Применение антагонистов рецептора ep4 в лечении il-23-опосредуемых заболеваний

Применение антагонистов рецептора ep4 в лечении il-23-опосредуемых заболеваний

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Это изобретение относится к соединениям для применения в терапевтическом лечении человеческого организма. В особенности, оно относится к соединениям с селективным антагонизмом в отношении рецептора EP4, которые являются полезными в лечении иммунного заболевания или аллергии, или в предупреждении или в отсрочивании возникновения или прогрессирования иммунного заболевания или аллергии.

Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения иммунного заболевания, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb), или его фармацевтически приемлемой соли. Это изобретение относится к способу лечения иммунного заболевания у субъекта-животного, включающего субъект-млекопитающее, который включает введение субъекту-животному, включающему субъект-млекопитающее, соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb), или его фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, это изобретение относится к способу лечения иммунного заболевания или аллергии у субъекта-животного, включающего субъект-млекопитающее, который включает введение субъекту-животному, включающему субъект-млекопитающее, нуждающийся в лечении такого заболевания, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb), или его фармацевтически приемлемой соли.

Предпосылки создания изобретения

Простагландин Е2 (PGE2) является сильнодействующим модулятором, вовлеченным в патогенез ряда заболеваний, таких как воспаление, болевое состояние, артрит, и раковое заболевание. PGE2 связывается с, по меньшей мере, четырьмя подтипами рецептора PGE, которые обозначены EP1, EP2, EP3 и EP4. Исследования в молекулярной фармакологии позволили выявить, что все подтипы представляют собой 7-спиральные трансмембранные рецепторы, которые принадлежат к суперсемейству G-белок сопряженных рецепторов. Активация EP1 стимулирует высвобождение внутриклеточного кальция; стимуляция и EP2 и EP4 активирует аденилатциклазу, но есть отличие в их реакции на некоторые лиганды; и стимуляция EP3 ингибирует аденилатциклазу с помощью G-белков (NPL 1).

В 1986 были открыты два отличающихся типа клеток Т-хелперов (Th), клетки Th1 и Th2. Клетки Th1 характеризуются продуцированием IFN-гамма, и, как полагают, играют ключевую роль в развитии аутоиммунных заболеваний. С другой стороны, клетки Th2 характеризуются продуцированием Интерлейкина (IL)-4, и, как считают, играют важные роли в аллергических заболеваниях. Недавно, была обнаружена третья субпопуляция клетки Th, так называемые клетки Th17, и эти клетки Th17 характеризуются продуцированием провоспалительного цитокина IL-17 (NPL 2). IL-17 обладает активностью в индуцировании воспалительных цитокинов, таких как TNF-альфа и IL-6 в различных типах клеток (NPL 3; NPL 4). Было показано, что IL-17-дефицитные мыши устойчивы к воспалительным заболеваниям кишечника (IBD) и к множественному склерозу (MS) (NPL 5; NPL 6). Индукция уровня IL-17 в сыворотке и в тканях, затронутых заболеванием, была обнаружена у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника, множественным склерозом, псориазом, и ревматоидным артритом (NPL 7; NPL 8; NPL 9; NPL 10). Эти данные позволяют предположить вовлечение клеток Th17 в развитие разнообразных аутоиммунных заболеваний и аллергии у человека.

Интерлейкин (IL)-23 представляет собой гетеродимерную молекулу, состоящую из субъединицы p40 и субъединицы р19 (NPL 11). Трансгенные мыши, сверхэкспрессирующие р19, умирают до 3-месячного возраста после системного воспаления, что указывает на значительно выраженную провоспалительную роль IL-23 (NPL 12). Было продемонстрировано, что IL-23 важен для размножения клеток Th17 in vitro (NPL 13). Мыши, испытывающие недостаток в субъединице р19, были устойчивы к коллаген-индуцированному артриту, экспериментальному аутоиммунному энцефаломиелиту и воспалительному заболеванию кишечника, так как вырабатывание клеток Th17 ухудшается в отсутствии IL-23 (NPL 14; NPL 15; NPL 16). В экспериментальной модели на животном и у человека, как IL-23, так и IL-17, как было продемонстрировано, играют важные роли во многих аутоиммунных заболеваниях. Например, увеличения количеств IL-23 было связано с воспалительным заболеванием кишечника, ревматоидным артритом и псориазом у человека. И анти-р40-антитело, которое нейтрализует эффект IL-23, демонстрирует клиническую эффективность у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника и псориазом (NPL 17; NPL 18). Эти подтверждения позволяют предположить, что IL-23 имеет важное значение для функции клеток Th17, а также в патогенезе аутоиммунных заболеваний.

АЕ3-208 представляет собой антагонист ЕР4, который, как правило, используют в экспериментах с проведением неклинических исследований. АЕ3-208, как было показано, уменьшает интенсивность симптомов множественного склероза и аллергического контактного дерматита в экспериментальных моделях на животном (NPL 19).

Аутоиммунные заболевания развиваются в том случае, когда иммунная система пациента активируется против веществ и тканей, обычно присутствующих в организме. Патогенез аутоиммунных заболеваний еще должен быть более точно определен. Хотя появление биологических средств, таких как анти-TNF-альфа-антитело, сильно улучшило состояние пациентов, страдающих некоторыми видами аутоиммунных заболеваний, эти средства являются дорогостоящими и имеют риски значительных побочных эффектов. И следовательно, синтетический лекарственный препарат (низкомолекулярное лекарственное средство) для лечения аутоиммунных заболеваний является ожидаемым. Недавние исследования позволяют предположить, что клетки Th17, или как клетки Th1, так и клетки Th17, обуславливают аутоиммунные заболевания, такие как воспалительное заболевание кишечника, множественный склероз, ревматоидный артрит (RA), и псориаз (NPL 20). Кроме того, сигнальная система PGE2-EP4, как было продемонстрировано, активирует иммунные заболевания посредством клеток Th1 и Th17. Антагонист рецептора EP4 (AE3-208), как было показано, восстанавливает иммунные системы и лечит множественный склероз у мышей (NPL 21).

Аллергическое расстройство является генетическим или находящимся под влиянием окружающей среды многофакторным заболеванием. Хотя этиология аллергии не была полностью понята, IL-17, как было сообщено, играет ключевые роли в аллергии. Индукция IL-17 была обнаружена в сыворотке пациентов, страдающих аллергической астмой и аллергическим контактным дерматитом (NPL 22 и NPL 23). Кроме того, IL-17-дефицитные мыши устойчивы к подверганию аллергической астме и аллергическому контактному дерматиту (NPL 24). Вышеупомянутые подтверждения позволяют с уверенностью предположить тесную взаимосвязь с IL-17, а также с клетками Th17, в каузальном механизме аллергии.

Кроме того, потенциал антагонизма рецептора EP4 в терапии некоторых видов аллергии был признан с использованием АЕ3-208. АЕ3-208 показал мощную ингибирующую эффективность в отношении развития (сенсибилизации) в экспериментальной модели аллергического контактного дерматита у мышей (NPL 25). Эти данные позволяют предположить, что антагонизм рецептора EP4 будет представлять собой возможный механизм действия профилактического лекарственного средства в отношении аллергии. Однако АЕ3-208 не показал хороших результатов относительно эффективности терапевтического лечения в этом исследовании. В том, что касается клинической ценности лекарственных средств в этой области, лекарственные средства, которые доступны на терапевтическом этапе, являются значительно более ценными, чем лекарственные средства, чье применение ограничено профилактическим использованием. Что еще хуже, АЕ3-208 ухудшило состояние крыс в экспериментальной модели DSS (декстран сульфата натрия)-индуцированного колита, и в экспериментальной модели воспалительного заболевания кишечника.

Кроме того, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, такие как индометацин, которые могут иметь похожий иммунный механизм с антагонистом рецептора EP4, также обостряли DSS-индуцированный колит (NPL 26), и ухудшали состояние субъекта, страдающего аллергическим контактным дерматитом в экспериментальной модели контактной гиперчувствительности (NPL 27).

Список ссылок

Непатентная литература

NPL 1: Biochim Biophys Acta 1259: 109-19, 1995

NPL 2: Nat Immunol. 8: 345-350, 2007

NPL 3: Int Rev Immunol. 16: 541-551, 1998

NPL 4: J Immunol. 160: 3513-3521, 1998

NPL 5: Biochem Biophys Res Commun. 377:12-16, 2008

NPL 6: J Immunol. 177: 566-573, 2006

NPL 7: Gut 52:65-70, 2003

NPL 8: Am J Pathol. 172:146-155, 2008

NPL 9: J Clin Immunol. 29:210-214, 2009

NPL 10: J Clin Invest, 103:1345-1352, 1999

NPL 11: Immunity. 13: 715-725, 2000

NPL 12: J Immunol. 166: 7563-7570, 2001

NPL 13: J Biol Chem. 278: 1910-1914, 2003

NPL 14: Nature 421: 744-748, 2003

NPL 15: J Exp Med. 198: 1951-1957, 2003

NPL 16: J Clin Invest, 116: 1310-1316, 2006

NPL 17: Gastroenterology 135: 1130-1141, 2008

NPL 18: N. Engl. J. Med. 356: 580-592, 2007

NPL 19: Nat Med, 15(6): 633-640, 2009

NPL 20: Nat Med, 13: 139-145, 2007

NPL 21: Nat Med, 15: 633-640, 2009

NPL 22: Lupus. 9: 589-593, 2000

NPL 23: J Immunol. 162: 494-502, 1999

NPL 24: Immunity. 17: 375-387, 2002

NPL 25: Nat Med. 9(6): 744-749, 2003

NPL 26: J. Clin. Invest. 109: 883-893, 2002

NPL 27: J. Allergy Clin. Immunol., 124: 809-18, 2009

Краткое изложение сущности изобретения

Техническая задача

Таким образом, соединения с антагонистической активностью в отношении рецептора EP4, которые точно эффективны в уменьшении интенсивности симптомов иммунного заболевания или аллергии, являются весьма желательными.

Целью настоящего изобретения является обеспечение соединений для применения в терапевтическом лечении человеческого организма. В частности, целью настоящего изобретения является обеспечение соединений с селективным антагонизмом в отношении рецептора EP4, которые будут полезными в лечении иммунного заболевания или аллергии, или в предупреждении или в отсрочивании начала или прогрессирования иммунного заболевания или аллергии.

Целью настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции для лечения иммунного заболевания, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb), или его фармацевтически приемлемой соли. Целью настоящего изобретения является обеспечение способа лечения иммунного заболевания у субъекта-животного, в том числе субъекта-млекопитающего, который включает введение субъекту-животному, в том числе субъекту-млекопитающему, соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb), или его фармацевтически приемлемой соли. Дополнительной целью настоящего изобретения является обеспечение способа лечения иммунного заболевания или аллергии у субъекта-животного, в том числе субъекта-млекопитающего, который включает введение субъекту-животному, в том числе субъекту-млекопитающему, нуждающемуся в лечении такого заболевания, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb), или его фармацевтически приемлемой соли.

Решение задачи

При попытке решить задачи, авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что соединение формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb), или его фармацевтически приемлемая соль обеспечивает благотворные эффекты в экспериментальной модели DSS-индуцированного колита.

Конкретно, сущность настоящего изобретения представляет собой следующее:

[1] Применение соединения с антагонистической активностью в отношении рецептора ЕР4, или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного препарата для лечения IL-23-опосредованных заболеваний у субъекта-животного, в том числе субъекта-млекопитающего;

[2] Применение соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb), или его фармацевтически приемлемой соли, в изготовлении лекарственного препарата для лечения IL-23-опосредованных заболеваний у субъекта-животного, в том числе субъекта-млекопитающего:

[Химическая структура 1]

,

где Y¹, Y², Y³ и Y⁴ независимо выбирают из N, CH и С(L);

R¹ представляет собой Н, С_1-8 алкил, С_2-8 алкенил, С_2-8 алкинил, С_3-7 циклоалкил, С_1-8 алкоксигруппу, галоген-замещенную С_1-8 алкоксигруппу, С_1-8 алкил-S(О)m-группу, Q¹-группу, пирролидинил, пиперидил, оксопирролидинил, оксопиперидил, аминогруппу, моно- или ди-(С_1-8 алкил)аминогруппу, С_1-4 алкил-С(=О)-N(R³)-группу или С_1-4 алкил-S(O)m-N(R³)-группу, где упомянутый С_1-8 алкил, С_2-8 алкенил и С_2-8 алкинил необязательно замещены галогеном, С_1-3 алкилом, гидроксигруппой, оксогруппой, С_1-4 алкоксигруппой, С_1-4 алкил-S(O)m-группой, С_3-7 циклоалкилом, цианогруппой, инданилом, 1,2,3,4-тетрагидронафтилом, 1,2-дигидронафтилом, пирролидинилом, пиперидилом, оксопирролидинилом, оксопиперидилом, Q¹-группой, Q¹-С(=О)-группой, Q¹-О-группой, Q¹-S(O)m-группой, Q¹-C_1-4 алкил-О-группой, Q¹-C_1-4 алкил-S(О)m-группой, Q¹-C_1-4 алкил-C(О)-N(R³)-группой, Q¹-C_1-4 алкил-N(R³)-группой или C_1-4 алкил-C(O)-N(R³)-группой;

Q¹ представляет собой 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из O, N и S, и необязательно замещенное галогеном, С_1-4 алкилом, галоген-замещенным С_1-4 алкилом, гидроксигруппой, С_1-4 алкокси-группой, галоген-замещенной С_1-4 алкокси-группой, С_1-4 алкилтио-группой, нитрогруппой, аминогруппой, моно- или ди-(С_1-4 алкил)аминогруппой, цианогруппой, НО-С_1-4 алкилом, С_1-4 алкокси-С_1-4 алкилом, С_1-4 алкилсульфонилом, аминосульфонилом, С_1-4 алкилС(=О)-группой, НО(О=)С-группой, С_1-4 алкил-О(О=)С-группой, R³N(R⁴)C(=O)-группой, С_1-4 алкилсульфониламиногруппой, С_3-7 циклоалкилом, R₃C(=O)N(R⁴)-группой или NH₂(HN=)C-группой;

А представляет собой 5-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из O, N и S, где упомянутое 5-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно замещено посредством вплоть до 3 заместителей, выбранных из галогена, С_1-4 алкила, галоген-замещенного С_1-4 алкила, гидроксигруппы, С_1-4 алкоксигруппы, галоген-замещенной С_1-4 алкокси-группы, С_1-4 алкилтио-группы, нитрогруппы, аминогруппы, моно- или ди-(С_1-4 алкил)аминогруппы, цианогруппы, НО-С_1-4 алкила, С_1-4 алкокси-С_1-4 алкила, С_1-4 алкилсульфонила, аминосульфонила, ацетила, R³N(R⁴)C(=O)-группы, НО(О=)С-группы, С_1-4 алкил-О(О=)С-группы, С_1-4 алкилсульфониламиногруппы, С_3-7 циклоалкила, R₃C(=O)N(R⁴)-группы и NH₂(HN=)C-группы;

В представляет собой галоген-замещенный С_1-6 алкилен, С_3-7 циклоалкилен, С_2-6 алкенилен, С_2-6 алкинилен, -O-C_1-5 алкилен, С_1-2 алкилен-O-C_1-2 алкилен, или С_1-6 алкилен, необязательно замещенный оксогруппой или С_1-3 алкилом;

W представляет собой NH, N-C_1-4 алкил, O, S, N-OR⁵ или ковалентную связь;

R² представляет собой Н, C_1-4 алкил, ОН или C_1-4 алкоксигруппу;

Z представляет собой 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из О, N и S, где упомянутое 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, С_1-4 алкилом, галоген-замещенным С_1-4 алкилом, С_1-4 алкенилом, С_1-4 алкинилом, гидроксигруппой, С_1-4 алкоксигруппой, галоген-замещенной С_1-4 алкоксигруппой, С_1-4 алкилтиогруппой, нитрогруппой, аминогруппой, моно- или ди-(С_1-4 алкил)аминогруппой, цианогруппой, НО-С_1-4 алкилом, С_1-4 алкокси-С_1-4 алкилом, С_1-4 алкилсульфонилом, аминосульфонилом, С_1-4 алкилС(=О)-группой, R₃C(=O)N(R⁴)-группой, НО(О=)С-группой, С_1-4 алкил-О(О=)С-группой, С_1-4 алкилсульфониламиногруппой, С_3-7 циклоалкилом, NH₂(HN=)C-группой, Q²-S(O)m-группой, Q²-O-группой, Q²-N(R³)-группой или Q²-группой;

L представляет собой галоген, С_1-4 алкил, галоген-замещенный С_1-4 алкил, гидроксигруппу, С_1-4 алкоксигруппу, С_1-4 алкилтиогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, моно- или ди-(С_1-4 алкил)аминогруппу, галоген-замещенную С_1-4 алкоксигруппу, цианогруппу, НО-С_1-4 алкил, С_1-4алкокси-С_1-4алкил, С_1-4алкилсульфонил, аминосульфонил, С_1-4 алкилС(=О)-группу, НО(О=)С-группу, С_1-4 алкил-О(О=)С-группу, С_1-4 алкилсульфониламиногруппу, С_3-7 циклоалкил, R₃C(=O)N(R⁴)-группу, NH₂(HN=)C-группу, R³N(R⁴)C(=O)-группу, R³N(R⁴)S(=O)m-группу, Q²-группу, Q²-С(=O)-группу, Q²-O-группу, Q²-С_1-4 алкил-O-группу, или две смежные группы L необязательно соединены вместе с образованием алкиленовой цепи, имеющей 3 или 4 члена, где один или два (несмежных) атома углерода необязательно заменены атомами кислорода;

m имеет значение 0, 1 или 2;

R³ и R⁴ независимо выбирают из Н и С_1-4 алкила;

R⁵ представляет собой Н, С_1-4 алкил, С_1-4 алкил-(О=)С-группу или С_1-4 алкил-О-(О=)-С-группу; и

Q² представляет собой 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, или 5-12-членное трициклическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из О, N и S, где упомянутое 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, С_1-4 алкилом, галоген-замещенным С_1-4 алкилом, С_1-4 алкенилом, С_1-4 алкинилом, гидроксигруппой, С_1-4 алкоксигруппой, галоген-замещенной С_1-4 алкоксигруппой, С_1-4 алкилтиогруппой, нитрогруппой, аминогруппой, моно- или ди-(С_1-4 алкил)аминогруппой, цианогруппой, НО-С_1-4 алкилом, С_1-4 алкокси-С_1-4 алкилом, С_1-4 алкилсульфонилом, аминосульфонилом, С_1-4 алкил-(О=)С-группой, R³(R⁴)C(=O)N-группой, НО(О=)С-группой, С_1-4 алкил-О(О=)С-группой, С_1-4 алкилсульфониламиногруппой, С_3-7 циклоалкилом, C_1-4 алкил-С(=О)NH-группой или NH₂(HN=)C-группой;

[Химическая структура 2]

,

где А представляет собой фенильную группу или пиридильную группу;

В представляет собой арильную группу или гетероарильную группу;

Е представляет собой 1,4-фениленовую группу;

R¹ и R² независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, цианогруппу или аминокарбонильную группу;

R³ и R⁴ независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; или R³ и R⁴ могут быть соединены вместе с образованием алкиленовой цепи, имеющей 2-6 атомов углерода;

R⁵ представляет собой -СО₂Н, CO₂W,

[Химическая структура 3]

;

R⁶ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 7 кольцевых атомов, арильную группу или гетероарильную группу;

Х представляет собой метиленовую группу, атом кислорода или атом серы;

упомянутые арильные группы имеют от 6 до 10 атомов углерода;

упомянутые гетероарильные группы представляют собой 5-10-членные ароматические гетероциклические группы, содержащие от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота;

упомянутые арильные группы и упомянутые гетероарильные группы, на которые ссылаются в определениях В, являются незамещенными или замещенными, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей альфа;

вышеупомянутая 1,4-фениленовая группа, на которую ссылаются в определении Е, является незамещенной или является замещенной, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей бета;

упомянутые арильные группы и упомянутые гетероарильные группы, на которые ссылаются в определениях R⁶ и альфа, являются незамещенными или являются замещенными, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей бета;

упомянутые заместители альфа выбирают из группы, состоящей из атомов галогена, алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогенаококсигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, цианогрупп, алкинильных групп, имеющих от 2 до 6 атомов углерода, алканоильных групп, имеющих от 1 до 5 атомов углерода, циклоалкильных групп, имеющих от 3 до 7 кольцевых атомов, гетероарильных групп, арильных групп, арилалкоксигрупп, имеющих от 7 до 10 атомов углерода, арилкарбонильных групп, или двух соседних групп альфа необязательно соединенных вместе с образованием алкиленовой или алкениленовой цепи, имеющей 3 или 4 атома углерода, аминокарбонильных групп, алкенильных групп, имеющих от 2 до 5 атомов углерода, алкилтиогрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, аминосульфинильных групп, аминосульфонильных групп, гидроксигрупп, гидроксиалкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, нитрогрупп, аминогрупп, карбоксигрупп, алкоксикарбонильных групп, имеющих от 2 до 5 атомов углерода, алкоксиалкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкилсульфонильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алканоиламиногрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алканоил (алкил)аминогрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, алканоиламиноалкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода как в алканоильной, так и в алкильной части, алканоил (алкил)аминоалкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода как в алканоильной, так и в каждой алкильной части, алкилсульфониламиногрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, моно- или ди-алкиламинокарбонильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, моно- или ди-алкиламиносульфинильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, моно- или ди-алкиламиносульфонильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, аминоалкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, моно- или ди-алкиламиногрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, моно- или ди-алкиламиноалкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода в каждой алкильной части, арилалкильных групп, имеющих от 7 до 10 атомов углерода, гетероарилалкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода в алкильной части, гетероарилалкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода в алкокси-части, и алкилсульфониламиногрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода;

упомянутые заместители бета выбирают из группы, состоящей из атомов галогена, алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, и цианогрупп;

W представляет собой фармацевтически приемлемую сложноэфирную группу пролекарства; с условием, что R¹ и R² не являются одновременно атомом водорода;

[Химическая структура 4]

,

где Х представляет собой -СН- или атом азота;

Y представляет собой -NR⁴, атом кислорода или атом серы;

R⁴ представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода;

Z представляет собой атом водорода или атом галогена;

R¹ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенную алкоксигруппой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкильной группой, имеющей от 3 до 7 атомов углерода; циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 7 атомов углерода, необязательно замещенную алкильной группой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода; фенильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями альфа; или группу Het¹, необязательно замещенную одним или более заместителями альфа;

Het¹ представляет собой гетероциклическую группу, имеющую от 4 до 7 кольцевых атомов, которая содержит либо от 1 до 4 азотных гетероатомов кольца, либо от 0 до 2 азотных гетероатомов кольца и 1 кислородный или 1 серный гетероатом кольца;

R² и R³ независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, или R² и R³, вместе взятые, образуют алкиленовую цепь, имеющую от 3 до 6 атомов углерода, и

упомянутый заместитель альфа выбирают из группы, состоящей из атомов галогена, алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, гидроксигрупп, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, цианогрупп, гидроксиалкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкоксиалкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода в алкокси-группе и в алкильной группе, алкилсульфонильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алканоильных групп, имеющих от 2 до 5 атомов углерода, алкенильных групп, имеющих от 2 до 4 атомов углерода, алкинильных групп, имеющих от 2 до 4 атомов углерода, алкилтиогрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, нитрогрупп, аминогрупп, моно- или ди-алкиламиногрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, аминосульфонилльных групп, алкоксикарбонильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкилсульфониламиногрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, циклоалкильных групп, имеющих от 3 до 7 атомов углерода, и моно- или ди-алкиламинокарбонильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода;

или фармацевтически приемлемый сложный эфир такого соединения;

[Химическая структура 5]

;

[Химическая структура 6]

,

или

[Химическая структура 7]

,

где Х и Y независимо выбирают из группы, состоящей из: N и С(R¹¹), где каждый R¹¹ независимо выбирают из группы, состоящей из: водорода, галогена и С_1-4алкила;

В выбирают из группы, состоящей из: -С(R⁵)(R⁶)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO₂-, -C(R⁵)(R⁶)-C(R⁷)(R⁸)-, -O-C(R⁵)(R⁶)-, -S-C(R⁵)(R⁶)-, -S(O)-C(R⁵)(R⁶)- и -SO₂-C(R⁵)(R⁶)-;

С выбирают из группы, состоящей из арила и гетероарила, или конденсированного аналога арила или гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одним - тремя заместителями, независимо выбранными из R¹⁰;

Е выбирают из группы, состоящей из: -С(О)ОН, -С(О)ОС_1-4алкила, тетразолила и

[Химическая структура 8]

,

где R выбирают из группы, состоящей из: С_1-4алкила, арила и гетероарила, или конденсированного аналога арила или гетероарила, где арил и гетероарил или их конденсированные аналоги необязательно замещены одним или тремя заместителями, независимо выбранными из R¹⁰;

R¹-R⁸ независимо выбирают из группы, состоящей из: Н, галогена, -O-R¹², C_1-6алкила и C_3-6циклоалкила, и одна или более пар из R¹ и R², R⁵ и R⁶, и R⁷ и R⁸, могут быть соединены вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, с образованием 3- - 5-членного моноциклического циклоалкильного кольца, и R⁵ и R⁶, или R⁷ и R⁸, могут быть соединены вместе с образованием карбонила;

R⁹ выбирают из группы, состоящей из: галогена, гидроксила и С_1-4алкила;

R¹⁰ выбирают из группы, состоящей из: галогена, цианогруппы, С_1-4алкила, С_1-4фторалкила, С_1-4алкоксигруппы, С_1-4тиоалкоксигруппы и С_1-4фторалкоксигруппы; и

каждый R¹² выбирают из группы, состоящей из: Н, С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила и гетероциклила;

[3] Применение соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb) в соответствии с пунктом [2], или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного препарата для лечения иммунного заболевания или аллергии у субъекта-животного, в том числе у субъекта-млекопитающего;

[4] Применение соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb) в соответствии с пунктом [2], или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного препарата для лечения аутоиммунного заболевания или аллергии типа IV у субъекта-животного, в том числе у субъекта-млекопитающего;

[5] Применение в соответствии с любым из пунктов [2] - [4], где соединение (I), (II), (III) или (IV) выбирают из:

3-[2-(4-{2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил}фенил)этил]-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевины;

3-[2-(4-{2-этил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил}фенил)этил]-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевины;

1-{2-[4-(5-ацетил-2-этил-1Н-1,3-бензодиазол-1-ил)фенил]этил}-3-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевины;

3-{2-[4-(2-этил-5-метокси-1Н-1,3-бензодиазол-1-ил)фенил]этил}-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевины;

2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-1,3-бензодиазол-1-ил]фенил}этил N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамата;

3-{2-[4-(6-хлор-5-циано-2-этил-1Н-1,3-бензодиазол-1-ил)фенил]этил}-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевины;

2-(4-{2-этил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил}фенил)этил N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамата;

2-(4-{2-трет-бутил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил}фенил)этил N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамата;

2-[4-(5-карбамоил-6-хлор-2-этил-1Н-1,3-бензодиазол-1-ил)фенил]этил N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамата;

1-(2-{4-[2-этил-5-(1-гидроксиэтил)-1Н-1,3-бензодиазол-1-ил]фенил}этил)-3-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевины;

1-(2-{4-[6-хлор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-1,3-бензодиазол-1-ил]фенил}этил)-3-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевины;

2-{4-[6-хлор-2-(пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-1,3-бензодиазол-1-ил]фенил}этил N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамата;

3-(2-{5-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-1,3-бензодиазол-1-ил]пиридин-2-ил}этил)-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевины;

2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-1,3-бензодиазол-1-ил]фенил}этил N-[(2-хлорбензол)сульфонил]карбамата;

3-(2-{4-[5,7-диметил-2-(метиламино)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил}этил)-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевины;

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(4-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-цианофенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-хлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(3-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(3-хлорфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3,4-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2,3-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(2,3-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(3,4-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-хлор-5-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(4-хлорфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3-хлорфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(4-фторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3,4-дифторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(2,4-дифторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-{(1S)-1-[({5-хлор-2-[(3-хлорфенокси)метил]пиридин-3-ил}карбонил)амино]этил}бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3,5-дифторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3-фторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-{(1S)-1-[({2-[(4-хлорфенокси)метил]-5-фторпиридин-3-ил}карбонил)амино]этил}бензойной кислоты;

4-{(1S)-1-({5-хлор-2-[(циклогексилметокси)метил]бензоил}амино)этил}бензойной кислоты;

4-((4-(5-метоксипиридин-2-ил)фенокси)метил)-5-метил-N-(о-толилсульфонил)фуран-2-карбоксамида;

5-хлор-3-[(3-хлорфенил)метил]-N-[1-[4-(2Н-тетразол-5-ил)фенил]этил]-2-тиофенкарбоксамида;

2,5-диметил-N-[(1S)-1-[4-[[(метилсульфонил)амино]карбонил]фенил]этил]-4-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиофенкарбоксамида;

2,5-диметил-N-[(1S)-1-[4-[[(фенилсульфонил)амино]карбонил]фенил]этил]-4-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиофенкарбоксамида;

2,5-диметил-N-[1-[4-(2Н-тетразол-5-ил)фенил]циклопропил]-4-[[3-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиофенкарбоксамида;

2,5-диметил-N-[1-[4-(2Н-тетразол-5-ил)фенил]циклопропил]-4-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиофенкарбоксамида;

2-хлор-4-[[[[4-[(3-хлорфенил)метил]-2,5-диметил-3-тиенил]карбонил]амино]метил]-бензойной кислоты;

4-[(1R)-1-[[[2,5-дихлор-4-[(3-хлорфенил)метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-[[[2,5-дибром-4-[(3-хлорфенил)метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-[[[2,5-дихлор-4-(3-хлорбензоил)-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-[[[2,5-дихлор-4-[(3-хлорфенил)[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-[[[2,5-дихлор-4-[(3-хлорфенил)гидроксиметил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-[[[2,5-дихлор-4-[(3-хлорфенил)метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-[[[2,5-дихлор-4-[[3-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-[[[2,5-диметил-4-[[3-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-[[[2,5-диметил-4-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-[[[2,5-диметил-4-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-[[[4-[(3-хлорфенил)метил]-2,5-диметил-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-[[[4-[(3-хлорфенил)метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-[[[4-[(4-хлорфенил)метил]-2,5-диметил-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-[[[5-бром-4-[(3-хлорфенил)метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойной кислоты;

4-[[[[2,5-дихлор-4-[(3-хлорфенил)метил]-3-тиенил]карбонил]амино]метил]-бензойной кислоты;

4-[1-[[[2,5-диметил-4-[[3-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиенил]карбонил]амино]циклопропил]-бензойной кислоты;

4-[1-[[[5-хлор-3-[(3-хлорфенил)метил]-2-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойной кислоты; и

4-{1-[({2,5-диметил-4-[4-(трифторметил)бензил]-3-тиенил}карбонил)амино]циклопропил}бензойной кислоты;

или его(ее) фармацевтически приемлемой соли;

[6] Применение в соответствии с пунктом [5], где соединение (I), (II), (III) или (IV) выбирают из:

3-[2-(4-{2-этил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил}фенил)этил]-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевины;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-{(1S)-1-[({5-хлор-2-[(3-хлорфенокси)метил]пиридин-3-ил}карбонил)амино]этил}бензойной кислоты; и

4-((4-(5-метоксипиридин-2-ил)фенокси)метил)-5-метил-N-(о-толилсульфонил)фуран-2-карбоксамида;

или их фармацевтически приемлемой соли.

[7] Применение в соответствии с любым из пунктов [2]-[6], где соединение формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb), или его фармацевтически приемлемую соль применяют в комбинации с одним или более дополнительными соединениями, которые, как известно, являются полезными в лечении или в предупреждении иммунного заболевания, аллергии или их симптомов;

[8] Фармацевтическую композицию для лечения IL-23-опосредованных заболеваний, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb) в соответствии с пунктом [2], или его фармацевтически приемлемой соли.

[9] Фармацевтическую композицию в соответствии с пунктом [8], которая дополнительно содержит терапевтически эффективное количество одного или более дополнительных соединений, которые, как известно, являются полезными в лечении или в предупреждении иммунного заболевания, аллергии или их симптомов;

[10] Способ лечения IL-23-опосредованных заболеваний у субъекта-животного, в том числе у субъекта-млекопитающего, который включает введение субъекту-животному, в том числе субъекту-млекопитающему, соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb) в соответствии с пунктом [2], или его фармацевтически приемлемой соли;

[11] Способ в соответствии с пунктом [10], который дополнительно включает введение терапевтически эффективного количества одного или более дополнительных соединений, которые, как известно, являются полезными в