Производное пиразино[2,3-d]изоксазола

Производное пиразино[2,3-d]изоксазола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к производному пиразино[2,3-d]изоксазола, которое является пригодным в качестве промежуточного соединения и т.п. для получения 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамида (далее обозначаемого как “T-705"), пригодного для лечения, такого как профилактика и терапия инфекции вирусом гриппа, и к способу его получения. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения производного пиразинкарбонитрила и производного пиразинкарбоксамида с использованием производного пиразино[2,3-d]изоксазола.

Уровень техники

T-705 представляет собой соединение, пригодное для профилактики, лечения и т.п. вирусной инфекции и, в частности, инфекции вирусом гриппа. Известно, что T-705 получают, например, из 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбонитрила (далее называемого T-705A) (патентные документы 1 и 2). В патентном документе 2 описано, что T-705A можно эффективно выделять в форме солей с различными аминами.

Примеры известного способа получения T-705A включают: (1) способ, включающий обеспечение реакции 3,6-дифтор-2-пиразинкарбонитрила с бензиловым спиртом, а затем дебензилирование продукта реакции; (2) способ, включающий обеспечение реакции 3,6-дифтор-2-пиразинкарбонитрила с водой; и (3) способ, включающий обеспечение реакции 3,6-дифтор-2-пиразинкарбонитрила с карбоксилатом, а затем получение T-705A гидролизом (патентные документы 1 и 2).

Однако поскольку 3,6-дифтор-2-пиразинкарбонитрил в высокой степени раздражает кожу и легко испаряется вследствие того, что он представляет собой низкомолекулярную жидкость, с его производством связаны проблемы, которые требуют специализированного оборудования и осторожного обращения.

Более того, что касается синтеза пиразино[2,3-d]изоксазола, имеющего карбонильную группу в положении 3, известны примеры, описанные в непатентных документах 1 и 2. Однако пиразино[2,3-d]изоксазол по настоящему изобретению нельзя синтезировать такими способами синтеза.

Документы уровня техники

Патентные документы

Патентный документ 1: международная публикация WO 01/60834

Патентный документ 2: международная публикация WO 09/41473

Непатентные документы

Непатентный документ 1: Journal of Organic Chemistry. 1972, Vol. 37, #15, pp. 2498-2502

Непатентный документ 2: Journal of Organic Chemistry. 1988. Vol. 53. #9, pp. 2052-2055

Сущность изобретения

Задача, решаемая с помощью изобретения

Задачей настоящего изобретения является предоставление промежуточного соединения для получения T-705 и способа его получения, который обеспечивает высокую безопасность и простоту обращения, и, кроме того, предоставление безопасного и легкого способа получения T-705 и т.п.

Средства для решения задачи

Таким образом, настоящее изобретение относится к следующим [1]-[15].

[1] Производное пиразино[2,3-d]изоксазола, соответствующее следующей формуле (I):

[Химическая формула 1]

формула (I)

где X обозначает атом галогена, гидроксильную группу или сульфамоилоксигруппу, и Y обозначает -C(=O)R или -CN; где R обозначает атом водорода, алкоксигруппу, арилоксигруппу, алкильную группу, арильную группу или аминогруппу; где сульфамоилоксигруппа, алкоксигруппа, арилоксигруппа, алкильная группа, арильная группа и аминогруппа могут быть необязательно замещенными.

[2] Производное пиразино[2,3-d]изоксазола согласно [1], где Y обозначает -C(=O)R, где R обозначает алкоксигруппу или аминогруппу, и алкоксигруппа и аминогруппа могут быть необязательно замещенными.

[3] Производное пиразино[2,3-d]изоксазола согласно [1] или [2], где X обозначает гидроксильную группу, атом хлора или атом фтора.

[4] Производное пиразино[2,3-d]изоксазола согласно [1], где X обозначает атом фтора или атом хлора, и Y обозначает -C(=O)R, где R обозначает необязательно замещенную алкоксигруппу.

[5] Производное пиразино[2,3-d]изоксазола согласно [1], где X обозначает атом фтора или атом хлора, и Y обозначает -C(=O)R, где R обозначает метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу или н-бутоксигруппу.

[6] Способ получения производного пиразино[2,3-d]изоксазола, соответствующего следующей формуле (I-1):

[Химическая формула 3]

формула (I-1)

где Y имеет такое же значение, как описано ниже,

который включает обработку кислотой производного изоксазола, соответствующего следующей формуле (II):

[Химическая формула 2]

формула (II)

где Y обозначает -C(=O)R или -CN; где R обозначает атом водорода, алкоксигруппу, арилоксигруппу, алкильную группу, арильную группу или аминогруппу; и R¹ обозначает атом водорода или алкильную группу; где алкоксигруппа, арилоксигруппа, алкильная группа, арильная группа и аминогруппа могут быть необязательно замещенными.

[7] Способ получения производного пиразинкарбонитрила, соответствующего следующей формуле (III):

[Химическая формула 5]

формула (III)

где X имеет те же значения, как описано ниже,

который включает обработку основанием производного пиразино[2,3-d]изоксазола, соответствующего следующей формуле (I):

[Химическая формула 4]

формула (I)

где X обозначает атом галогена, гидроксильную группу или сульфамоилоксигруппу, и Y обозначает -C(=O)R или -CN; где R обозначает атом водорода, алкоксигруппу, арилоксигруппу, алкильную группу, арильную группу или аминогруппу; где сульфамоилоксигруппа, алкоксигруппа, арилоксигруппа, алкильная группа, арильная группа и аминогруппа могут быть необязательно замещенными.

[8] Способ получения соединения, соответствующего следующей формуле (IV):

[Химическая формула 8]

формула (IV)

где X имеет те же значения, как описано ниже,

который включает стадию обработки основанием производного пиразино[2,3-d]изоксазола, соответствующего следующей формуле (I):

[Химическая формула 6]

формула (I)

где X представляет собой атом галогена, гидроксильную группу или сульфамоилоксигруппу, и

Y обозначает -C(=O)R или -CN; где R обозначает атом водорода, алкоксигруппу, арилоксигруппу, алкильную группу, арильную группу или аминогруппу; где сульфамоилоксигруппа, алкоксигруппа, арилоксигруппа, алкильная группа, арильная группа и аминогруппа могут быть необязательно замещенными.

так чтобы получить соединение, соответствующее следующей формуле (III):

[Химическая формула 7]

формула (III)

где X имеет те же значения, как описано выше,

и стадию добавления воды к соединению, соответствующему формуле (III).

[9] Способ получения согласно [7] или [8], где X обозначает атом фтора, и Y обозначает -C(=O)R, где R обозначает необязательно замещенную алкоксигруппу.

[10] Способ получения по п.[7] или [8], где X обозначает атом фтора, и Y обозначает -C(=O)R, где R обозначает метоксигруппу, этоксигруппу н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу или н-бутоксигруппу.

[11] Соединение, соответствующее следующей формуле (C-2):

[Химическая формула 9]

формула (C-2)

где R¹ обозначает алкильную группу, R³ обозначает -CH₂CN, соответствующее следующей формуле (C-2a):

[Химическая формула 10]

формула (C-2a)

или следующей формуле (C-2b)

[Химическая формула 11]

формула (C-2b)

где R обозначает алкоксигруппу, M обозначает H, Li, K или Na; где алкокси и алкильная группа могут быть необязательно замещенными.

[12] Способ получения производного пиразино[2,3-d]изоксазола, соответствующего следующей формуле (J-4):

[Химическая формула 13]

формула (J-4)

где R² имеет те же значения, как описано ниже,

который включает обеспечение реакции соединения, соответствующего следующей формуле (J-3):

[Химическая формула 12]

формула (J-3)

где R² обозначает алкильную группу или арильную группу; где алкильная группа и арильная группа могут быть необязательно замещенными,

с хлорирующим агентом.

[13] Способ получения производного пиразино[2,3-d]изоксазола, соответствующего следующей формуле (J-5):

[Химическая формула 15]

формула (J-5)

где R² обозначает алкильную группу или арильную группу; где алкильная группа и арильная группа могут быть необязательно замещенными,

который включает обеспечение реакции производного пиразино[2,3-d]изоксазола, соответствующего следующей формуле (J-4):

[Химическая формула 14]

формула (J-4)

где R² обозначает алкильную группу или арильную группу; где алкильная группа и арильная группа могут быть необязательно замещенными,

с фторирующим агентом в присутствии 2,4-динитрохлорбензола или 2,4-динитрофторбензола.

[14] Соединение, соответствующее следующей формуле (J-1):

[Химическая формула 16]

формула (J-1)

где R² обозначает алкильную группу или арильную группу; где алкильная группа и арильная группа могут быть необязательно замещенными.

[15] Соединение, соответствующее следующей формуле (J-2a):

[Химическая формула 17]

формула (J-2a)

где R⁴ обозначает -CH₂COOR², или следующей формуле (J-2b):

[Химическая формула 18]

формула (J-2b)

где R² обозначает алкильную группу или арильную группу; где алкильная группа и арильная группа могут быть необязательно замещенными.

Соединение формулы (I-1), соединение формулы (III), соединение формулы (IV), соединение формулы (J-2) и соединение формулы (J-3) могут существовать в качестве таутомера. Настоящее изобретение включает эти таутомеры. Кроме того, в рамках настоящего изобретения можно использовать гидраты, сольваты и все кристаллические формы.

Также соединения, описанные в настоящем описании, могут образовывать соль.

Соли в таком случае могут включать, например, широко известные соли, образующиеся на основной группе, такой как аминогруппа, или образующиеся на кислотной группе, такой как гидроксильная группа или карбоксильная группа.

Соли, образующиеся на основной группе, могут включать, например, соль, образующуюся с минеральной кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота и серная кислота; соль с органической карбоновой кислотой, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, щавелевая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, виннокаменная кислота, аспарагиновая кислота, трихлоруксусная кислота и трифторуксусная кислота; и соли с сульфоновой кислотой, такой как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновый кислота, п-толуолсульфоновая кислота, меситиленсульфоновая кислота и нафталинсульфоновая кислота.

Соли, образующиеся на кислотной группе, могут включать, например, соли, образующиеся со щелочными металлами, такими как натрий и калий; соли со щелочноземельными металлами, такими как кальций и магний; соли аммония; и соли, образующиеся с азотсодержащими органическими основаниями, такие как триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, пиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, диэтиламин, дициклогексиламин, прокаин, дибензиламин, N-бензил-β-фенэтиламин, 1-эфенамин и N,N'-дибензилэтилендиамин.

Среди вышеупомянутых солей предпочтительные соли включают фармакологически приемлемые соли.

Эффект изобретения

В соответствии с настоящим изобретением T-705 и т.п. можно получать безопасно и без труда.

Способ осуществления изобретения

Описано соединение, соответствующее формуле (I).

В соединении, соответствующем формуле (I), X обозначает атом галогена, гидроксильную группу или сульфамоилоксигруппу. Когда X обозначает атом галогена, примеры атома галогена включают атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода. Когда X обозначает сульфамоилоксигруппу, атом азота сульфамоилоксигруппы может быть замещен гидроксильной группой, аминогруппой, алкильной группой, арильной группой, гетероциклической группой или алкиленовой группой с гетероатомом в качестве посредника или без него. Заместитель на атоме азота содержит предпочтительно 0-10, более предпочтительно 2-8 и наиболее предпочтительно 2-6 атомов углерода. Такая группа, кроме того, может иметь один или несколько заместителей. В качестве таких заместителей предпочтительными являются заместители, приведенные в группе заместителей A, как описано ниже. Примеры сульфамоилоксигруппы, которая может быть необязательно замещенной, включают сульфамоилоксигруппу, N,N-диметилсульфамоилоксигруппу, N,N-диэтилсульфамоилоксигруппу и морфолиносульфонилоксигруппу.

X обозначает предпочтительно атом фтора, атом хлора, атом брома или гидроксильную группу, более предпочтительно атом фтора, атом хлора или гидроксильную группу и наиболее предпочтительно атом фтора.

Y обозначает -C(=O)R или -CN. В рамках настоящего изобретения R обозначает атом водорода, алкоксигруппу, арилоксигруппу, алкильную группу, арильную группу или аминогруппу. Когда R обозначает алкоксигруппу, он предпочтительно представляет собой линейную, разветвленную или циклическую алкоксигруппу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода. Алкоксигруппа более предпочтительно содержит 1-8 и наиболее предпочтительно 1-6 атомов углерода. Алкоксигруппа может дополнительно иметь один или несколько заместителей. В качестве таких заместителей предпочтительными являются заместители, перечисленные в группе заместителей A. Примеры алкоксигруппы, которая может быть необязательно замещенной, включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, 2-метоксиэтоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, изоамилоксигруппу, н-амилоксигруппу, неопентилоксигруппу, н-гексилоксигруппу, циклогексилоксигруппу, бензилоксигруппу и 2-этилгексилоксигруппу.

Когда R обозначает арилоксигруппу, предпочтительной является арилоксигруппа, содержащая 6-12 атомов углерода, более предпочтительной является арилоксигруппа, содержащая 6-10 атомов углерода, и наиболее предпочтительной является арилоксигруппа, содержащая 6-8 атомов углерода. Кроме того, арилоксигруппа может иметь один или несколько заместителей. В качестве таких заместителей предпочтительными являются заместители, перечисленные в группе заместителей A. Примеры арилоксигруппы, которая может быть необязательно замещенной, включают феноксигруппу, 4-метоксифеноксигруппу, 4-диметиламинофеноксигруппу, 3-метилфеноксигруппу, 2,6-диметилфеноксигруппу и 4-трет-амилфеноксигруппу.

Когда R обозначает алкильную группу, он предпочтительно представляет собой линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу, содержащую 1-10 атомов углерода. Более предпочтительно алкильная группа содержит 1-8 и наиболее предпочтительно 1-6 атомов углерода. Кроме того, алкильная группа может иметь один или несколько заместителей. В качестве таких заместителей предпочтительными являются заместители, перечисленные в группе заместителей A. Примеры алкильной группы включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, трет-бутильную группу, изобутильную группу, н-бутильную группу, н-пентильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу и 1-этилпропильную группу.

Когда R обозначает арильную группу, он предпочтительно представляет собой арильную группу, содержащую предпочтительно 6-12, более предпочтительно 6-10 и наиболее предпочтительно 6-8 атомов углерода. Кроме того, арильная группа может иметь один или несколько заместителей. В качестве таких заместителей предпочтительными являются заместители, перечисленные в группе заместителей A. Примеры арильной группы, которая может быть необязательно замещенной, включают фенильную группу, 4-хлорфенильную группу, метоксифенильную группу, 3,4-диметилфенильную группу и 4-фторфенильную группу.

Когда R обозначает аминогруппу, аминогруппа может быть замещена гидроксильной группой, аминогруппой, алкильной группой, арильной группой, гетероциклической группой или алкиленовой группой с гетероатомом в качестве посредника или без него. Заместитель на аминогруппе содержит предпочтительно 0-10, более предпочтительно 2-8, и наиболее предпочтительно 2-6 атомов углерода. Кроме того, заместитель может иметь один или несколько заместителей. В качестве таких заместителей предпочтительными являются заместители, перечисленные в группе заместителей A. Примеры аминогруппы, которая может быть необязательно замещенной, включают аминогруппу, N,N-диметиламиногруппу, N,N-диэтиламиногруппу, N,N-диизопропиламиногруппу, N,N-дипропиламиногруппу, морфолиногруппу, пиперидиногруппу, 4-метилпиперазиногруппу, пирролидиногруппу и N-метил-N-фениламиногруппу.

Y предпочтительно обозначает -C(=O)R, где R представляет собой алкоксигруппу.

Группа заместителей A: алкильная группа, содержащая 1-10 атомов углерода, алкенильная группа, содержащая 2-10 атомов углерода, алкинильная группа, содержащая 2-10 атомов углерода, алкоксигруппа, содержащая 1-10 атомов углерода, арилоксигруппа, содержащая 6-10 атомов углерода, атом галогена, арильная группа, содержащая 6-10 атомов углерода, гидроксильная группа, аминогруппа, ациламиногруппа, содержащая 1-10 атомов углерода, алкилсульфониламиногруппа, содержащая 1-10 атомов углерода, карбамоильная группа, содержащая 1-10 атомов углерода, сульфамоильная группа, содержащая 0-10 атомов углерода, карбоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, содержащая 2-10 атомов углерода, ацилоксигруппа, содержащая 2-12 атомов углерода, гетероциклическая группа, цианогруппа и нитрогруппа.

Примеры алкенильной группы, содержащей 2-10 атомов углерода, включают винильную группу, аллильную группу, пропенильную группу, изопропенильную группу, бутенильную группу, изобутенильную группу, 1,3-бутадиенильную группу, пентильную группу, гексенильную группу, гептенильную группу и октенильную группу.

Примеры алкинильной группы, содержащей 2-10 атомов углерода, включают этинильную группу, пропинильную группу, бутинильную группу, пентинильную группу, гексинильную группу, гептинильную группу и октинильную группу.

Примеры ациламиногруппы, содержащей 1-12 атомов углерода, включают ацетиламиногруппу, пропиониламиногруппу, бензоиламиногруппу и нафтоиламиногруппу.

Примеры алкилсульфониламиногруппы, содержащей 1-10 атомов углерода, включают метансульфониламиногруппу, бензолсульфониламиногруппу и толуолсульфониламиногруппу.

Примеры карбамоильной группы, содержащей 1-10 атомов углерода, включают карбамоильную группу, N,N-диметилкарбамоильную группу, N,N-диэтилкарбамоильную группу и морфолинокарбонильную группу.

Примеры сульфамоильной группы, содержащей 0-10 атомов углерода, включают сульфамоильную группу, N,N-диметилсульфамоильную группу, N,N-диэтилсульфамоильную группу и морфолиносульфонильную группу.

Примеры алкоксикарбонильной группы, содержащей 2-10 атомов углерода, включают метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, н-пропоксикарбонильную группу, изопропоксикарбонильную группу, 2-метоксиэтоксикарбонильную группу, н-бутоксикарбонильную группу, изобутоксикарбонильную группу и трет-бутоксикарбонильную группу.

Примеры ацилоксигруппы, содержащей 2-12 атомов углерода, включают ацетилоксигруппу, пропионилоксигруппу, бензоилоксигруппу и нафтоилоксигруппу.

Примеры гетероциклической группы включают пирролильную группу, пирролинильную группу, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперанизинильную группу, имидазолильную группу, пиразолильную группу, пиридильную группу, тетрагидропиридильную группу, пиридазинильную группу, пиразинильную группу, пиримидинильную группу, тетразолильную группу, имидазолинильную группу, имидазолидинильную группу, пиразолинильную группу, пиразолидинильную группу, фурильную группу, пиранильную группу, тиенильную группу, оксазолильную группу, оксадиазолильную группу, изоксазолильную группу, морфолинильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, тиадиазолильную группу, тиоморфолинильную группу, тиоксанильную группу, пиррол-1-ильную группу, пирролин-1-ильную группу, пирролидин-1-ильную группу, пиперидин-1-ильную группу, пиперазин-1-ильную группу, имидазол-1-ильную группу, пиразол-1-ильную группу, тетразол-1-ильную группу, имидозолин-1-ильную группу, имидазолидин-1-ильную группу, пиразолин-1-ильную группу, пиразолидин-1-ильную группу, морфолин-4-ильную группу, тиоморфолин-4-ильную группу, индолильную группу, индолинильную группу, 2-оксоиндолинильную группу, изоиндолильную группу, индолизинильную группу, бензимидазолильную группу, бензотриазолильную группу, индазолильную группу, хинолильную группу, тетрагидроквинелильную группу, тетрагидроизохинолинильную группу, хинолизинильную группу, изохинолильную группу, фталазинильную группу, нафтиридинильную группу, хиноксалинильную группу, дигидрохиноксалинильную группу, хиназолинильную группу, циннолинильную группу, хинуклидинильную группу, пирролопиридильную группу, 2,3-дигидробензопирролильную группу, бензофуранильную группу, изобензофуранильную группу, хроменильную группу, хроманильную группу, изохроманильную группу, бензо-1,3-диоксолильную группу, бензо-1,4-диоксанильную группу, 2,3-дигидробензофуранильную группу, бензотиенильную группу, 2,3-дигидробензотиенильную группу, бензоморфолинильную группу, бензоморфолинильную группу, бензотиазолильную группу, бензотиадиазолильную группу, индол-1-ильную группу, индолин-1-ильную группу, изоиндол-2-ильную группу, бензимидазол-1-ильную группу, бензотриазол-1-ильную группу, бензотриазол-2-ильную группу, индазол-1-ильную группу, бензоморфолин-4-ильную группу, тиантренильную группу, ксантенильную группу, феноксатиинильную группу, карбозолильную группу, β-карболинильную группу, фенантридинильную группу, акридинильную группу, перимидинильную группу, фенантролинильную группу, феназинильную группу, фенотиозинильную группу и феноксазинильную группу.

Примеры алкильной группы, содержащей 1-10 атомов углерода, алкоксигруппы, содержащей 1-10 атомов углерода, арилоксигруппы, содержащей 6-10 атомов углерода, атома галогена, арильной группы, содержащей 6-10 атомов углерода, и аминогруппы включают группы, описанные в отношении заместителя в описаниях формулы (I).

Заместители, включенные в группу заместителей A, могут быть далее замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей A.

С точки зрения практической ценности соединения по настоящему изобретению в качестве промежуточного соединения для получения T-705A и T-705 предпочтительно, чтобы в формуле (I) X представлял собой атом фтора, атом хлора или гидроксильную группу, и Y представлял собой -C(=O)R, где R обозначает алкоксигруппу или аминогруппу, где алкоксигруппа и аминогруппа могут быть замещенными; более предпочтительно, чтобы X представлял собой атом фтора, атом хлора или гидроксильную группу, и Y представлял собой -C(=O)R, где R обозначает необязательно замещенную алкоксигруппу; кроме того, предпочтительно, чтобы X представлял собой атом фтора и Y представлял собой -C(=O)R, где R обозначает необязательно замещенную алкоксигруппу; и наиболее предпочтительно, чтобы X представлял собой атом фтора и Y представлял собой -C(=O)R, где R обозначает метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу или н-бутоксигруппу.

Далее описаны соединения, соответствующие формуле (II), формуле (I-1), формуле (III) и формуле (IV).

Определения и предпочтительные диапазоны X и Y в формуле (II), формуле (I-1), формуле (III) и формуле (IV) являются такими же, как и диапазоны, описанные для формулы (I).

В формуле (II) R¹ обозначает атом водорода или алкильную группу, где алкильная группа может быть необязательно замещенной. Когда R¹ обозначает алкильную группу, она предпочтительно представляет собой линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу, содержащую 1-10 атомов углерода. Более предпочтительно алкильная группа содержит 1-8 и наиболее предпочтительно 1-6 атомов углерода. Кроме того, алкильная группа может иметь один или несколько заместителей. В качестве таких заместителей предпочтительными являются заместители, перечисленные в группе заместителей A. Примеры алкильной группы включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, трет-бутильную группу, изобутильную группу, н-бутильную группу, н-пентильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу и 1-этилпропильную группу. Предпочтительно R¹ представляет собой метильную группу или этильную группу.

Соединение, соответствующее формуле (I), и соединение, соответствующее формуле (II), можно синтезировать по схеме, описанной ниже. В формуле, как показано ниже, определения и предпочтительные диапазоны для R и R¹ являются такими же, как описано для формулы (I) или формулы (II), и M обозначает H, Li, K или Na.

[Химическая формула 19]

Сложный эфир уксусной кислоты (A) подвергают гидролизу с получением карбоновой кислоты (B). В этой реакции в качестве растворителей можно использовать различные типы растворителей. Главным образом, можно использовать воду или смешанный растворитель из воды и органического растворителя, смешивающегося с водой. В качестве оснований можно использовать различные типы неорганических оснований или органических оснований. Предпочтительными являются гидроксиды металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид лития или гидроксид калия. Предпочтительно используют температуру реакции от -20 до 100°C. Более предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 80°C.

Полученной карбоновой кислоте (B) позволяют реагировать с аминоацетонитрилом в диапазоне от основного до нейтрального, так чтобы преобразовать его в амид (C). Примеры конденсирующего агента, используемого в ходе этой реакции, включают: карбодиимиды, такие как дициклогексилкарбодиимид или гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида; активаторы, такие как карбонилдиимидазол или N,N'-дисукцинимидилкарбонат; и катионные агенты дегидратации-конденсации, такие как йодид 2-хлор-1-метилпиридиния, хлорид 2-хлор-1,3-диметилимидазолиния или гексафторфосфонат хлор-N,N,N',N'-тетраметилформамидиния. Также можно использовать способ, включающий обеспечение реакции полученного соединения с галогенангидридами, такими как сложный эфир хлоркарбоновой кислоты или метансульфонилхлорид, с получением смешанного ангидрида кислоты, а затем обеспечение его реакции с ацетонитрилом. Температура реакции варьирует в зависимости от используемого конденсирующего агента, как правило, она предпочтительно составляет от -20°C до комнатной температуры. Растворитель, который можно использовать в этой реакции, конкретно не ограничивается, при условии, что он не влияет на реакцию, и его примеры включают: нитрилы, такие как ацетонитрил; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, метиленхлорид или 1,2-дихлорэтан; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон и N-этилпирролидон; сложные эфиры, такие как этилацетат, изопропилацетат или бутилацетат; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; сульфолан и тетрагидрофуран. Эти растворители можно использовать в комбинации. Также реакцию предпочтительно проводят в двухфазной системе из органического растворителя и воды.

Реакцию конденсации амида (C) в амид (D) можно проводить путем реакции амида (C) с диэфиром щавелевой кислоты или сходными с ним с использованием алкоксида металла в качестве основания в растворителе, таком как тетрагидрофуран или толуол. Температура реакции предпочтительно составляет от 0 до 60°С и более предпочтительно от 10 до 40°С. Продукт реакции, как правило, осаждают из реакционной системы в форме соли. Эту соль можно собирать фильтрацией, а затем можно использовать в последующей реакции или ее можно прямо использовать в последующей реакции без проведения специальных действий. В ином случае отфильтрованный кристалл можно нейтрализовывать и полученный продукт затем можно использовать в последующей реакции.

Преобразование амида (D) в изоксазол (формула (II-1)) можно осуществлять сначала путем реакции амида (D) с гидроксиламином с образованием оксима и проведением реакции замыкания его кольца с катализатором, таким как кислота или основание. В качестве гидроксиламина можно использовать любой из водного раствора 50% гидроксиламина, гидроксиламина гидрохлорида и гидроксиламина сульфата. В качестве растворителя предпочтительно используют диметилсульфоксид, метанол, этанол, воду или сходные с ними. Температура реакции предпочтительно составляет от 0 до 100°C и более предпочтительно от комнатной температуры до 80°C.

Соединение, соответствующее формуле (II-1), обрабатывают кислотой, так чтобы получить 5-гидроксипиразино[2,3-d]изоксазол (формула (I-1a)). Примеры кислоты, используемой в этом способе, включают протонные кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота или трифторметансульфоновая кислота; и кислоты Льюиса, такие как хлорид алюминия, хлорид цинка или хлорид железа. Кислотами, которые предпочтительно используют в этом способе, являются протонные кислоты. Из них более предпочтительными являются хлористоводородная кислота, серная кислота и п-толуолсульфоновая кислота, и особенно предпочтительной является п-толуолсульфоновая кислота. Количество кислоты, используемой в качестве катализатора, предпочтительно в 0,0001-1000 раз, более предпочтительно в 0,001-100 раз и наиболее предпочтительно в 0,01-10 раз превышает молярное количество соединения, соответствующего формуле (II-1).

Тип растворителя, используемого в рамках настоящего изобретения, конкретно не ограничен, при условии, что он не влияет на реакцию. Примеры растворителя включают: нитрилы, такие как ацетонитрил; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол, простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран или диметиловый эфир этиленгликоля, кетоны, такие как ацетон или 2-бутанон; спирты, такие как метанол, этанол или 2-пропанол; амиды, такие как N,N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, пропионовая кислота или трифторуксусная кислота; сложные эфиры, такие как этилацетат или изопропилацетат; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид. Эти растворители можно использовать в комбинации. Примеры предпочтительного растворителя включают ароматические углеводороды, простые эфиры, спирты, карбоновые кислоты, сложные эфиры и сульфоксиды. Из них более предпочтительными являются карбоновые кислоты, спирты и сложные эфиры и еще более предпочтительной является уксусная кислота. Такой растворитель может также действовать в качестве кислотного катализатора.

Используемое количество растворителя конкретно не ограничено. Растворитель используют в количестве, предпочтительно в 1-50 раз (об./масс.) и более предпочтительно в 1-15 раз (об./масс.) превышающем количество соединения, соответствующего формуле (II-1).

Температура реакции, как правило, варьирует в зависимости от используемого кислотного катализатора и растворителя. Предпочтительно она составляет 200°C или ниже и более предпочтительно от 0 до 150°C. Время реакции конкретно не ограничено. Предпочтительно оно составляет от 5 минут до 50 часов, более предпочтительно от 5 минут до 24 часов и особенно предпочтительно от 5 минут до 5 часов.

В этой реакции R в соединении формулы (II-1) особенно предпочтительно представляет собой алкоксигруппу.

Преобразование соединения формулы (I-1a) в 5-хлорпиразин[2,3-d]изоксазол (формула (I-2)) можно осуществлять с использованием различных типов хлорирующих агентов, с растворителем или без него. Хлорирующий агент может быть выбран из фосфорилхлорида, пентахлорида фосфора, трихлорида фосфора и т.п. Когда используют растворитель, предпочтительные примеры растворителя включают N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, ацетонитрил, сульфолан, N-метилпирролидон, этилацетат и их смешанный растворитель. При необходимости также можно добавлять триэтиламин, пиридин, гидрохлорид триэтиламина и т.п. Температура реакции предпочтительно составляет от комнатной температуры до 130°C и, как правило, более предпочтительно она составляет от 50 до 110°C.

В реакции преобразования соединения формулы (I-2) в 5-фторпиразино[2,3-d]изоксазол (формула (I-3)) в качестве фторирующих агентов можно использовать различные типы фторирующих реагентов. Предпочтительные примеры фторирующего реагента включают фторид калия, фторид цезия, фторид тетра-н-бутиламмония, фторид тетраметиламмония и фторид тетрафенилфосфония. Среди них предпочтительными являются фторид калия и фторид цезия. Что касается фторида калия, особенно предпочтительным является высушенный распылительной сушкой фторид калия. Фторирующий агент добавляют в количестве, предпочтительно в 1-10 раз, более предпочтительно в 1,1-5 раз и наиболее предпочтительно в 1,1-3 раз превышающем молярное количество субстрата реакции. Также можно добавлять дегидратирующий фторирующий агент, такой как 2,2-дифтор-1,3-диметилимидазолин (DFI) или 1,1,2,3,3,3-гексафтор-1-диэтиламинопропан (реагент Ишикава). Предпочтительные примеры растворителя включают апротонные растворители, такие как ацетонитрил, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, сульфолан, диметилсульфоксид, N-метилпирролидон, N-этилпирролидон или тетрагидрофуран. Среди них более предпочтительными являются ацетонитрил, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, сульфолан и диметилсульфоксид и еще более предпочтительными являются ацетонитрил, N,N-диметилформамид и диметилсульфоксид. Используемое количество растворителя конкретно не ограничено и предпочтительно оно в 0,5-20 раз (об./масс.), более предпочтительно 1-10 раз (об./масс.) и наиболее предпочтительно 1-3 раз (об./масс.) превышает объем соединения формулы (I-2). Верхний предел температуры реакции варьирует в зависимости от температуры кипения растворителя. Как правило, предпочтительно он составляет 0-130°C, более предпочтительно от комнатной температуры до 110°C и наиболее предпочтительно от 50 до 100°C. Предпочтительно, чтобы концентрация содержащейся воды в реакционной системе была низкой. Более предпочтительно концентрация содержащейся воды составляет от 0,01 до 1000 м.д., более предпочтительно от 0,01 до 500 м.д. и наиболее предпочтительно от 0,01 до 300 м.д. Для уменьшения содержания воды в реакционной системе можно осуществлять различные типы дегидратирующих воздействий перед реакцией. Например, предпочтительно, чтобы фторирующий реагент, подлежащий применению, сушили нагреванием (80-500°C) и вакуумным отсосом (0,001-100 торр). Более того, когда используют растворитель с высокой температурой кипения (диметилсульфоксид, сульфолан, N-метилпирролидон, N,N-диметилформамид и т.д.), предпочтительно проводят азеотропную дегидратацию с использованием толуола или ксилола. Более того, предпочтительно отгонять растворитель с высокой температурой кипения при пониженном давлении, так чтобы снизить содержание воды в системе. Более того, для снижения содержания воды в системе можно добавлять молекулярные сита или сходные с ними. В этом случае предпочтительными являются молекулярные сита, которые были дегидратированы и высушены при высокой температуре. Для цели ускорения реакции предпочтительно можно использовать катионные катализаторы фазового переноса, такие как хлорид тетра-н-бутиламмония, бромид тетра-н-бутиламмония, хлорид тетрафенилфосфония, хлорид тетраметиламмония или бромид триметилбензиламмония, и неионные ка