Соединения sarm и способы их применения

Соединения sarm и способы их применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается кормовых композиций и способов воздействия на состав туши у животных путем введения соединений SARM. Согласно настоящему изобретению, соединения SARM улучшают продукцию мяса при откорме животных путем увеличения безжировой массы, уменьшения жировой массы и/или снижения процента жировой массы, повышения эффективности корма и модуляции качества мяса.

Уровень техники

Выращивание свиней для использования в пище является важной отраслью в США - каждый год выращивается более 100 миллионов свиней. Среди производителей есть спрос на средства, повышающие производительность и качество, за счет увеличения доли мяса в туше, снижения количества жира, снижения процента жировой массы, повышения эффективности корма, увеличения среднесуточного привеса (ADG), снижения отношения корм: привес (F:G) и модуляции качества мяса.

Андрогенный рецептор ("AR") представляет собой активируемый лигандами регулирующий транскрипцию белок, который опосредует индукцию мужского полового развития и функционирует посредством своей активности с эндогенными андрогенами. Андрогенные гормоны - это стероиды, которые в организме образуются в яичках и коре надпочечников или могут быть синтезированы в лаборатории. Андрогенные стероиды играют важную роль во многих физиологических процессах, включая развитие мышечной и костной массы. Эндогенными стероидными гормонами являются тестостерон и дигидротестостерон ("DHT"). Другие стероидные андрогены включают сложные эфиры тестостерона, как-то эфиры ципионата, пропионата, фенилпропионата, циклопентилпропионата, изокарпората, энантата и деканоатна, а также синтетические андрогены, такие как 7-метил-нортестостерон ("MENT") и его ацетатный эфир (Sundaram et al., 7-Alpha-Methyl-Nortestosterone (MENT).

Селективные модуляторы андрогенных рецепторов (SARMs) включают в себя нестероидные соединения, сохраняющие анаболическую активность эндогенных андрогенн с пониженной андрогенной активностью (т.е. меньшим воздействием на предстательную железу). SARMs благотворно способствуют росту мышц у человека и могут лечить, подавлять, предотвращать или ингибировать атрофию мышц.

Способность SARMs благотворно способствовать росту мышц у человека может использоваться в качестве альтернативы для усиления отложения безжировой мышечной массы у животных, загонных животных, мясного скота или откормочного скота.

В настоящее время единственной коммерчески доступной кормовой добавкой для увеличения скорости роста и безжировой эффективности при откорме свиней является Paylean® (рактопамин гидрохлорид). Рактопамин оказывает свое действие путем стимулирования β-адренергических рецепторов.

β-Адренергические агонисты представляют собой класс химических соединений, стимулирующих β-рецепторы в вегетативной нервной системе. Такая стимуляция β-рецепторов производит эффект стимуляции роста у животных при добавлении в корм β-агонистов.

Несмотря на то, что β-агонисты эффективно способствуют образованию безжировой массы, существует три главных недостатка, которые ограничивают рынок для Paylean®. Наиболее существенным недостатком применения β-агонистов является повышение чувствительности к стрессу у обработанных животных, что приводит к увеличению травм. Во-вторых, Европейский Союз запретил применение β-агонистов на продовольственных животных с 1996 г. Наконец, применение β-агонистов приводит к быстрой десенситизации β-адренергических рецепторов, что ограничивает время, в течение которого животные могут получать пользу от их применения (как правило, <4 недель).

Соответственно, существует потребность в способах, в которых для улучшения характеристик туши и увеличения прироста безжировой массы у животных можно использовать новые соединения.

Раскрытие изобретения

В одном воплощении настоящим изобретением предусмотрена композиция корма для животных, содержащая соединение формулы IIIA

где Z означает NO₂, CN, Cl, F, Br, I, H, COR, СООН или CONHR;

Y означает CF₃, алкокси, алкил, гидроксиалкил, алкилальдегид, формил, H, F, Br, Cl, I, CN или Sn(R)₃;

R означает алкил, галоалкил, дигалоалкил, тригалоалкил, CH₂F, CHF₂, CF₃, CF₂CF₃, арил, фенил, галоген, алкенил или ОН;

R₂ означает Н, F, Cl, Br, I, CH₃, CF₃, OH, CN, NO₂, NHCOCH₃, NHCOCF₃, NHCOR, алкил, арилалкил, OR, NH₂, NHR, N(R)₂, SR;

R₃ означает Н, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, COR, COOH, CONHR, CF₃, Sn(R)₃;

Q означает H, алкил, галоген, CF₃, CN, С(R)₃, Sn(R)₃, N(R)₂, NHCOCH₃, NHCOCF₃, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH₃, NHCSCF₃, NHCSR, NHSO₂CH₃, NHSO₂R, OH, OR, COR, OCOR, OSO₂R, SO₂R, SR;

n - целое число от 1 до 4; и

m - целое число от 1 до 3;

либо его изомер, фармацевтически приемлемую соль, кристалл, N-оксид, гидрат или любую их комбинацию.

В одном воплощении настоящим изобретением предусмотрен способ воздействия на состав туши у животных, включающий введение соединения формулы IIIA.

В одном воплощении настоящим изобретением предусмотрен способ увеличения безжировой массы у животных, включающий введение соединения формулы IIIA или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического препарата, кристалла, N-оксида, гидрата или их комбинации.

В одном воплощении настоящим изобретением предусмотрен способ уменьшения жировой массы у животных, включающий введение соединения формулы IIIA или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического препарата, кристалла, N-оксида, гидрата или их комбинации.

В другом воплощении способы данного изобретения направлены на воздействие на состав туши у животных, увеличение безжировой массы у животных и/или уменьшение жировой массы/процента жировой массы у животных, при этом животные относятся к загонным животным, мясному скоту или откормочному скоту.

Краткое описание фигур

Настоящее изобретение станет более ясным и понятным из нижеследующего подробного описания, в сочетании с прилагаемыми рисунками.

Фиг.1. Схемы синтеза для получения соединений формулы II. На фиг.1А представлена схема синтеза для получения (S)-энантиомера соединения формулы II (S-II). На фиг.1В представлена схема синтеза для получения (R)-энантиомера соединения формулы II (R-II). На фиг.1C представлена схема синтеза для получения (S)-энантиомера соединения формулы II (S-II), включающая промежуточный оксиран. На фиг.1D представлена схема синтеза для получения (R)-энантиомера соединения формулы II (R-II), включающая промежуточный оксиран. На фиг.1Е представлена схема синтеза для получения (S)-энантиомера соединения формулы II (S-II), включающая присоединение кольца B перед присоединением кольца A. На фиг.1F представлена схема синтеза для получения (R)-энантиомера соединения формулы II (R-II), включающая присоединение кольца B перед присоединением кольца A. На фиг.1G представлена схема синтеза для получения (S)-энантиомера соединения формулы II (S-II) с использованием промежуточного 2-трибромметил-[1,3]диоксолан-4-она и включающая присоединение кольца B перед присоединением кольца A. На фиг.1H представлена схема синтеза для получения (R)-энантиомера соединения формулы II (R-II) с использованием промежуточного 2-трибромметил-[1,3]диоксолан-4-она и включающая присоединение кольца B перед присоединением кольца A. На фиг.1I представлена схема синтеза для получения рацемической смеси соединения формулы II, включающая промежуточный оксазолидиндион и присоединение кольца B перед присоединением кольца A. На фиг.1J представлена схема синтеза для получения рацемической смеси соединения формулы II, включающая промежуточный оксиран и присоединение кольца B перед присоединением кольца A. На фиг.1K представлена схема синтеза для крупномасштабного получения (S)-энантиомера соединения формулы II (S-II). На фиг.1L представлена схема синтеза для крупномасштабного получения (S)-энантиомера соединения формулы II (S-II), включающая промежуточный оксиран.

Фиг.2. Анаболическая и андрогенная фармакология соединения формулы S-II на кастрированных крысах (ORX).

Фиг.3. Эффекты на вес levator ani у кастрированных крыс для целого комплекта соединений.

Фиг.4. Эффекты на вес предстательной железы у кастрированных крыс для целого комплекта соединений.

Фиг.5. Эффект соединения формулы S-II на показатели роста и состав туши при откорме свиней. На фиг.5А представлено увеличение среднесуточного привеса (ADG) на протяжении исследования. На фиг.5В представлено снижение отношения корм:привес. На фиг.5С представлено увеличение прироста безжировой массы в день. На фиг.5D представлено увеличение ADG для дней 21-28.

Фиг.6. Представлена схема синтеза для получения (S)-энантиомера соединения формулы XXIII.

Фиг.7. Фармакология соединения формулы S-XXIII на интактных крысах. Звездочкой отмечены статистически значимые отличия между весом органа в указанной группе и у интактных животных, получавших носитель (P<0,05).

Фиг.8. Вес органов у кастрированных крыс, получавших соединение формулы S-XXIII, выраженный в процентах от интактного контроля. * Значение P<0,05 по сравнению с интактным контролем.

Фиг.9. Кривые поддержания веса органов типа "доза-эффект" для соединения формулы S-XXIII и семенных пузырьков (темные квадратики) получали методом нелинейной регрессии, используя сигмоидную модель Emax в программе WinNonlin®.

Фиг.10. Представлена схема синтеза для получения (S)-энантиомера соединения формулы XXIV.

Фиг.11. Анаболическая и андрогенная активность соединения формулы S-XXIV на кастрированных крысах.

Фиг.12. Представлена схема синтеза для получения (S)-энантиомера соединения формулы XXV.

Фиг.13. Анаболическая и андрогенная активность соединения формулы S-XXV на кастрированных крысах.

Фиг.14. Фармакология соединения формулы S-XXV на интактных крысах.

Фиг.15. Вес органов у кастрированных крыс, получавших соединение формулы S-XXV, выраженный в процентах от интактного контроля. * Значение P<0,05 по сравнению с интактным контролем.

Осуществление изобретения

В следующем подробном описании изложены многие конкретные детали для того, чтобы обеспечить полное понимание изобретения. Тем не менее, специалистам должно быть понятно, что настоящее изобретение может применяться на практике и без этих конкретных деталей. В других случаях не были подробно описаны хорошо известные методы, процедуры и компоненты с тем, чтобы не затруднять понимание настоящего изобретения.

Настоящим изобретением предусмотрена, в одном воплощении, композиция корма для животных, содержащая ациланилиды, характеризующиеся структурными формулами I-XXV. В одном воплощении соединение представлено SARM. В одном воплощении соединение и/или композиция корма положительно влияет на состав туши, увеличивает безжировую массу, уменьшает жировую массу у животных или снижает процент жировой массы, повышает эффективность корма, увеличивает среднесуточный привес (ADG), уменьшает отношение корм:привес (F:G) у животных, в том числе у загонных животных, мясного скота или откормочного скота. В другом воплощении соединение и/или кормовая композиция применима для усиления роста мышц у животных, модуляции качества мяса или повышения продуктивной жизни животных, в том числе загонных животных, мясного скота и откормочного скота.

В одном воплощении настоящим изобретением предусмотрены соединения, композиции и способы лечения различных состояний или заболеваний, включая, среди прочего, оральную заместительную терапию тестостерона, мужскую контрацепцию, сохранение сексуального желания у женщин, остеопороз, лечение рака простаты и/или визуализацию рака простаты. В некоторых воплощениях соединения по изобретению являются нестероидными лигандами AR и проявляют андрогенную и/или анаболическую активность. В некоторых воплощениях соединения являются частичными агонистами или частичными антагонистами тканеселективным образом. В некоторых воплощениях соединения являются полными агонистами или полными антагонистами тканеселективным образом, которые в некоторых воплощениях дают тканеселективные андрогенные и/или анаболические эффекты. Такие средства могут быть активными сами по себе или в комбинации с прогестинами или эстрогенами либо другими средствами, как описано здесь. В других воплощениях средства являются агонистами, антагонистами, частичными агонистами или частичными антагонистами.

В некоторых воплощениях настоящим изобретением предусмотрены соединения, применимые для андрогенной заместительной терапии (ART), применимые для a) улучшения состава тела; b) увеличения минеральной плотности костей (BMD); c) увеличения костной массы; d) повышения прочности костей; e) улучшения функции костей; f) снижения риска переломов; g) увеличения мышечной силы; h) улучшения функции мышц; i) повышения толерантности к физической нагрузке; j) повышения либидо; k) улучшения сексуальных показателей; и/или l) улучшения настроения и/или m) улучшения когнитивной функции.

В некоторых воплощениях настоящим изобретением предусмотрены синтетические способы получения соединений SARM настоящего изобретения. В некоторых воплощениях изобретением предусмотрены композиции, содержащие соединения избирательных модуляторов андрогенных рецепторов, либо их применение для связывания AR, модуляции сперматогенеза, формирования и/или резорбции костей, лечения мышечного истощения или заболеваний, связанных с мышечным истощением, лечения рака простаты и/или осуществления гормональной терапии для андроген-зависимых состояний.

В одном воплощении настоящим изобретением предусмотрено соединение формулы (I)

где Q₂ означает алкил, F, Cl, Br, I, CF₃, CN, С(R)₃, Sn(R)₃, N(R)₂, NHCOCH₃, NHCOCF₃, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH₃, NHCSCF₃, NHCSR, NHSO₂CH₃, NHSO₂R, OR, COR, OCOR, OSO₂R, SO₂R, SR; a

R означает алкил, галоалкил, дигалоалкил, тригалоалкил, CH₂F, CHF₂, CF₃, CF₂CF₃, арил, фенил, F, Cl, Br, I, алкенил или OH;

либо его изомер, фармацевтически приемлемая соль, фармацевтический препарат, N-оксид, гидрат или любая их комбинация.

В одном воплощении настоящим изобретением предусмотрено соединение формулы S-II

либо его изомер, фармацевтически приемлемая соль, фармацевтический препарат, N-оксид, гидрат или любая их комбинация.

В одном воплощении настоящим изобретением предусмотрено соединение, представленное структурной формулой III

где X означает связь, O, CH₂, NH, Se, PR, NO или NR;

G означает O или S;

T означает OH, OR, -NHCOCH3 или NHCOR;

R - алкил, галоалкил, дигалоалкил, тригалоалкил, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, арил, фенил, галоген, алкенил или OH;

R₁ - CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, CH₂CH₃, или CF₂CF₃;

R₂ - H, F, Cl, Br, I, CH₃, CF₃, OH, CN, NO₂, NHCOCH₃, NHCOCF₃, NHCOR, алкил, арилалкил, OR, NH₂, NHR, N(R)₂, SR;

R₃ - H, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, COR, COOH, CONHR, CF₃, Sn(R)₃ либо R₃ вместе с бензольным кольцом, к которому он прикреплен, образует конденсированную кольцевую систему, представленную структурой:

или

Z - NO₂, CN, Cl, F, Br, I, H, COR, COOH или CONHR;

Y - CF₃, алкокси, алкил, гидроксиалкил, алкилальдегид, формил, H, F, Br, Cl, I, CN или Sn(R)₃;

Q - H, алкил, галоген, CF₃, CN, С(R)₃, Sn(R)₃, N(R)₂, NHCOCH₃, NHCOCF₃, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH₃, NHCSCF₃, NHCSR, NHSO₂CH₃, NHSO₂R, OH, OR, COR, OCOR, OSO₂R, SO₂R, SR; либо Q вместе с бензольным кольцом, к которому он прикреплен, образует конденсированную кольцевую систему, представленную структурой A, B или C:

n - целое число от 1 до 4; и

m - целое число от 1 до 3;

либо его изомер, фармацевтически приемлемая соль, фармацевтический препарат, N-оксид, гидрат или любая их комбинация.

В одном воплощении настоящим изобретением предусмотрена кормовая композиция для животных, содержащая соединение формулы IIIA

где Z означает NO₂, CN, Cl, F, Br, I, H, COR, COOH или CONHR;

Y означает CF₃, алкокси, алкил, гидроксиалкил, алкилальдегид, формил, H, F, Br, Cl, I, CN или Sn(R)₃;

R означает алкил, галоалкил, дигалоалкил, тригалоалкил, CH₂F, CHF₂, CF₃, CF₂CF₃, арил, фенил, галоген, алкенил или OH;

R₂ означает H, F, Cl, Br, I, СН₃, CF₃, OH, CN, NO₂, NHCOCH₃, NHCOCF₃, NHCOR, алкил, арилалкил, OR, NH₂, NHR, N(R)₂, SR;

R₃ означает Н, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, COR, COOH, CONHR, CF₃, Sn(R)₃;

Q означает H, алкил, галоген, CF₃, CN, С(R)₃, Sn(R)₃, N(R)₂, NHCOCH₃, NHCOCF₃, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH₃, NHCSCF₃, NHCSR, NHSO₂CH₃, NHSO₂R, ОН, OR, COR, OCOR, OSO₂R, SO₂R, SR;

n - целое число от 1 до 4; и

m - целое число от 1 до 3;

либо его изомер, фармацевтически приемлемую соль, кристалл, N-оксид, гидрат или любую их комбинацию.

В одном воплощении настоящим изобретением предусмотрено соединение формулы III, где X означает O. В другом воплощении настоящим изобретением предусмотрено соединение формулы III, где Т означает ОН. В другом воплощении настоящим изобретением предусмотрено соединение формулы III, где R₁ означает СН3. В другом воплощении настоящим изобретением предусмотрено соединение формулы III или IIIA, где Z означает CN. В другом воплощении настоящим изобретением предусмотрено соединение формулы III или IIIA, где Z означает F. В другом воплощении настоящим изобретением предусмотрено соединение формулы III или IIIA, где Z означает NO₂. В другом воплощении настоящим изобретением предусмотрено соединение формулы III или IIIA, где Y означает CH₃. В другом воплощении настоящим изобретением предусмотрено соединение формулы III или IIIA, где Y означает H. В другом воплощении настоящим изобретением предусмотрено соединение формулы III или IIIA, где Y означает CF₃. В другом воплощении настоящим изобретением предусмотрено соединение формулы III или IIIA, где Y означает Cl. В другом воплощении настоящим изобретением предусмотрено соединение формулы III или IIIA, где R₃ означает H и ни одно из Y, Z, Q или R₂ не означает H. В другом воплощении настоящим изобретением предусмотрено соединение формулы III или IIIA, где R₃ означает CN. В другом воплощении настоящим изобретением предусмотрено соединение формулы III или IIIA, где R₃ означает Cl. В другом воплощении настоящим изобретением предусмотрено соединение формулы III или IIIA, где R₃ означает F. В другом воплощении настоящим изобретением предусмотрено соединение формулы III или IIIA, где Q означает CN. В другом воплощении настоящим изобретением предусмотрено соединение формулы III или IIIA, где Q означает F. В другом воплощении настоящим изобретением предусмотрено соединение формулы III или IIIA, где Q означает Cl. В другом воплощении, если R₃ в формуле III или IIIA означает H, то ни одно из Z, Y, R₂ или Q не означает H.

В одном воплощении настоящим изобретением предусмотрено соединение, характеризующееся структурной формулой IV

где R₃, m и n соответствуют описанию для структурной формулы III. В одном воплощении настоящим изобретением предусмотрено соединение формулы S-XXIII

В одном воплощении настоящим изобретением предусмотрено соединение формулы XXIV

В одном воплощении настоящим изобретением предусмотрено соединение формулы XXV

В одном воплощении настоящим изобретением предусмотрен аналог соединения формул I-XXV. В другом воплощении изобретением предусмотрено производное соединения формул I-XXV. В другом воплощении изобретением предусмотрена пролекарственная форма соединения формул I-XXV. В другом воплощении изобретением предусмотрен метаболит соединения формул I-XXV. В другом воплощении изобретением предусмотрена фармацевтически приемлемая соль соединения формул I-XXV. В другом воплощении изобретением предусмотрен фармацевтический препарат соединения формул I-XXV. В другом воплощении изобретением предусмотрен гидрат соединения формул I-XXV. В другом воплощении изобретением предусмотрен N-оксид соединения формул I-XXV. В другом воплощении изобретением предусмотрена полиморфная форма соединения формул I-XXV. В другом воплощении изобретением предусмотрен кристалл соединения формул I-XXV. В другом воплощении изобретением предусмотрена примесь соединения формул I-XXV. В другом воплощении изобретением предусмотрена комбинация любого из аналога, производного, метаболита, изомера, пролекарственной формы, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического препарата, полиморфной формы, кристалла, примеси, гидрата, N-оксида соединения формул I-XXV.

Предусматривается, что настоящее изобретение касается применения соединения SARM и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического препарата, гидрата, N-оксида, полиморфной формы, кристалла, примеси или их комбинации. В одном воплощение изобретение касается применения аналога соединения SARM. В другом воплощении изобретение касается применения производного соединения SARM. В другом воплощении изобретение касается применения изомера соединения SARM. В другом воплощении изобретение касается применения метаболита соединения SARM. В другом воплощении изобретение касается применения фармацевтически приемлемой соли соединения SARM. В другом воплощении изобретение касается применения фармацевтического препарата соединения SARM. В другом воплощении изобретение касается применения гидрата соединения SARM. В другом воплощении изобретение касается применения N-оксида соединения SARM. В другом воплощении изобретение касается применения полиморфной формы соединения SARM. В другом воплощении изобретение касается применения кристалла соединения SARM. В другом воплощении изобретение касается применения примеси соединения SARM.

В настоящем изобретении термин "изомер" охватывает, без ограничения, оптические изомеры и аналоги, структурные изомеры и аналоги, конформационные изомеры и аналоги и т.п. В одном воплощении термин "изомер" охватывает оптические изомеры соединения SARM. Специалистам должно быть известно, что соединения SARM настоящего изобретения содержат по меньшей мере один хиральный центр. Соответственно, соединения SARM, используемые в способах настоящего изобретения, могут существовать и быть выделенными в оптически активной или рацемической форме. Некоторые соединения также могут проявлять полиморфизм. Следует иметь в виду, что настоящее изобретение охватывает любые рацемические, оптически активные, полиморфные или стереоизомерные формы или их смеси, которые обладают свойствами, полезными при лечении описанных здесь связанных с андрогенами состояний. В одном воплощении SARMs представлены чистыми (R)-изомерами. В другом воплощении SARMs представлены чистыми (S)-изомерами. В другом воплощении SARMs представлены смесью (R)- и (S)-изомеров. В другом воплощении SARMs представлены рацемической смесью, содержащей равное количество (R)- и (S)-изомеров. В данной области хорошо известно, как получить оптически активные формы (например, путем разделения рацемической формы методами перекристаллизации, синтезом из оптически активных исходных материалов, хиральным синтезом или хроматографическим разделением с использованием хиральной неподвижной фазы).

В одном воплощении настоящее изобретение охватывает применение различных оптических изомеров соединений SARM. Специалистам должно быть известно, что соединения SARM настоящего изобретения содержат по меньшей мере один хиральный центр. Соответственно, соединения SARM, используемые в способах настоящего изобретения, могут существовать и быть выделенными в оптически активной или рацемической форме. Некоторые соединения также могут проявлять полиморфизм. Следует иметь в виду, что настоящее изобретение охватывает любые рацемические, оптически активные, полиморфные или стереоизомерные формы или их смеси, которые обладают свойствами, полезными при лечении описанных здесь связанных с андрогенами состояний. В одном воплощении SARMs представлены чистыми (R)-изомерами. В другом воплощении SARMs представлены чистыми (S)-изомеров. В другом воплощении SARMs представлены смесью (R)- и (S)-изомеров. В другом воплощении SARMs представлены рацемической смесью, содержащей равное количество (R)- и (S)-изомеров. В данной области хорошо известно, как получить оптически активные формы (например, путем разделения рацемической формы методами перекристаллизации, синтезом из оптически активных исходных материалов, хиральным синтезом или хроматографическим разделением с использованием хиральной неподвижной фазы).

Изобретение охватывает "фармацевтически приемлемые соли" соединений настоящего изобретения, которые могут быть получены при реакции соединения по изобретению с кислотой или основанием.

Подходящие фармацевтически приемлемые соли аминов формул I-XXV могут быть получены из неорганической кислоты или из органической кислоты. В одном воплощении примерами неорганических солей аминов являются бисульфаты, бораты, бромиды, хлориды, гемисульфаты, гидроброматы гидрохлораты, 2-гидроксиэтилсульфонаты (гидроксиэтансульфонаты), йодаты, йодиды, изотионаты, нитраты, персульфаты, фосфаты, сульфаты, сульфаматы, сульфанилаты, соли сульфоновых кислот (алкилсульфонаты, арилсульфонаты, галоген-замещенные алкилсульфонаты, галоген-замещенные арилсульфонаты), сульфонаты и тиоцианаты.

В одном воплощении примеры органических солей аминов могут быть выбраны из числа алифатических, циклоалифатических, ароматических, арилалифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых органических кислот, примерами которых являются ацетаты, аргинины, аспартаты, аскорбаты, адипаты, антранилаты, альгенаты, алканкарбоксилаты, замещенные алканкарбоксилаты, альгинаты, бензолсульфонаты, бензоаты, бисульфаты, бутираты, бикарбонаты, битартраты, карбоксилаты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, циклогексилсульфонаты, циклопентанпропионаты, эдетаты кальция, камсилаты, карбонаты, клавуланаты, циннаматы, дикарбоксилаты, диглюконаты, додецилсульфонаты, дигидрохлориды, деканоаты, энантоаты, этансульфонаты, эдетаты, эдисилаты, эстолаты, эсилаты, фумараты, формиаты, фториды, галактуронаты, глюконаты, глутаматы, гликолаты, глюкораты, глюкогептаноаты, глицерофосфаты, глюцептаты, гликоллиларсанилаты, глутараты, глутаматы, гептаноаты, гексаноаты, гидроксималеаты, гидроксикарбоксилаты, гексилрезорцинаты, гидроксибензоаты, гидроксинафтоаты, гидрофтораты, лактаты, лактобионаты, лаураты, малаты, малеаты, метиленбис(бета-оксинафтоаты), малонаты, манделаты, месилаты, метансульфонаты, метилбромиды, метилнитраты, метилсульфонаты, монокалиевые малеаты, мукаты, монокарбоксилаты, нитраты, нафталинсульфонаты, 2-нафталинсульфонаты, никотинаты, напсилаты, N-метилглюкамины, оксалаты, октаноаты, олеаты, памоаты, фенилацетаты, пикраты, фенилбензоаты, пивалаты, пропионаты, фталаты, фенилацетаты, пектинаты, фенилпропионаты, пальмитаты, пантотенаты, полигалактураты, пируваты, квинаты, салицилаты, сукцинаты, стеараты, сульфанилаты, себацетаты, тартраты, теофиллинацетаты, иоро-толуолсульфонаты (тосилаты), трифторацетаты, терефталаты, таннаты, теоклаты, тригалоацетаты, триэтийодиды, трикарбоксилаты, ундеканоаты и валераты.

В одном воплощении примеры неорганических солей карбоновых кислот или фенолов могут быть выбраны из аммония, щелочных металлов, в том числе лития, натрия, калия, цезия; щелочноземельных металлов, в том числе кальция, магния, алюминия; цинка, бария, холина, четвертичного аммония.

В другом воплощении примеры органических солей карбоновых кислот или фенолов могут быть выбраны из аргинина, органических аминов, в том числе алифатических органических аминов, алициклических органических аминов, ароматических органических аминов, бензатина, трет-бутиламина, бенетамина (N-бензилфенэтиламина), дициклогексиламина, диметиламина, диэтаноламина, этаноламина, этилендиамина, гидрабаминов, имидазола, лизина, метиламина, мегламина, N-метил-D-глюкамина, N,N-дибензилэтилендиамина, никотинамида, органических аминов, орнитина, пиридина, пиколина, пиперазина, прокаина, трис(гидроксиметил)метиламина, триэтиламина, триэтаноламина, триметиламина, трометамина и мочевины.

В одном воплощении соли могут быть получены стандартными методами, как то при реакции продукта в виде свободного основания или свободной кислоты с одним или несколькими эквивалентами соответствующей кислоты или основания в растворителе или среде, в которой соль не растворяется, или в растворителе типа воды, которая удаляется под вакуумом или при лиофилизации, либо путем замены ионов существующей соли на другой ион с помощью подходящей ионообменной смолы.

В одном воплощении изобретение также охватывает N-оксиды описанных здесь аминозамещенных соединений. Также можно получить сложные эфиры фенольных соединений с алифатическими или ароматическими карбоновыми кислотами, например, эфиры уксусной кислоты и бензойной кислоты.

Настоящим изобретением предусмотрены производные соединений SARM. В одном воплощении "производные" включают, без ограничения, эфирные производные, кислотные производные, амидные производные, сложноэфирные производные и др. В другом воплощении изобретение дополнительно охватывает гидраты соединений SARM.

В одном воплощении "гидраты" включают, без ограничения, полугидраты, моногидраты, дигидраты, тригидраты и т.д.

Настоящим изобретением в других воплощениях предусмотрены метаболиты соединений SARM. В одном воплощении "метаболит" означает любое вещество, полученное из другого вещества при метаболизме или в процессе метаболизма.

Настоящим изобретением в других воплощениях предусмотрены фармацевтические препараты соединений SARM. Термин "фармацевтический препарат" относится, в этих воплощениях, к композиции, пригодной для фармацевтического применения (фармацевтической композиции), например, как описано здесь.

"Алкильная" группа в одном воплощении означает насыщенный алифатический углеводород, включая алкильные группы с неразветвленной цепью, разветвленной цепью и циклические. В одном воплощении алкильная группа содержит 1-12 атомов углерода. В другом воплощении алкильная группа содержит 1-7 атомов углерода. В другом воплощении алкильная группа содержит 1-6 атомов углерода. В другом воплощении алкильная группа содержит 1-4 атома углерода. Алкильная группа может быть не замещена или замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси, алкокси, карбонила, амидо, алкиламидо, диалкиламидо, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, карбоксила, тио и тиоалкила. В одном воплощении алкильная группа представлена CH₃.

"Алкенильная" группа в одном воплощении означает ненасыщенный углеводород, включая группы с неразветвленной цепью, разветвленной цепью и циклические, содержащие одну или несколько двойных связей. Алкенильная группа может содержать одну двойную связь, две двойные связи, три двойные связи и т.д. Примерами алкенильных групп являются этенил, пропенил, бутенил, циклогексенил и др. В одном воплощении алкенильная группа содержит 1-12 атомов углерода. В другом воплощении алкенильная группа содержит 1-7 атомов углерода. В другом воплощении алкенильная группа содержит 1-6 атомов углерода. В другом воплощении алкенильная группа содержит 1-4 атома углерода. Алкенильная группа может быть не замещена или замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси, алкокси, карбонила, амидо, алкиламидо, диалкиламидо, нитро, алкиламино, диалкиламино, карбоксила, тио и тиоалкила.

"Галоалкильная" группа означает алкильную группу, определенную выше, которая замещена одним или несколькими атомами галогена, в одном воплощении - F, в другом воплощении - Cl, в другом воплощении - Br, в другом воплощении - I.

"Арильная" группа означает ароматическую группу, содержащую по меньшей мере одну карбоциклическую ароматическую группу или гетероциклическую ароматическую группу, которая может быть не замещена или замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси, алкокси, карбонила, амидо, алкиламидо, диалкиламидо, нитро, алкиламино, диалкиламино, карбоксила, тио и тиоалкила. Неограничивающими примерами арильных колец являются фенил, нафтил, пиранил, пирролил, пиразинил, пиримидинил, пиразолил, пиридинил, фуранил, тиофенил, тиазолил, имидазолил, изоксазолил и др. В одном воплощении арильная группа представляет собой 4-8-членное кольцо. В другом воплощении арильная группа представляет собой 4-12-членное кольцо. В одном воплощении арильная группа представляет собой 6-членное кольцо. В другом воплощении арильная группа представляет собой 5-членное кольцо. В одном воплощении арильная группа представляет собой конденсированную систему из 2-4 колец.

"Гидроксильная" группа означает группу OH. Специалистам должно быть ясно, что когда T означает OR, то R не означает OH.

В одном воплощении термин "галоген" в одном воплощении означает F, в другом воплощении - Cl, в другом воплощении - Br, в другом воплощении - I.

"Арилалкильная" группа в другом воплощении означает связанный с алкилом арил, при этом алкил и арил определены выше. Примером арилалкильной группы является бензиловая группа.

В другом воплощении настоящим изобретением предусмотрен способ получения соединения избирательного модулятора андрогенных рецепторов (SARM), представленного структурной формулой III

где X означает связь, О, CH₂, NH, Se, PR, NO или NR;

G означает O или S;

T означает OH, OR, -NHCOCH₃ или NHCOR;

R - алкил, галоалкил, дигалоалкил, тригалоалкил, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, арил, фенил, галоген, алкенил или ОН;

R₁ - CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, CH₂CH₃, или CF₂CF₃;

R₂ - H, F, Cl, Br, I, CH₃, CF₃, OH, CN, NO₂, NHCOCH₃, NHCOCF₃, NHCOR, алкил, арилалкил, OR, NH₂, NHR, N(R)₂, SR;

R₃ - H, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, COR, COOH, CONHR, CF₃, Sn(R)₃, либо R₃ вместе с бензольным кольцом, к которому он прикреплен, образует конденсированную кольцевую систему, представленную структурой:

или

Z - NO₂, CN, Cl, F, Br, I, H, COR, COOH или CONHR;

Y - CF₃, алкокси, алкил, гидроксиалкил, алкилальдегид, формил, H, F, Br, Cl, I, CN или Sn(R)₃;

Q - H, алкил, галоген, CF₃, CN, С(R)₃, Sn(R)₃, N(R)₂, NHCOCH₃, NHCOCF₃, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH₃, NHCSCF₃, NHCSR, NHSO₂CH₃, NHSO₂R, OH, OR, COR, OCOR, OSO₂R, SO₂R, SR; либо Q вместе с бензольным кольцом, к которому он прикреплен, образует конденсированную кольцевую систему, представленную структурой A, B или C:

n - целое число от 1 до 4; и

m - целое число от 1 до 3;

причем способ включает стадию конденсации соединения формулы 10:

где Z, Y, G, R₁, T, R₃ и m уже определены выше, a L означает уходящую группу, с соединением формулы 11

где Q, X, R₂ и n уже определены выше.

В одном воплощении стадия конденсации проводится в присутствии основания. В другом воплощении уходящая группа L представлена Br.

В другом воплощении соединение формулы 10 получают путем:

a) получения соединения формулы 13 путем размыкания кольца у циклического соединения формулы 12

где L, R₁, G и T уже определены выше, a T₁ означает O или NH; и

b) реакции амина формулы 14

где