Новые соединения и композиции для нацеливания на злокачественные стволовые клетки

Новые соединения и композиции для нацеливания на злокачественные стволовые клетки

Иллюстрации

Показать все

Реферат

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной заявки США № 61/315886, поданной 19 марта 2010 г.; предварительной заявки США № 61/315890, поданной 19 марта 2010 г., и предварительной заявки США № 61/325814, поданной 19 апреля 2010 г. Полное содержание каждой из этих заявок таким образом приведено в качестве ссылки.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к нафтофурановым соединениям, полиморфам нафтофурановых соединений, нафтофурановым соединениям в форме частиц, очищенным композициям, содержащим одно или несколько нафтофурановых соединений, очищенным композициям, содержащим одно или несколько нафтофурановых соединений в форме частиц, способам получения этих нафтофурановых соединений, полиморфов, очищенных композиций и/или форм частиц и способам использования этих нафтофурановых соединений, полиморфов, очищенных композиций и/или форм частиц для лечения нуждающихся в этом субъектов.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ, ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ ИЗОБРЕТЕНИЮ

Смертельные исходы вследствие злокачественных опухолей только в Соединенных Штатах насчитывают сотни тысяч ежегодно. Несмотря на успехи в лечении конкретных форм злокачественных опухолей посредством хирургии, лучевой терапии и химиотерапии, множество типов злокачественных опухолей являются по существу неизлечимыми. Даже когда эффективное лечение доступно для конкретной злокачественной опухоли, побочные эффекты такого лечения могут являться тяжелыми и приводить к значительному ухудшению качества жизни.

Большинство общепринятых химиотерапевтических средств обладают токсичностью и ограниченной эффективностью, в частности для пациентов с солидными опухолями на поздних стадиях. Химиотерапевтические средства вызывают разрушение незлокачественных клеток, так же как злокачественных клеток. Терапевтический индекс таких соединений (мера способности лечения к различению злокачественных и нормальных клеток) может являться довольно низким. Часто доза химиотерапевтического лекарственного средства, которая является эффективной для уничтожения злокачественных клеток, может уничтожать также нормальные клетки, особенно те нормальные клетки (такие как эпителиальные клетки), которые подвергаются частому делению клеток. Когда терапия действует на нормальные клетки, могут возникать такие побочные эффекты как выпадение волос, подавление гематопоэза и тошнота. В зависимости от общего состояния здоровья пациента такие побочные эффекты могут делать невозможным введение химиотерапии или по меньшей мере являться чрезвычайно неприятными и неудобными для пациента и серьезно снижать качество жизни пациентов со злокачественными опухолями. Даже для пациентов со злокачественными опухолями, отвечающих на химиотерапию с регрессией опухоли, такой ответ опухоли часто не сопровождается продлением выживаемости без прогрессирования (PFS) или продлением общей выживаемости (OS). Фактически злокачественная опухоль часто быстро прогрессирует и образует больше метастазов после исходного ответа на химиотерапию. Такие рецидивирующие злокачественные опухоли становятся высоко устойчивыми или невосприимчивыми к химиотерапевтическим средствам. Считают, что такие быстрые рецидивы и невосприимчивость после химиотерапии вызваны злокачественными стволовыми клетками.

В недавних исследованиях обнаружили присутствие злокачественных стволовых клеток (CSC, называемых также инициирующими опухоли клетками или злокачественными стволоподобными клетками), которые обладают способностью к самообновлению и, как считают, в основном ответственны за рост, рецидивы и метастазирование злокачественных опухолей. Важно, что CSC по своей природе устойчивы к общепринятым лекарственным средствам. Таким образом, направленное средство с активностью против злокачественных стволовых клеток является многообещающим для пациентов со злокачественными опухолями (J. Clin. Oncol. 2008 Jun. 10; 26(17)). Таким образом, общепринятые химиотерапевтические средства могут уничтожать основную массу злокачественных клеток, но не затрагивают злокачественные стволовые клетки. Злокачественные стволовые клетки могут расти быстрее после уменьшения количества нестволовых, обычных злокачественных клеток посредством химиотерапии, что считают механизмом быстрого рецидивирования после химиотерапевтических средств.

STAT3 представляет собой онкоген, активируемый в ответ на цитокины и/или факторы роста для стимуляции пролиферации, выживаемости и других биологических процессов. STAT3 активируется фосфорилированием критического остатка тирозина, опосредованного рецепторными тирозинкиназами факторов роста, Янус-киназами или киназами семейства Src. После фосфорилирования тирозина, STAT3 образует гомодимеры и перемещается в ядро, связывается со специфическими отвечающими элементами ДНК в промоторах генов-мишеней и индуцирует экспрессию гена. STAT3 активирует гены, вовлеченные в образование, инвазию и метастазирование опухолей, включая Bcl-xl, Akt, c-Myc, циклин D1, VEGF и сурвивин. STAT3 обладает измененной активностью в широком множестве злокачественных опухолей человека, включая все основные карциномы, так же как некоторые гематологические опухоли. Постоянно активный STAT3 образуется более чем в половине видов рака груди и легких, колоректального рака, рака яичников, печеночно-клеточной карциномы и множественной миеломы и т.д.; и более чем в 95% видов рака головы/шеи. STAT3 считают одним из главных механизмов устойчивости злокачественных клеток к лекарственному средству. Однако доказано, что STAT3 является сложной мишенью для обнаружения фармацевтического ингибитора. До настоящего времени не идентифицировано прямого ингибитора STAT3 с клинически приемлемой активностью после десятилетий усилий в этой области.

Соответственно, существует необходимость обнаружения соединений и фармацевтических композиций для избирательного нацеливания на злокачественные клетки, для нацеливания на злокачественные стволовые клетки и для ингибирования STAT3, и в способах получения этих соединений и фармацевтических композиций для клинических применений.

Процитированные в настоящем документе ссылки не признаны известным уровнем техники для заявляемого изобретения.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к нафтофурановым соединениям, полиморфам нафтофурановых соединений, очищенным композициям, содержащим одно или несколько нафтофурановых соединений, и нафтофурановым соединениям в форме частиц. Эти нафтофурановые соединения (включая нафтофурановые соединения в форме частиц), полиморфы и очищенные композиции являются избирательными ингибиторами злокачественных стволовых клеток и STAT3. В \l "H0 2009/036099 и \l "H1 2009/036101 описано, что нафтофурановые соединения нацелены на злокачественные стволовые клетки. Они также ингибируют нестволовые злокачественные клетки посредством ингибирования STAT3. Эти соединения способны уничтожать множество различных типов злокачественных клеток, не вызывая разрушения нормальных клеток в конкретных условиях воздействия. Соединения, таким образом, можно использовать для лечения злокачественных опухолей, особенно для лечения и предотвращения невосприимчивых, рецидивирующих, метастазирующих злокачественных опухолей или экспрессирующих STAT3 злокачественных опухолей. В публикациях описаны также способы получения нафтофурановых соединений, их производных и промежуточных соединений и фармацевтическая композиция соответствующих соединений.

Эти нафтофурановые соединения (включая нафтофурановые соединения в форме частиц), полиморфы и очищенные композиции, описанные в настоящем документе, являются пригодными при множестве показаний, включая, например, лечение, задержку прогрессирования, предотвращение рецидива или облегчение симптома нарушения пролиферации клеток. Например, нафтофурановые соединения (включая нафтофурановые соединения в форме частиц), полиморфы и очищенные композиции являются пригодными для лечения, задержки прогрессирования, предотвращения рецидива, облегчения симптома или иным образом улучшения состояния при злокачественной опухоли.

В некоторых вариантах осуществления нафтофурановое соединение представляет собой полиморф соединения, показанного ниже, обозначаемого в настоящем документе как «соединение 1»

Например, в некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, по существу сходной с рентгенограммой, указанной на фиг.1. Анализ рентгеновской порошковой дифрактометрией, показанный на фиг.1, проводили с использованием дифрактометра Philips PW1800 с использованием излучения Cu при 40 кВ/30 мА в диапазоне от 5° до 70° с размером шага 0,03° и временем подсчета 3 часа. Анализ проводили от 2-тета 2-45° с использованием следующих условий: щель расходимости: 0,6 мм, антирассеивающая щель: 0,6 мм, приемная щель: 0,1 мм, щель детектора: 0,6 мм, размер шага: 0,02°, время шага: 5 секунд. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, по существу сходной с рентгенограммой, указанной на фиг.2. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, по существу сходной с рентгенограммой, указанной на фиг.3. Анализ рентгеновской порошковой дифрактометрией, показанный на фиг.2 и 3, проводили с использованием дифрактометра Bruker D8 Advance. Анализ проводили от 2-тета 2-45° с использованием следующих условий: щель расходимости: 0,6 мм, антирассеивающая щель: 0,6 мм, приемная щель: 0,1 мм, щель детектора: 0,6 мм, размер шага: 0,02°, время шага: 5 секунд.

Например, в некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей один или несколько пиков при 2θ по меньшей мере приблизительно 10,2, 11,4, 11,9, 14,1, 14,5, 17,3, 21,0, 22,2, 24,0, 26,0 и 28,1 градуса. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей один или несколько пиков при 2θ по меньшей мере приблизительно 10,2, 11,9, 14,1, 14,5, 17,3, 22,2 и/или 28,1 градуса. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей пик при 2θ по меньшей мере приблизительно 10,2 градуса. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей пик при 2θ по меньшей мере приблизительно 11,9 градуса. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей пик при 2θ по меньшей мере приблизительно 14,1 градуса. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей пик при 2θ по меньшей мере приблизительно 14,5 градуса. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей пик при 2θ по меньшей мере приблизительно 17,3 градуса. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей пик при 2θ по меньшей мере приблизительно 22,2 градуса. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей пик при 2θ по меньшей мере приблизительно 28,1 градуса. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей два или более пиков из пика при 2θ по меньшей мере приблизительно 10,2 градуса, пика при 2θ по меньшей мере приблизительно 11,9 градуса, пика при 2θ по меньшей мере приблизительно 14,1 градуса, пика при 2θ по меньшей мере приблизительно 14,5 градуса, пика при 2θ по меньшей мере приблизительно 17,3 градуса, пика при 2θ по меньшей мере приблизительно 22,2 градуса и пика при 2θ по меньшей мере приблизительно 28,1 градуса, и любые их комбинации.

Например, в некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей один или несколько пиков при 2θ по меньшей мере приблизительно 7,5, 9,9, 11,4, 12,3, 15,0, 23,0, 23,3, 24,1, 24,6, 25,0, 26,1, 27,0 и 28,4 градуса. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H, 9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей один или несколько пиков при 2θ по меньшей мере приблизительно 7,5, 9,9, 12,3, 15, 23,0, 23,3, 24,6 и/или 28,4 градуса. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей пик при 2θ по меньшей мере приблизительно 7,5 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H, 9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей пик при 2θ по меньшей мере приблизительно 9,9 градуса. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей пик при 2θ по меньшей мере приблизительно 12,3 градуса. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H, 9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей пик при 2θ по меньшей мере приблизительно 15 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей пик при 2θ по меньшей мере приблизительно 23 градуса. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей пик при 2θ по меньшей мере приблизительно 23,3 градуса. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H, 9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей пик при 2θ по меньшей мере приблизительно 24,6 градуса. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H, 9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей пик при 2θ по меньшей мере приблизительно 28,4 градуса. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H, 9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей два или более пиков из пика при 2θ по меньшей мере приблизительно 7,5 градусов, пика при 2θ по меньшей мере приблизительно 9,9 градуса, пика при 2θ по меньшей мере приблизительно 15 градусов, пика при 2θ по меньшей мере приблизительно 12,3 градуса, пика при 2θ по меньшей мере приблизительно 23,0 градуса, пика при 2θ по меньшей мере приблизительно 23,3 градуса, пика при 2θ по меньшей мере приблизительно 24,6 градуса и пика при 2θ по меньшей мере приблизительно 28,4 градуса, и любых их комбинаций.

Настоящее изобретение также относится к нафтофурановым соединениям в форме частиц. Например, нафтофурановое соединение в форме частиц представляет собой частицу соединения формулы I, показанной ниже, которая является активной, т.е. обладает эффективностью и/или противоопухолевой активностью in vivo. Для эффективной частицы или частиц существуют определенные требования к размеру частиц, например, они имеют диаметр, меньший или равный приблизительно 200 мкм, приблизительно 150 мкм, приблизительно 100 мкм, приблизительно 40 мкм или приблизительно 20 мкм, приблизительно 10 мкм, приблизительно 5 мкм, приблизительно 4 мкм, приблизительно 3 мкм, приблизительно 2 мкм, приблизительно 1 мкм, приблизительно 0,5 мкм или приблизительно 0,2 мкм. Частица или частицы, превышающие определенный размер частиц, являются либо неактивными, либо менее активными.

В некоторых вариантах осуществления нафтофурановое соединение в форме частиц представляет собой частицу соединения формулы I или его соли или сольвата

Формула I

где частица обладает диаметром, меньшим или равным приблизительно 200 мкм; где каждый (R₁) независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, фтора, циано, нитро, CF₃, OCF₃, алкила, метила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, арила, замещенного арила, OR_a, SR_a и NH₂; где n представляет собой 4; где R₃ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, фтора, циано, CF₃, OCF₃, алкила, метила, замещенного алкила, галоген-замещенного алкила, гидроксил-замещенного алкила, амин-замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, арила, замещенного арила, OR_a, SR_a, и NR_bR_c; где R_a является/являются независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, арила и замещенного арила; и где R_b и R_c независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, арила и замещенного арила, или R_b и R_c вместе с N, с которым они связаны, формируют гетероцикл или замещенный гетероцикл.

В некоторых вариантах осуществления каждый (R₁) независимо выбран из группы, состоящей из водорода, метила, F (фтора), Cl, Br, I, OH и NH₂; R₃ выбран из группы, состоящей из метила и C(R₈)₃, и каждый (R₈) независимо выбран из группы, состоящей из водорода, метила, F (фтора), Cl, Br, I, OH и NH₂. В некоторых вариантах осуществления не более двух из (R₁) и (R₈) представляют собой F (фтор), где оставшиеся представляют собой водород. В некоторых вариантах осуществления R₃ представляет собой метил. В следующем варианте осуществления соединение выбрано из группы, состоящей из 2-(1-гидроксиэтил)-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, 2-ацетил-7-хлорнафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, 2-ацетил-7-фторнафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, 2-ацетилнафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, 2-этилнафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, их энантиомеров, диастереомеров, таутомеров и солей или сольватов.

В некоторых вариантах осуществления нафтофурановое соединение в форме частиц представляет собой частицу соединения 1.

В некоторых вариантах осуществления нафтофурановое соединение в форме частиц представляет собой частицу полиморфа соединения 1. Например, в некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H, 9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, по существу сходной с приведенной на фиг.1. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, по существу сходной с приведенной на фиг.2. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H, 9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, по существу сходной с приведенной на фиг.3.

Например, в некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H, 9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей один или несколько пиков при 2θ по меньшей мере приблизительно 10,2, 11,4, 11,9, 14,1, 14,5, 17,3, 21,0, 22,2, 24,0, 26,0, и 28,1 градуса. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H, 9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей один или несколько пиков при 2θ по меньшей мере приблизительно 10,2, 11,9, 14,1, 14,5, 17,3, 22,2 и/или 28,1 градуса. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей пик при 2θ по меньшей мере приблизительно 10,2 градуса. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H, 9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей пик при 2θ по меньшей мере приблизительно 11,9 градуса. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H, 9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей пик при 2θ по меньшей мере приблизительно 14,1 градуса. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей пик при 2θ по меньшей мере приблизительно 14,5 градуса. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H, 9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей пик при 2θ по меньшей мере приблизительно 17,3 градуса. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H, 9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей пик при 2θ по меньшей мере приблизительно 22,2 градуса. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H, 9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей пик при 2θ по меньшей мере приблизительно 28,1 градуса. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H, 9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей два или более пиков из пика при 2θ по меньшей мере приблизительно 10,2 градуса, пика при 2θ по меньшей мере приблизительно 11,9 градуса, пика при 2θ по меньшей мере приблизительно 14,1 градуса, пика при 2θ по меньшей мере приблизительно 14,5 градуса, пика при 2θ по меньшей мере приблизительно 17,3 градуса, пика при 2θ по меньшей мере приблизительно 22,2 градуса и пика при 2θ по меньшей мере приблизительно 28,1 градуса и любых их комбинаций.

Например, в некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей один или несколько пиков при 2θ по меньшей мере приблизительно 7,5, 9,9, 11,4, 12,3, 15,0, 23,0, 23,3, 24,1, 24,6, 25,0, 26,1, 27,0 и 28,4 градуса. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H, 9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей один или несколько пиков при 2θ по меньшей мере приблизительно 7,5, 9,9, 12,3, 15, 23,0, 23,3, 24,6 и/или 28,4 градуса. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей пик при 2θ по меньшей мере приблизительно 7,5 градуса. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей пик при 2θ по меньшей мере приблизительно 9,9 градуса. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H, 9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей пик при 2θ по меньшей мере приблизительно 12,3 градуса. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H, 9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей пик при 2θ по меньшей мере приблизительно 15 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей пик при 2θ по меньшей мере приблизительно 23 градуса. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей пик при 2θ по меньшей мере приблизительно 23,3 градуса. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H, 9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей пик при 2θ по меньшей мере приблизительно 24,6 градуса. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-дион, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей пик при 2θ по меньшей мере приблизительно 28,4 градуса. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей два или более пиков из пика при 2θ по меньшей мере приблизительно 7,5 градуса, пика при 2θ по меньшей мере приблизительно 9,9 градуса, пика при 2θ по меньшей мере приблизительно 15 градусов, пика при 2θ по меньшей мере приблизительно 12,3 градуса, пика при 2θ по меньшей мере приблизительно 23,0 градуса, пика при 2θ по меньшей мере приблизительно 23,3 градуса, пика при 2θ по меньшей мере приблизительно 24,6 градуса и пика при 2θ по меньшей мере приблизительно 28,4 градуса, и любых их комбинаций.

В некоторых вариантах осуществления частица обладает диаметром, меньшим или равным приблизительно 160 мкм, приблизительно 150 мкм, приблизительно 120 мкм, приблизительно 100 мкм, приблизительно 50 мкм, приблизительно 40 мкм, или приблизительно 20 мкм. В следующем варианте осуществления частица обладает диаметром, меньшим или равным приблизительно 10 мкм, приблизительно 5 мкм, приблизительно 4 мкм, приблизительно 3 мкм, приблизительно 2 мкм, приблизительно 1 мкм, приблизительно 0,5 мкм, приблизительно 0,2 мкм или приблизительно 0,1 мкм.

Настоящее изобретение относится к частице или частицам нафтофуранового соединения, например, соединения формулы I, которые являются активными, т.е. обладают эффективностью и/или противоопухолевой активностью. Активная частица или частицы обладают конкретным размером, например, имеют диаметр, меньший или равный приблизительно 200 мкм, приблизительно 150 мкм, приблизительно 100 мкм, приблизительно 40 мкм или приблизительно 20 мкм, приблизительно 10 мкм, приблизительно 5 мкм, приблизительно 4 мкм, приблизительно 3 мкм, приблизительно 2 мкм, приблизительно 1 мкм, приблизительно 0,5 мкм, приблизительно 0,2 мкм или приблизительно 0,1 мкм. Частица или частицы больше определенного размера являются либо неактивными, либо менее активными, чем частицы, описанные в настоящем документе.

В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит частицы соединения, например, нафтофурана формулы I или его соли или сольвата. Например, в некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит частицы соединения 1. Например, в некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит частицы полиморфа соединения 1. Например, в некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, по существу сходной с приведенной на фиг.1. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H, 9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, по существу сходной с приведенной на фиг.2. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, по существу сходной с приведенной на фиг.3.

Например, в некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей один или несколько пиков при 2θ по меньшей мере приблизительно 10,2, 11,4, 11,9, 14,1, 14,5, 17,3, 21,0, 22,2, 24,0, 26,0 и 28,1 градуса. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей один или несколько пиков при 2θ по меньшей мере приблизительно 10,2, 11,9, 14,1, 14,5, 17,3, 22,2, и/или 28,1 градуса. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей пик при 2θ по меньшей мере приблизительно 10,2 градуса. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей пик при 2θ по меньшей мере приблизительно 11,9 градуса. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей пик при 2θ по меньшей мере приблизительно 14,1 градуса. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей пик при 2θ по меньшей мере приблизительно 14,5 градуса. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей пик при 2θ по меньшей мере приблизительно 17,3 градуса. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей пик при 2θ по меньшей мере приблизительно 22,2 градуса. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей пик при 2θ по меньшей мере приблизительно 28,1 градуса. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей два или более пиков из пика при 2θ по меньшей мере приблизительно 10,2 градуса, пика при 2θ по меньшей мере приблизительно 11,9 градуса, пика при 2θ по меньшей мере приблизительно 14,1 градуса, пика при 2θ по меньшей мере приблизительно 14,5 градуса, пика при 2θ по меньшей мере приблизительно 17,3 градуса, пика при 2θ по меньшей мере приблизительно 22,2 градуса и пика при 2θ по меньшей мере приблизительно 28,1 градуса, и любых их комбинаций.

Например, в некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей один или несколько пиков при 2θ по меньшей мере приблизительно 7,5, 9,9, 11,4, 12,3, 15,0, 23,0, 23,3, 24,1, 24,6, 25,0, 26,1, 27,0 и 28,4 градуса. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей один или несколько пиков при 2θ по меньшей мере приблизительно 7,5, 9,9, 12,3, 15, 23,0, 23,3, 24,6 и/или 28,4 градуса. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей пик при 2θ по меньшей мере приблизительно 7,5 градуса. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей пик при 2θ по меньшей мере приблизительно 9,9 градуса. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей пик при 2θ по меньшей мере приблизительно 12,3 градуса. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей пик при 2θ по меньшей мере приблизительно 15 градусов. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей пик при 2θ по меньшей мере приблизительно 23 градуса. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей пик при 2θ по меньшей мере приблизительно 23,3 градуса. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей пик при 2θ по меньшей мере приблизительно 24,6 градуса. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей пик при 2θ по меньшей мере приблизительно 28,4 градуса. В некоторых вариантах осуществления полиморф представляет собой полиморф 2-ацетил-4H,9H-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующийся дифракционной рентгенограммой, включающей два или более пиков из пика при 2θ по меньшей мере приблизительно 7,5 градуса, пика при 2θ по меньшей мере приблизительно 9,9 градуса, пика при 2θ по меньшей мере приблизительно 15 градусов, пика при 2θ по меньшей мере приблизительно 12,3 градуса, пика при 2θ по меньшей мере приблизительно 23,0 градуса, пика при 2θ по меньшей мере приблизительно 23,3 градуса, пика при 2θ по меньшей мере приблизительно 24,6 градуса и пика при 2θ по меньшей мере приблизительно 28,4 градуса, и любых их комбинаций.

Фракция суммарной совокупности частиц может обладать диаметром, меньшим или равным приблизительно 200 мкм. В некоторых вариантах осуществления фракция совокупности частиц может составлять по меньшей мере приблизительно 1%, по меньшей мере приблизительно 5%, по меньшей мере приблизительно 10%, по меньшей мере приблизительно 20%, или по меньшей мере приблизительно 30% из общего количества частиц в совокупности. В некоторых вариантах осуществления фракция представляет собой значительную фракцию. Например, «значительная фракция» совокупности частиц может составлять по меньшей мере приблизительно 99%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 60%, или по меньшей мере приблизительно 50% из общего количества частиц в совокупности. Каждый (R₁) может являться независимо выбранным из группы, состоящей из водорода, галогена, фтора, циано, нитро, CF₃, OCF₃, алкила, метила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, арила, замещенного арила, OR_a, SR_a и NH₂. n может представлять собой положительное целое число; например, n может составлять 4. R₃ может являться выбранным из группы, состоящей из водорода, галогена, фтора, циано, CF₃, OCF₃, алкила, метила, замещенного алкила, галоген-замещенного алкила, гидроксил-замещенного алкила, амин-замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, арила, замещенного арила, OR_a, SR_a и NR_bR_c. R_a может являться независимо выбранным из группы, состоящей из водор