Ингибиторы ароматазы

Ингибиторы ароматазы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к соединению.

В частности, настоящее изобретение относится к соединению и к фармацевтической композиции, содержащей это соединение. Настоящее изобретение также относится к применению соединения или композиции, содержащей это соединение, в терапии.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Имеющиеся данные показывают, что эстрогены являются основными митогенами, участвующими в росте опухолей в эндокринно-зависимых тканях, таких как молочная железа и эндометрий. Хотя концентрации эстрогенов в плазме близки у женщин, страдающих и не страдающих раком молочной железы, содержания эстрона и эстрадиола в опухоли молочной железы выше, чем в нормальной ткани молочной железы или крови. Полагают, что синтез эстрогена in situ вносит значительный вклад в высокую концентрацию эстрогенов в опухолях и поэтому ингибиторы, в особенности специфические ингибиторы биосинтеза эстрогена, потенциально обладают значением для лечения эндокринно-зависимых опухолей.

В последние два десятилетия проявляется значительный интерес к разработке ингибиторов пути ароматазы - которая превращает предшественник андрогена андростендион в эстрон. Однако в настоящее время имеются данные о том, что путь эстронсульфатазы (E1-STS), т.е. гидролиз эстронсульфата с образованием эстрона (превращение E1S в Е1) и ароматазы (т.е. превращение андростендиона в эстрон), обеспечивают образование эстрогенов в опухолях молочной железы.

На фиг.1 и 2 представлены схемы, на которых приведены некоторые из ферментов, участвующих в протекающем in situ синтезе эстрона из эстронсульфата, эстрадиола и андростендиона.

На фиг.2, на которой схематично представлено происхождение эстрогенных стероидов у женщин в постменопаузе, "ЭР" обозначает эстрогенный рецептор, "DHA-S" обозначает дегидроэпиандростеронсульфат, "Adiol" обозначает андростендиол, "E1-STS" обозначает эстронсульфатазу, "DHA-STS" обозначает DHA-сульфатазу, "Adiol-STS" обозначает андростендиолсульфатазу и "17B-HSD" обозначает эстрадиол-17В-гидроксистероиддегидрогеназу.

Можно видеть, что двумя главными ферментами, которые участвуют в периферическом синтезе эстрогенов, являются фермент ароматаза и фермент эстронсульфатаза.

При кратком описании фермент ароматаза превращает андростендион, который в больших количествах вырабатывается корой надпочечников, в эстрон. Последние данные свидетельствуют о том, что некоторые флавоны могут ингибировать активность ароматазы.

Однако значительная часть образовавшегося таким образом эстрона превращается в эстронсульфат (E1S) и в настоящее время имеется много данных, показывающих, что в плазме и тканях E1S выступает в качестве резервуара для образования эстрона при воздействии эстронсульфатазы.

В связи с этим в настоящее время полагают, что путь эстронсульфатазы (E1-STS) - т.е. гидролиз эстронсульфата с образованием эстрона (превращение E1S в Е1), является одним из главных источником эстрогена в опухолях молочной железы. В пользу этой теории свидетельствует небольшое уменьшение концентраций эстрогенов у женщин в постменопаузе, страдающих раком молочной железы, которых лечили ингибиторами ароматазы, такими как аминоглютетимид и 4-гидроксиандростендион, и тот факт, что у этих пациентов, которых лечили ингибитором ароматазы, концентрация E1S в плазме остается относительно высокой. В пользу этой теории также свидетельствует большой период полувыведения E1S из крови (10-12 ч) по сравнению с неконъюгированными эстрогенами (20 мин) и высокая активность стероидсульфатазы в печени и нормальных и злокачественных тканях молочной железы.

Таким образом, образование эстрогена в злокачественных тканях молочной железы и эндометрия по пути сульфатазы вносит значительный вклад в высокую концентрацию эстрогенов, находящихся в этих опухолях. Однако ингибирование путей ароматазы и сульфатазы может обеспечить значительные терапевтические преимущества.

В PCT/GB92/01587 описаны новые ингибиторы стероидсульфатазы и содержащие их фармацевтические композиции, предназначенные дл применения для лечения эстрон-зависимых опухолей, в частности рака молочной железы. Эти стероид-ингибиторы стероидсульфатазы являются сульфаматами, такими как N,N-диметилэстрон-3-сульфамат и, предпочтительно, эстрон-3-сульфамат (также известный под обозначением "ЕМАТЕ"). ЕМАТЕ обладает следующей структурой:

Известно, что ЕМАТЕ является активным ингибитором E1-STS, поскольку при 0,1 нМ он обеспечивает составляющее более 99% ингибирование E1-STS в интактных клетках MCF-7. ЕМАТЕ также ингибирует фермент E1-STS зависимым от времени и концентрации образом, это показывает, что он действует, как активный сайт-специфический инактиватор. Хотя ЕМАТЕ первоначально был разработан для ингибирования E1-STS, от также ингибирует дегидроэпиандростеронсульфатазу (DHA-STS), которая является ферментом, который предположительно играет главную роль в регуляции биосинтеза эстрогенного стероида андростендиола. Кроме того, в настоящее время имеются данные, свидетельствующие о том, что андростендиол может быть даже более важным в качестве стимулятора роста опухоли молочной железы. ЕМАТЕ также активен in vivo, почти полностью ингибируя активность E1-STS (99%) и DHA-STS (99%) в печени крыс, что происходит при его пероральном или подкожном введении. Кроме того, показано, что ЕМАТЕ улучшает память у крыс. Исследования на мышах свидетельствуют о наличии взаимосвязи между активностью DHA-STS и регуляцией части иммунного ответа. Полагают, что это может проявляться и у людей. Мостиковый атом О сульфаматного фрагмента ЕМАТЕ важен для ингибирующей активности. Так, если атом 3-O заменить на другие гетероатомы, как в эстрон-3-N-сульфамате и эстрон-3-S-сульфамате, эти аналоги являются более слабыми и не зависящими от времени инактиваторами.

В дополнение к эстрону, другим важным стероидом, обладающим эстрогенными характеристиками, который продуцируется у женщин в постменопаузе, является андростендиол (см. фиг.2).

Андростендиол, хотя и является андрогеном, может связываться с эстрогенным рецептором (ЭР) и может стимулировать ЭР-положительные клетки рака молочной железы и рост индуцированных канцерогеном опухолей молочной железы у крыс. Важно, что у женщин в постменопаузе 90% вырабатываемого андростендиола образуется из андрогена дегидроэпиандростеронсульфата (DHA-S), который в большом количестве вырабатывается корой надпочечников. DHA-S превращается в DHA с помощью DHA-сульфатазы, которая может быть тем же ферментом эстронсульфатазой, который обеспечивает гидролиз E1S, или отличаться от него.

За последние 10-15 лет также проведен значительный объем исследований по разработке активных ингибиторов ароматазы, и некоторые из них в настоящее время имеются в продаже. Однако по данным трех недавних отчетов об исследованиях женщин в постменопаузе, страдающих раком молочной железы, которых лечили ингибиторами ароматазы, концентрации E1S оставались в диапазоне 400-1000 пг/мл.

Поэтому, резюмируя, можно сказать, что синтез эстрогена in situ, видимо, вносит большой вклад в большое содержание эстрогенов в опухолях, и поэтому специфические ингибиторы синтеза эстрогенов могут быть полезными для лечения эндокринно-зависимых опухолей.

Кроме того, хотя образование эстрогена в злокачественных тканях молочной железы и эндометрия по пути сульфатазы вносит большой вклад в большие концентрации эстрогенов, имеются другие ферментативные пути, которые вносят вклад в синтез эстрогенов in vivo.

Настоящее изобретение относится к разработке и получению новых соединений, применимых для ингибирования активности стероидсульфатазы и активности ароматазы.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ОБЪЕКТОВ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение основано на неожиданном установлении того, что некоторые полициклические соединения можно использовать в качестве эффективных ингибиторов стероидсульфатазы, и/или ингибиторов ароматазы, и/или средств, которые могут влиять на клеточный цикл, и/или средств, которые могут влиять на апоптоз.

В одном объекте настоящее изобретение основано на неожиданном установлении того, что некоторые полициклические соединения можно использовать в качестве эффективных ингибиторов стероидсульфатазы и/или ингибиторов ароматазы и/или в качестве модуляторов клеточного цикла и/или в качестве модуляторов апоптоза.

Полициклические соединения содержат по меньшей мере центральный трехвалентный или четырехвалентный атом, к которому непосредственно или косвенно с помощью мостика присоединены по меньшей мере три кольцевые системы. По меньшей мере одна из кольцевых систем содержит -CN в качестве заместителя кольцевой системы. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут содержать другие заместители. Эти другие заместители могут, например, дополнительно увеличивать активность соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и/или увеличивать стабильность (ех vivo и/или in vivo).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ОБЪЕКТОВ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Одним объектом настоящего изобретения является соединение формулы I

в которой Z выбран из группы, включающей N и CR₂₂, где R₂₂ обозначает Н или связь с D;

в которой D выбран из группы, включающей связь, С=O и линейные или разветвленные углеводородные группы, обладающие углеродной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, где углеродная цепь необязательно содержит оксигруппу (=O), простой эфирный (-O-) или простой тиоэфирный (-S-) мостик,

в которой R₁ выбран из группы, включающей: триазолильный, имидазолильный, пиримидинильный радикал,

где каждый из R₂-R₆ независимо выбран из группы, включающей -Н, -CN, NO₂, галоген,

-N[(C=O)_0-1R₁₂][(C=O)_0-1R₁₃] и -(CH₂)_0-1R₁₄,

или две соседние группы R₂-R₆ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо,

где по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -CN,

где (i) по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -(CH₂)_0-1R₁₄, или

(ii) по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -N[(C=O)_0-1R₁₂][(C=O)_0-1R₁₃], или

(iii) по меньшей мере две соседние группы R₂-R₆ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо, или

(iv) по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -(CH₂)_0-1-O-R'₁₄,

где R₁₂ и R₁₃ независимо выбраны из группы, включающей Н, линейные или разветвленные углеводородные группы, обладающие углеродной цепью, содержащей от 1 до 10 атомов углерода,

или вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать моно- или бициклическое кольцо, содержащее от 5 до 14 элементов кольца, где R₁₄ выбран из группы, включающей:

- алифатические кольцевые системы;

- незамещенные или замещенные моноциклические алифатические гетероциклы;

- незамещенный или замещенный гетероарильный радикал и

- незамещенную или замещенную фенильную группу;

- группу формулы

где t равно 1 или 2

где R'₁₄ обозначает незамещенную или замещенную фенильную группу; где каждый из R₇-R₁₁ независимо выбран из группы, включающей -Н, NO₂, галоген, -O-(С₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)алкил, -CN, -ОН, -OPh, -OBn, -Ph, -OSO₂NR₁₅R₁₆, -SO₂R₂₆, -SO₂NR₂₇R₂₈, -O-(С₁-С₆)алкил, -(C=O)_0-1NR₂₉R₃₀ и -CO(O)_0-1R₃₁;

где R₁₅ и R₁₆ независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил, циклоалкил, алкенил, ацил и арил или их комбинации, или вместе обозначают алкилен, где один или каждый алкил или циклоалкил, или алкенил необязательно содержит один или большее количество гетероатомов или групп, где каждый из R₂₆-R₃₁ независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, циклоалкил, алкенил, ацил и арил или их комбинации, или вместе обозначают алкилен, где один или каждый алкил или циклоалкил, или алкенил необязательно содержит один или большее количество гетероатомов или групп;

или любая его фармацевтически приемлемая соль,

и предпочтительно соединение формулы I,

в которой Z выбран из группы, включающей N и CR₂₂, где R₂₂ обозначает Н или связь с D;

в которой D выбран из группы, включающей связь, C=O и линейные или разветвленные углеводородные группы, обладающие углеродной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, где углеродная цепь необязательно содержит простой эфирный (-O-) или простой тиоэфирный (-S-) мостик, в которой R₁ выбран из группы, включающей: триазолильный, имидазолильный, пиримидинильный радикал

где каждый из R₂-R₆ независимо выбран из группы, включающей -Н, NO₂, галоген, -CN,

-N[(C=O)_0-1R₁₂][(C=O)_0-1R₁₃] и -(CH₂)_0-1R₁₄,

или две соседние группы R₂-R₆ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо,

где по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -CN,

где (i) по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -(CH₂)_0-1R₁₄, или

(ii) по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -N[(C=O)_0-1R₁₂][(C=O)_0-1R₁₃],

или

(iii) по меньшей мере две соседние группы R₂-R₆ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо, или

где R₁₂ и R₁₃ независимо выбраны из группы, включающей Н, линейные или разветвленные углеводородные группы, обладающие углеродной цепью, содержащей от 1 до 10 атомов углерода,

или вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать моно- или бициклическое кольцо, содержащее от 5 до 14 элементов кольца,

где R₁₄ выбран из группы, включающей:

- алифатические кольцевые системы;

- незамещенные или замещенные моноциклические алифатические гетероциклы;

- незамещенный или замещенный гетероарильный радикал и

- незамещенную или замещенную фенильную группу;

где каждый из R₇-R₁₁ независимо выбран из группы, включающей -Н, NO₂, галоген, -O-(С₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)алкил, -CN, -ОН, -OPh, -OBn, -Ph, -OSO₂NR₁₅R₁₆, -SO₂R₂₆, -SO₂NR₂₇R₂₈, -O-(С₁-С₆)алкил, -(C=O)_0-1NR₂₉R₃₀ и -CO(O)_0-1R₃₁;

где R₁₅ и R₁₆ независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил, циклоалкил, алкенил, ацил и арил или их комбинации, или вместе обозначают алкилен, где один или каждый алкил, или циклоалкил, или алкенил необязательно содержит один или большее количество гетероатомов или групп, где каждый из R₂₆-R₃₁ независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, циклоалкил, алкенил, ацил и арил или их комбинации, или вместе обозначают алкилен, где один или каждый алкил, или циклоалкил, или алкенил необязательно содержит один или большее количество гетероатомов или групп; или любая его фармацевтически приемлемая соль.

В контексте настоящего изобретения фармацевтически приемлемая соль обозначает соль присоединения указанного продукта, предлагаемого в настоящем изобретении, с фармацевтически приемлемыми минеральными, или органическими, или неорганическими кислотами. В качестве солей с фармацевтически приемлемыми неорганическими кислотами можно отметить гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, дифосфат и нитрат. В качестве солей с фармацевтически приемлемыми органическими кислотами можно отметить ацетат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, лактат, метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, памоат и стеарат. Другие примеры фармацевтически приемлемых солей приведены в публикации "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.

Одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, необязательно в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем, инертным наполнителем или вспомогательным веществом.

Одним объектом настоящего изобретения является применение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для применения для лечения патологического состояния или заболевания, связанного с сульфатазой (STS), и/или ароматазой, и/или клеточным циклом, и/или апоптозом, и/или ростом клеток.

Одним объектом настоящего изобретения является применение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для применения для лечения патологического состояния или заболевания, связанного с нежелательными концентрациями STS, и/или с нежелательными концентрациями ароматазы, и/или клеточным циклом, и/или апоптозом, и/или ростом клеток.

Одним объектом настоящего изобретения является применение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для ингибирования активности STS и/или ингибирования активности ароматазы.

Одним объектом настоящего изобретения является применение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для ингибирования активности STS и ингибирования активности ароматазы.

Одним объектом настоящего изобретения является применение соединения для приготовления лекарственного средства, предназначенного для применения для лечения патологического состояния или заболевания, связанного с ароматазой и необязательно связанного с STS, где соединение описывается формулой I

в которой Z выбран из группы, включающей N и CR₂₂, где R₂₂ обозначает Н или связь с D;

в которой D выбран из группы, включающей связь, C=O и линейные или разветвленные углеводородные группы, обладающие углеродной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, где углеродная цепь необязательно содержит оксигруппу (=O), простой эфирный (-O-) или простой тиоэфирный (-S-) мостик,

в которой R₁ выбран из группы, включающей: триазолильный, имидазолильный, пиримидинильный радикал, где каждый из R₂-R₆ независимо выбран из группы, включающей -Н, -CN, NO₂, галоген,

-N[(C=O)_0-1R₁₂][(C=O)_0-1R₁₃] и -(CH₂)_0-1R₁₄,

или две соседние группы R₂-R₆ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо,

где по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -CN,

где (i) по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -(CH₂)_0-1R₁₄, или

(ii) по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -N[(C=O)_0-1R₁₂][(C=O)_0-1R₁₃], или

(iii) по меньшей мере две соседние группы R₂-R₆ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо, или

(iv) по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -(CH₂)_0-1-O-R'₁₄,

где R₁₂ и R₁₃ независимо выбраны из группы, включающей Н, линейные или разветвленные углеводородные группы, обладающие углеродной цепью, содержащей от 1 до 10 атомов углерода,

или вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать моно- или бициклическое кольцо, содержащее от 5 до 14 элементов кольца,

где R₁₄ выбран из группы, включающей:

- алифатические кольцевые системы;

- незамещенные или замещенные моноциклические алифатические гетероциклы;

- незамещенный или замещенный гетероарильный радикал и

- незамещенную или замещенную фенильную группу;

- группу формулы

где t равно 1 или 2

где R'₁₄ обозначает незамещенную или замещенную фенильную группу;

где каждый из R₇-R₁₁ независимо выбран из группы, включающей -Н, NO₂, галоген, -O-(С₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)алкил, -CN, -ОН, -OPh, -OBn, -Ph, -OSO₂NR₁₅R₁₆, -SO₂R₂₆, -SO₂NR₂₇R₂₈, -O-(С₁-С₆)алкил, -(C=O)_0-1NR₂₉R₃₀ и -CO(O)_0-1R₃₁;

где R₁₅ и R₁₆ независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил, циклоалкил, алкенил, ацил и арил или их комбинации, или вместе обозначают алкилен, где один или каждый алкил, или циклоалкил, или алкенил необязательно содержит один или большее количество гетероатомов или групп, где каждый из R₂₆-R₃₁ независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, циклоалкил, алкенил, ацил и арил или их комбинации, или вместе обозначают алкилен, где один или каждый алкил, или циклоалкил, или алкенил необязательно содержит один или большее количество гетероатомов или групп;

или любая его фармацевтически приемлемая соль,

и предпочтительно соединение формулы I,

в которой Z выбран из группы, включающей N и CR₂₂, где R₂₂ обозначает Н или связь с D;

в которой D выбран из группы, включающей связь, С=O и линейные или разветвленные углеводородные группы, обладающие углеродной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, где углеродная цепь необязательно содержит простой эфирный (-O-) или простой тиоэфирный (-S-) мостик,

в которой R₁ выбран из группы, включающей: триазолильный, имидазолильный, пиримидинильный радикал,

где каждый из R₂-R₆ независимо выбран из группы, включающей -Н, NO₂, галоген, -CN,

-N[(C=O)_0-1R₁₂][(C=O)_0-1R₁₃] и -(CH₂)_0-1R₁₄,

или две соседние группы R₂-R₆ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо,

где по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -CN,

где (i) по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -(CH₂)_0-1R₁₄, или

(ii) по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -N[(C=O)_0-1R₁₂][(C=O)_0-1R₁₃], или

(iii) по меньшей мере две соседние группы R₂-R₆ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо, или

где R₁₂ и R₁₃ независимо выбраны из группы, включающей Н, линейные или разветвленные углеводородные группы, обладающие углеродной цепью, содержащей от 1 до 10 атомов углерода,

или вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать моно- или бициклическое кольцо, содержащее от 5 до 14 элементов кольца, где R₁₄ выбран из группы, включающей:

- алифатические кольцевые системы;

- незамещенные или замещенные моноциклические алифатические гетероциклы;

- незамещенный или замещенный гетероарильный радикал и

- незамещенную или замещенную фенильную группу;

где каждый из R₇-R₁₁ независимо выбран из группы, включающей -Н, NO₂, галоген, -O-(С₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)алкил, -CN, -ОН, -OPh, -OBn, -Ph, -OSO₂NR₁₅R₁₆, -SO₂R₂₆, -SO₂NR₂₇R₂₈, -O-(С₁-С₆)алкил, -(C=O)_0-1NR₂₉R₃₀ и -CO(O)_0-1R₃₁;

где R₁₅ и R₁₆ независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил, циклоалкил, алкенил, ацил и арил или их комбинации, или вместе обозначают алкилен, где один или каждый алкил, или циклоалкил, или алкенил необязательно содержит один или большее количество гетероатомов или групп, где каждый из R₂₆-R₃₁ независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, циклоалкил, алкенил, ацил и арил или их комбинации, или вместе обозначают алкилен, где один или каждый алкил, или циклоалкил, или алкенил необязательно содержит один или большее количество гетероатомов или групп; или любая его фармацевтически приемлемая соль.

Одним объектом настоящего изобретения является применение соединения для приготовления лекарственного средства, предназначенного для применения для лечения патологического состояния или заболевания, связанного с нежелательными концентрациями ароматазы и необязательно связанного с нежелательными концентрациями STS, где соединение описывается формулой I

в которой Z выбран из группы, включающей N и CR₂₂ ,где R₂₂ обозначает Н или связь с D;

в которой D выбран из группы, включающей связь, C=O и линейные или разветвленные углеводородные группы, обладающие углеродной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, где углеродная цепь необязательно содержит оксигруппу (=O), простой эфирный (-O-) или простой тиоэфирный (-S-) мостик,

в которой R₁ выбран из группы, включающей: триазолильный, имидазолильный, пиримидинильный радикал,

где каждый из R₂-R₆ независимо выбран из группы, включающей -Н, -CN, NO₂, галоген,

-N[(C=O)_0-1R₁₂][(C=O)_0-1R₁₃] и -(CH₂)_0-1R₁₄,

или две соседние группы R₂-R₆ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо,

где по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -CN,

где (i) по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -(CH₂)_0-1R₁₄, или

(ii) по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -N[(C=O)_0-1R₁₂][(C=O)_0-1R₁₃], или

(iii) по меньшей мере две соседние группы R₂-R₆ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо, или

(iv) по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -(CH₂)_0-1-O-R'₁₄,

где R₁₂ и R₁₃ независимо выбраны из группы, включающей Н, линейные или разветвленные углеводородные группы, обладающие углеродной цепью, содержащей от 1 до 10 атомов углерода,

или вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать моно-или бициклическое кольцо, содержащее от 5 до 14 элементов кольца,

где R₁₄ выбран из группы, включающей:

- алифатические кольцевые системы;

- незамещенные или замещенные моноциклические алифатические гетероциклы;

- незамещенный или замещенный гетероарильный радикал и

- незамещенную или замещенную фенильную группу;

- группу формулы

где t равно 1 или 2

где R'₁₄ обозначает незамещенную или замещенную фенильную группу; где каждый из R₇-R₁₁ независимо выбран из группы, включающей -Н, NO₂, галоген, -O-(С₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)алкил, -CN, -ОН, -OPh, -OBn, -Ph, -OSO₂NR₁₅R₁₆, -SO₂R₂₆, -SO₂NR₂₇R₂₈, -O-(С₁-С₆)алкил, -(C=O)_0-1NR₂₉R₃₀ и -CO(O)_0-1R₃₁;

где R₁₅ и R₁₆ независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил, циклоалкил, алкенил, ацил и арил или их комбинации, или вместе обозначают алкилен, где один или каждый алкил, или циклоалкил, или алкенил необязательно содержит один или большее количество гетероатомов или групп, где каждый из R₂₆-R₃₁ независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, циклоалкил, алкенил, ацил и арил или их комбинации, или вместе обозначают алкилен, где один или каждый алкил, или циклоалкил, или алкенил необязательно содержит один или большее количество гетероатомов или групп; или любая его фармацевтически приемлемая соль,

и предпочтительно соединение формулы I,

в которой Z выбран из группы, включающей N и CR₂₂, где R₂₂ обозначает Н или связь с D;

в которой D выбран из группы, включающей связь, C=O и линейные или разветвленные углеводородные группы, обладающие углеродной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, где углеродная цепь необязательно содержит простой эфирный (-O-) или простой тиоэфирный (-S-) мостик,

в которой R₁ выбран из группы, включающей: триазолильный, имидазолильный, пиримидинильный радикал,

где каждый из R₂-R₆ независимо выбран из группы, включающей -Н, NO₂, галоген, -CN,

-N[(C=O)_0-1R₁₂][(C=O)_0-1R₁₃] и -(CH₂)_0-1R₁₄,

или две соседние группы R₂-R₆ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо,

где по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -CN,

где (i) по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -(CH₂)_0-1R₁₄, или

(ii) по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -N[(C=O)_0-1R₁₂][(C=O)_0-1R₁₃], или

(iii) по меньшей мере две соседние группы R₂-R₆ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо, или

где R₁₂ и R₁₃ независимо выбраны из группы, включающей Н, линейные или разветвленные углеводородные группы, обладающие углеродной цепью, содержащей от 1 до 10 атомов углерода,

или вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать моно- или бициклическое кольцо, содержащее от 5 до 14 элементов кольца,

где R₁₄ выбран из группы, включающей:

- алифатические кольцевые системы;

- незамещенные или замещенные моноциклические алифатические гетероциклы;

- незамещенный или замещенный гетероарильный радикал и

- незамещенную или замещенную фенильную группу;

где каждый из R₇-R₁₁ независимо выбран из группы, включающей -Н, NO₂, галоген, -O-(С₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)алкил, -CN, -ОН, -OPh, -OBn, -Ph, -OSO₂NR₁₅R₁₆, -SO₂R₂₆, -SO₂NR₂₇R₂₈, -O-(С₁-С₆)алкил, -(C=O)_0-1NR₂₉R₃₀ и -CO(O)_0-1R₃₁;

где R₁₅ и R₁₆ независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил, циклоалкил, алкенил, ацил и арил или их комбинации, или вместе обозначают алкилен, где один или каждый алкил, или циклоалкил, или алкенил необязательно содержит один или большее количество гетероатомов или групп, где каждый из R₂₆-R₃₁ независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, циклоалкил, алкенил, ацил и арил или их комбинации, или вместе обозначают алкилен, где один или каждый алкил, или циклоалкил, или алкенил необязательно содержит один или большее количество гетероатомов или групп; или любая его фармацевтически приемлемая соль.

Одним объектом настоящего изобретения является применение соединения для приготовления лекарственного средства, предназначенного для ингибирования активности ароматазы и необязательно для ингибирования активности STS, где соединение описывается формулой I

в которой Z выбран из группы, включающей N и CR₂₂, где R₂₂ обозначает Н или связь с D;

в которой D выбран из группы, включающей связь, С=O и линейные или разветвленные углеводородные группы, обладающие углеродной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, где углеродная цепь необязательно содержит оксигруппу (=O), простой эфирный (-0-) или простой тиоэфирный (-S-) мостик,

в которой R₁ выбран из группы, включающей: триазолильный, имидазолильный, пиримидинильный радикал,

где каждый из R₂-R₆ независимо выбран из группы, включающей -Н, -CN, NO₂, галоген,

-N[(C=O)_0-1R₁₂][(C=O)_0-1R₁₃] и -(CH₂)_0-1R₁₄,

или две соседние группы R₂-R₆ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо,

где по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -CN,

где (i) по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -(CH₂)_0-1R₁₄, или

(ii) по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -N[(C=O)_0-1R₁₂][(C=O)_0-1R₁₃], или

(iii) по меньшей мере две соседние группы R₂-R₆ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо, или

(iv) по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -(CH₂)_0-1-O-R'₁₄,

где R₁₂ и R₁₃ независимо выбраны из группы, включающей Н, линейные или разветвленные углеводородные группы, обладающие углеродной цепью, содержащей от 1 до 10 атомов углерода,

или вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать моно- или бициклическое кольцо, содержащее от 5 до 14 элементов кольца,

где R₁₄ выбран из группы, включающей:

- алифатические кольцевые системы;

- незамещенные или замещенные моноциклические алифатические гетероциклы;

- незамещенный или замещенный гетероарильный радикал и

- незамещенную или замещенную фенильную группу;

- группу формулы

где t равно 1 или 2

где R'₁₄ обозначает незамещенную или замещенную фенильную группу;

где каждый из R₇-R₁₁ независимо выбран из группы, включающей -Н, NO₂, галоген, -O-(С₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)алкил, -CN, -ОН, -OPh, -OBn, -Ph, -OSO₂NR₁₅R₁₆, -SO₂R₂₆, -SO₂NR₂₇R₂₈, -O-(С₁-С₆)алкил,

-(C=O)_0-1NR₂₉R₃₀ и -CO(O)_0-1R₃₁;

где R₁₅ и R₁₆ независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил, циклоалкил, алкенил, ацил и арил или их комбинации, или вместе обозначают алкилен, где один или каждый алкил, или циклоалкил, или алкенил необязательно содержит один или большее количество гетероатомов или групп, где каждый из R₂₆-R₃₁ независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, циклоалкил, алкенил, ацил и арил или их комбинации, или вместе обозначают алкилен, где один или каждый алкил, или циклоалкил, или алкенил необязательно содержит один или большее количество гетероатомов или групп; или любая его фармацевтически приемлемая соль,

и предпочтительно соединение формулы I,

в которой Z выбран из группы, включающей N и CR₂₂, где R₂₂ обозначает Н или связь с D;

в которой D выбран из группы, включающей связь, С=O и линейные или разветвленные углеводородные группы, обладающие углеродной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, где углеродная цепь необязательно содержит простой эфирный (-O-) или простой тиоэфирный (-S-) мостик,

в которой R₁ выбран из группы, включающей: триазолильный, имидазолильный, пиримидинильный радикал,

где каждый из R₂-R₆ независимо выбран из группы, включающей -Н, NO₂, галоген, -CN,

-N[(C=O)_0-1R₁₂][(C=O)_0-1R₁₃] и -(CH₂)_0-1R₁₄,

или две соседние группы R₂-R₆ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо,

где по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -CN,

где (i) по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -(CH₂)_0-1R₁₄, или

(ii) по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -N[(C=O)_0-1R₁₂][(C=O)_0-1R₁₃], или

(iii) по меньшей мере две соседние группы R₂-R₆ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо, или

где R₁₂ и R₁₃ независимо выбраны из группы, включающей Н, линейные или разветвленные углеводородные группы, обладающие углеродной цепью, содержащей от 1 до 10 атомов углерода,

или вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать моно- или бициклическое кольцо, содержащее от 5 до 14 элементов кольца,

где R₁₄ выбран из группы, включающей:

- алифатические кольцевые системы;

- незамещенные или замещенные моноциклические алифатические гетероциклы;

- незамещенный или замещенный гетероарильный радикал и

- незамещенную или замещенную фенильную группу;

где каждый из R₇-R₁₁ независимо выбран из группы, включающей -Н, NO₂, галоген, -O-(С₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)алкил, -CN, -ОН, -OPh, -OBn, -Ph, -OSO₂NR₁₅R₁₆, -SO₂R₂₆, -SO₂NR₂₇R₂₈, -O-(С₁-С₆)алкил, -(C=O)_0-1NR₂₉R₃₀ и -CO(O)_0-1R₃₁;

где R₁₅ и R₁₆ независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил, циклоалкил, алкенил, ацил и арил или их комбинации, или вместе обозначают алкилен, где один или каждый алкил, или циклоалкил, или алкенил необязательно содержит один или большее количество гетероатомов или групп, где каждый из R₂₆-R₃₁ независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, циклоалкил, алкенил, ацил и арил или их комбинации, или вместе обозначают алкилен, где один или каждый алкил, или циклоалкил, или алкенил необязательно содержит один или большее количество гетероатомов или групп; или любая его фармацевтически приемлемая соль.

В объем настоящего изобретения также входят новые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении (такие как приведенные в настоящем изобретении), а также способы их получения (такие как способы, приведенные в настоящем изобретении) а также новые промежуточные продукты (такие как приведенные в настоящем изобретении), предназначенные для применения в этих способах.

Для удобства использования эти и другие объекты на