 раскрыт амлодипин; в патенте США № 4446325 раскрыт аранидипин; в патенте США № 4772596 раскрыт азелнидипин; в патенте США № 4220649 раскрыт барнидипин; в патенте США № 4448964 раскрыт бенидипин; в патенте США № 5856346 раскрыт клевидипин; в патент США № 4466972 раскрыт исрадипин; в патенте США № 4885284 раскрыт эфонидипин, и в патенте США № 4264611 раскрыт фелодипин.

В патенте США № 5399578 раскрыт валсартан; в Европейском патенте № 0502314 раскрыт телмисартан; в патенте США № 5138069 раскрыт лозартан; в патенте США № 5270317 раскрыт ирбесартан; в патентах США №№ 5583141 и 5736555 раскрыт азилсартан; в патенте США № 5196444 раскрыт кандесартан; в патенте США № 5616599 раскрыт олмесартан, и в патенте США № 5185351 раскрыт эпросартан.

В патенте США № 4374829 раскрыт эналаприл; в патенте США № 4587258 раскрыт рамиприл; в патенте США № 4344949 раскрыт квинаприл; в патенте США № 4508729 раскрыт периндоприл; в патенте США № 4374829 раскрыт лизиноприл; в патенте США No. 4410520 раскрыт беназеприл; в патенте США № 4508727 раскрыт имидаприл; в патенте США № 4316906 раскрыт зофеноприл; в патентах США №№ 4046889 и 4105776 раскрыт каптоприл и в патенте США № 4337201 раскрыт фозиноприл.

Фармацевтические композиции, содержащие блокаторы бета-адренергических рецепторов и/или блокаторы кальциевых каналов, раскрыты в следующих патентных и непатентных документах.

В китайской патентной заявке № 101249083 раскрыт принимаемый два раза в сутки матричный препарат с замедленным высвобождением, содержащий амлодипин и метопролол, в котором 25-45 процентов лекарственного препарата высвобождается в первый час, 45-75 процентов - в четвертый час и более 75% процентов - в восьмой час.

В патентной заявке PCT № 1999018957 раскрыта фармацевтическая комбинация атенолола с амлодипина безилатом.

В патенте США № 4942040 раскрыт фармацевтический препарат, обеспечивающий контролируемое и длительное высвобождение как дигидропиридина, например, фелодипина, так и антагониста β-адренорецепторов, а именно метопролола.

В работе Kumaravelrajan et al., (Lipids in Health and Disease (2011), 10-51) раскрыта система в виде таблетки с контролируемой пористостью и осмотическим насосом (КПОН) для замедленной доставки нифедипина (NP) и метопролола (MP) в течение периода времени до 12 часов. Разработанная осмотическая система оказалась эффективной в терапии гипертензии несколькими лекарственными средствами.

В работе Trenkwalder et al., (Journal of human hypertension, (1995), 9(2), S37-42) раскрыт препарат замедленного высвобождения (ЗВ), сочетающий в себе 5 мг фелодипина и 50 мг метопролола.

В клиническом испытании CTRI/2008/091/000190 проводили рандомизированное открытое многоцентровое исследование в параллельных группах эффективности и безопасности комбинаций фиксированных доз метопролола XL и амлодипина по сравнению с отдельными компонентами комбинации.

В клиническом испытании CTRI/2009/091/000269 проводили неконтролируемое исследование по оценке эффективности и переносимости комбинации фиксированных доз метопролола и амлодипина при первичной артериальной гипертензии.

Фармацевтические композиции, содержащие блокаторы бета-адренергических рецепторов и/или блокаторы рецепторов ангиотензина-II, раскрыты в следующих патентных и непатентных документах.

В патентной заявке PCT № 201128016 раскрыт препарат, включающий в себя компартмент немедленного высвобождения, содержащий блокатор бета-адренергических рецепторов небиволол, и компартмент замедленного высвобождения, содержащий блокатор рецепторов ангиотензина-II лозартан.

В индийской патентной заявке № 2205/MUM/2007 раскрыта фармацевтическая комбинация, содержащая антагонист β₁-рецепторов небиволол и блокатор рецепторов ангиотензина-II телмисартан.

В индийской патентной заявке № 1324/MUM/2008 раскрыта фармацевтическая композиция блокатора рецепторов ангиотензина-II, такого как лозартан калия, и бета-селективного адреноблокирующего агента сукцинат метопролола, изготовленная по технологии монолитной матрицы.

В клиническом испытании CTRI/2010/091/001438 проводили неконтролируемое исследование по оценке безопасности и эффективности комбинации фиксированных доз олмесартана и сукцината метопролола при ЗВ у пациентов с гипертензией и сердечно-сосудистым заболеванием.

Фармацевтические композиции, содержащие блокаторы бета-адренергических рецепторов и/или ингибиторы АПФ, раскрыты в следующих патентных и непатентных документах.

В патентной заявке PCT № 2007010501 ('501) раскрыта принимаемая один раз в сутки фармацевтическая композиция, содержащая бета-блокатор и ингибитор АПФ, в которой бета-блокатор находится в форме с замедленным высвобождением, а ингибитор АПФ находится в форме с немедленным высвобождением. Эта композиция может осуществлять высвобождение метопролола в течение периода времени 12-13 часов.

В заявке на патент США № 20050032879 ('879) раскрыто применение комбинации бета-блокатора и ингибитора АПФ для лечения гипертензии. Высвобождение препаратов из лекарственной формы может осуществляться в течение периода времени 12-15 часов, и таким образом эта комбинация может обеспечивать достаточное синергическое действие.

В соответствии с Биофармацевтической системой классификации (БСК) метопролол был классифицирован как субстанция класса I, что означает, что он хорошо растворим и обладает высокой проницаемостью. Этот лекарственный препарат легко и полностью всасывается на всем протяжении кишечника, но в значительной степени подвергается пресистемному метаболизму, что приводит к неполной биодоступности (примерно 50%). Амлодипина безилат является типичным представителем класса блокаторов кальциевых каналов, он слабо растворим в воде и умерено растворим в этаноле. Амлодипин также в значительной степени подвергается пресистемному метаболизму. Таким образом, получение принимаемой один раз в сутки лекарственной формы хорошо растворимого в воде метопролола в виде комбинации фиксированных доз, содержащей метопролол с замедленным высвобождением и хорошо растворимые в воде активные вещества, принадлежащие к блокаторам кальциевых каналов, блокаторам рецепторов ангиотензина-II и ингибиторам АПФ, является сложной задачей для фармацевта.

Ни один из вышеуказанных препаратов из предшествующего уровня техники не является принимаемым один раз в сутки препаратом, содержащим метопролол с замедленным высвобождением и блокатор кальциевых каналов, блокатор рецепторов ангиотензина-II или ингибитор АПФ, который является безопасным и обладает улучшенным терапевтическим эффектом по сравнению с существующей индивидуальной лекарственной терапией. В предшествующем уровне техники раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая метопролол в комбинации с одним или несколькими из блокатора кальциевых каналов, блокатора рецепторов ангиотензина-II или ингибитора АПФ, которая не является принимаемой один раз в сутки лекарственной формой с желаемым синергическим терапевтическим эффектом. Комбинация, раскрытая в предшествующем уровне техники, также не направлена на равномерное высвобождение и аспекты, связанные с биодоступностью каждого из метопролола блокатора кальциевых каналов, блокатора рецепторов ангиотензина-II или ингибитора АПФ, при изготовлении в виде принимаемой один раз в сутки лекарственной формы. Авторы настоящего изобретения разработали матричную лекарственную форму, содержащую комбинацию лекарственных препаратов β₁-блокаторов в комбинации с блокатором кальциевых каналов, блокатором рецепторов ангиотензина-II или ингибитором АПФ. Профиль высвобождения, получаемый из матричных таблеток, был неравномерный и менялся от партии к партии. Было обнаружено, что из-за высоко растворимой и высокой проницаемой природы метопролола трудно составить рецептуру и добиться замедленного высвобождения у принимаемого один раз в сутки препарата в виде матричной лекарственной формы. Кроме того, получение комбинации фиксированных доз, содержащей метопролол с замедленным высвобождением, также представляло собой серьезную проблему, так как трудно было добиться желаемого терапевтического высвобождения этой комбинации в составе однодозовой лекарственной формы. Поэтому существует постоянная потребность в создании новых лекарственных форм, содержащих метопролол с замедленным высвобождением с блокатором кальциевых каналов, блокатором рецепторов ангиотензина-II или ингибитором АПФ, которые являются безопасными и эффективными.

Сущность изобретения

В одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической лекарственной форме для лечения сердечно-сосудистых нарушений, пригодной для приема один раз в сутки, содержащей комбинацию фиксированных доз метопролола в форме с замедленным высвобождением и одного или нескольких блокаторов кальциевых каналов вместе с одним или несколькими регулирующими скорость высвобождения вспомогательными веществами.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической лекарственной форме для лечения сердечно-сосудистых нарушений, пригодной для приема один раз в сутки, содержащей комбинацию фиксированных доз метопролола в форме с замедленным высвобождением и одного или нескольких блокаторов рецепторов ангиотензина-II вместе с одним или несколькими регулирующими скорость высвобождения вспомогательными веществами.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической лекарственной форме для лечения сердечно-сосудистых нарушений, пригодной для приема один раз в сутки, содержащей комбинацию фиксированных доз метопролола в форме с замедленным высвобождением и одного или нескольких ингибиторов АПФ вместе с одним или несколькими регулирующими скорость высвобождения вспомогательными веществами.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к принимаемой один раз в сутки фармацевтической лекарственной форме для лечения сердечно-сосудистых нарушений, где эта лекарственная форма содержит комбинацию фиксированных доз от примерно 25 мг до 200 мг метопролола в форме с замедленным высвобождением и примерно от 2,5 мг до 800 мг одного или нескольких блокаторов кальциевых каналов.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к принимаемой один раз в сутки фармацевтической лекарственной форме для лечения сердечно-сосудистых нарушений, где эта лекарственная форма содержит комбинацию фиксированных доз от примерно 25 мг до 200 мг метопролола в форме с замедленным высвобождением и от примерно 20 мг до примерно 800 мг блокатора рецепторов ангиотензина-II.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к принимаемой один раз в сутки фармацевтической лекарственной форме для лечения сердечно-сосудистых нарушений, где эта лекарственная форма содержит комбинацию фиксированных доз от примерно 25 мг до 200 мг метопролола в форме с замедленным высвобождением и от примерно 1 мг до примерно 100 мг ингибиторов АПФ.

В другом аспекте принимаемая один раз в сутки фармацевтическая лекарственная форма для лечения сердечно-сосудистых нарушений обладает немедленным высвобождением блокатора кальциевых каналов, блокатора рецепторов ангиотензина-II и ингибитора АПФ.

В другом аспекте метопрололовый компонент с замедленным высвобождением лекарственной формы содержит набухающее в воде или нерастворимое в воде инертное ядро, покрытое одним или несколькими регулирующими скорость высвобождения вспомогательными веществами.

В другом аспекте набухающее в воде ядро содержит микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, крахмал или их смеси.

В другом аспекте нерастворимое в воде инертное ядро содержит диоксид кремния, частицы стекла, частицы пластмассовой смолы или их смеси.

В другом аспекте регулирующее скорость высвобождения вспомогательное вещество содержит одно или несколько регулирующих скорость высвобождения полимерных вспомогательных веществ, регулирующих скорость высвобождения неполимерных вспомогательных веществ или их смеси.

В другом аспекте регулирующее скорость высвобождения полимерное вспомогательное вещество выбрано из группы, состоящей из одного или нескольких производных целлюлозы; многоатомных спиртов; сахаридов, камедей или их производных; виниловых производных, полимеров, сополимеров или их смесей; сополимеров малеиновой кислоты; полиалкиленоксидов или их сополимеров; полимеров акриловой кислоты и производных акриловой кислоты; или любых их комбинаций, и регулирующее скорость высвобождения неполимерное вспомогательное вещество выбрано из группы, состоящей из жира, воска, жирной кислоты, сложного эфира жирной кислоты, длинноцепочечного одноатомного спирта или их сложных эфиров или любых их комбинаций.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к принимаемой один раз в сутки фармацевтической лекарственной форме для лечения сердечно-сосудистых нарушений, где эта лекарственная форма содержит комбинацию фиксированных доз метопролола в форме с замедленным высвобождением и агента, выбранного из одного или нескольких блокаторов кальциевых каналов, одного или нескольких блокаторов рецепторов ангиотензина-II и одного или нескольких ингибиторов АПФ, вместе с одним или несколькими регулирующими скорость высвобождения вспомогательными веществами; отличающейся тем, что указанная композиция обладает профилем растворимости, при котором менее 6% метопролола или его соли высвобождается в течение 1 часа и 25%-50% метопролола или его соли высвобождается в течение 6 часов и, по меньшей мере, 90% метопролола высвобождается после 20 часов, где скорость высвобождения измеряется при помощи аппарата для определения скорости растворения типа 2 (Фармакопея США) (лопастной, 50 об/мин) с использованием в качестве среды растворения 500 мл фосфатного буфера pH 6,8 при температуре 37±0,5°C.

В другом аспекте фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, выбранные из одного или нескольких следующих веществ: разбавитель, связующее вещество, скользящее вещество, солюбилизатор, смазывающие вещества, разрыхлители, красители, суспендирующий агент, загуститель или вещество, исправляющее вкус.

В другом аспекте фармацевтическая лекарственная форма представляет собой таблетку, капсулу, гранулы, таблетку в таблетке, таблетку(и) в капсуле, гранулы в капсуле, таблетку, распадающуюся в полости рта, двухслойную таблетку, трехслойную таблетку, таблетку с вкладкой или суспензию.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения одного или нескольких нарушений, выбранных из гипертензии, застойной сердечной недостаточности, стенокардии, инфаркта миокарда, атеросклероза, диабетической нефропатии, диабетической кардиомиопатии, почечной недостаточности, заболевания периферических сосудов, гипертрофии левого желудочка, когнитивной дисфункции и хронической сердечной недостаточности, где данный способ включает введение принимаемой один раз в сутки фармацевтической лекарственной формы, содержащей комбинацию фиксированных доз метопролола в форме с замедленным высвобождением и агента, выбранного из одного или нескольких блокаторов кальциевых каналов, одного или нескольких блокаторов рецепторов ангиотензина-II и одного или нескольких ингибиторов АПФ, вместе с одним или несколькими регулирующими скорость высвобождения вспомогательными веществами, пациенту, нуждающемуся в указанном лечении.

Варианты осуществления фармацевтической композиции могут включать в себя один или несколько следующих признаков. Например, фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут включать в себя разбавители, разрыхлители, связующее вещества, объемообразующие агенты, антиадгезивы, антиоксиданты, буферные агенты, красители, вкусовые агенты, покрывающие вещества, пластификаторы, стабилизаторы, консерванты, смазывающие вещества, скользящие вещества, хелатирующие агенты и тому подобное, известные из уровня техники и используемые или по отдельности или в комбинации друг с другом.

Подробное описание изобретения

При разработке фармацевтической композиции, содержащей комбинацию фиксированных доз метопролола с замедленным высвобождением и блокаторов кальциевых каналов, блокаторов рецепторов ангиотензина-II или ингибиторов АПФ, авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что фармацевтическая композиция по настоящему изобретению обеспечивает предсказуемый и равномерный профиль растворимости, приводящий к терапевтически эффективному высвобождению активных веществ в течение периода времени примерно 24 часа.

Настоящее изобретение относится к принимаемой один раз в сутки фармацевтической композиции метопролола с замедленным высвобождением и активного агента, выбранного из блокаторов кальциевых каналов, блокаторов рецепторов ангиотензина-II и ингибиторов АПФ. Эти комбинации являются не только безопасными и эффективными лекарственными препаратами для лечения сердечно-сосудистого заболевания, но также было обнаружено, что они являются синергическими и обладают повышенной эффективностью. Эта повышенная эффективность упрощает лечение сердечно-сосудистых заболеваний.

Авторы настоящего изобретения разработали безопасную и эффективную принимаемую один раз в сутки терапевтически синергическую фармацевтическую композицию, содержащую метопролол в форме с замедленным высвобождением и агент, выбранный из одного или нескольких блокаторов кальциевых каналов, одного или нескольких блокаторов рецепторов ангиотензина-II и одного или нескольких ингибиторов АПФ. В ходе предварительных исследований авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что комбинированная терапия приводит к улучшению, по меньшей мере, на 10% ответа индивидуума, по сравнению монотерапией.

Используемый здесь термин «метопролол» относится к основанию метопролола или к его любой фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте осуществления изобретения соль метопролола представляет собой соль янтарной кислоты или соль винной кислоты.

В одном варианте осуществления изобретения лекарственная форма с фиксированной дозой содержит 23,75 мг, 47,5 мг, 95 мг и 190 мг сукцината метопролола, что эквивалентно 25 мг, 50 мг, 100 мг и 200 мг тартрата метопролола, или эквивалентно 9,75 мг, 19,5 мг, 39 мг и 78 мг основания метопролола, соответственно.

Используемый здесь термин «блокатор кальциевых каналов» относится к основанию блокатора кальциевых каналов или к его любой фармацевтически приемлемой соли или сложному эфиру.

Используемый здесь термин «блокатор рецепторов ангиотензина-II» относится к основанию блокатора рецепторов ангиотензина-II или к его любой фармацевтически приемлемой соли или сложному эфиру.

Используемый здесь термин «ингибитор ангиотензинпревращающего фермента» или «ингибитор АПФ» относится к основанию ингибитора ангиотензинпревращающего фермента или к его любой фармацевтически приемлемой соли или сложному эфиру.

Используемый здесь термин «соль» относится к любой фармацевтически приемлемой соли (например, кислоты или основания) химического соединения по настоящему изобретению, которая при введении субъекту способна образовывать химическое соединение по настоящему изобретению или его активный метаболит или остаток. Как известно специалистам в данной области техники, «соли» химических соединений по настоящему изобретению могут быть получены из неорганических или органических кислот и оснований. Примеры кислот включают в себя без ограничений соляную, бромистоводородную, серную, азотную, перхлорную, фумаровую, малеиновую, фосфорную, гликолевую, молочную, салициловую, янтарную, п-толуолсульфоновую, винную, уксусную, лимонную, метансульфоновую, этансульфоновую, муравьиную, бензойную, малоновую, нафтален-2-сульфоновую, бензолсульфоновую кислоту и тому подобное. Другие кислоты, такие как щавелевая кислота, хотя сами по себе не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть использованы в получении солей, пригодных в качестве промежуточных продуктов при получении химических соединений по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей. Примеры оснований включают в себя без ограничений гидроксиды щелочных металлов (например, натрия), гидроксиды щелочноземельных металлов (например, магния), аммиак, химические соединения формулы NW4⁺, где W представляет собой C_1-4 алкил, и тому подобное. Примеры солей включают в себя без ограничений ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, додецилсульфат, циклопентанпропионат, этансульфонат, фумарат, флюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат, ундеканоат и тому подобное.

Используемый здесь термин «сложный эфир» относится к любому фармацевтически приемлемому сложному эфиру химического соединения по настоящему изобретению, который при введении субъекту способен образовывать химическое соединение по настоящему изобретению или его активный метаболит или остаток. Типичные примеры сложного эфира включают в себя медоксимил, цилексетил и тому подобное.

Применительно к целям настоящего изобретения термин «один раз в сутки» означает, что композиция по настоящему изобретению вводится только один раз в течение периода времени, равного 24 часам, обеспечивая тем самым терапевтически благоприятный уровень активных агентов в крови.

Используемый здесь термин «комбинация фиксированных доз» относится к комбинации двух или более активных агентов, объединенных в однодозовую лекарственную форму, в определенных дозах.

Термин «соблюдение схемы лечения» описывает желание или степень, с которыми пациент правильно придерживается назначенного курса лечения.

Используемый здесь термин «терапевтически синергический» относится к терапевтическому эффекту, достигаемому путем лечения комбинацией фиксированных доз, который превосходит оптимальный эффект, достигаемый при монотерапии, связанный с тем, что те же лекарственные препараты применяются в комбинации. Например, X представляет собой терапевтический эффект, обеспечиваемый лекарственным препаратом «A», а Y представляет собой терапевтический эффект, обеспечиваемый лекарственным препаратом «B» при введении, таким образом, когда лекарственные препараты «A» и «B» вводятся вместе, то ожидаемый терапевтический эффект должен быть «X+Y», но когда терапевтический эффект, достигаемый путем совместного введения обоих лекарственных препаратов в комбинации фиксированных доз, превосходит «X+Y», т.е. составляет «(X+Y)*Z», где Z больше 1, то такая комбинация называется терапевтически синергической.

Используемый здесь термин «инертное ядро» включает в себя ядро, которое является нерастворимым в воде и ненабухающим.

Используемый здесь термин «нерастворимый» относится к инертному ядру, которое не растворяется в воде.

Используемый здесь термин «ненабухающий» относится к инертному ядру, которое после 24 часов набухает на 20% или менее.

Используемый здесь термин «таблетка со вставкой» или «таблетка с вкладкой» относится к типу слоистой таблетки, в которой ядро таблетки не полностью окружено покрытием, а вместо этого верхняя поверхность остается полностью откр