2572549 - Ингенол-3-ацилаты iii и ингенол-3-карбаматы

Ингенол-3-ацилаты iii и ингенол-3-карбаматы

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к соединению общей структурной формулы I, которое может быть использовано для предотвращения, лечения, облегчения течения или профилактики физиологических расстройств или заболеваний, связанных с гиперплазией или неоплазией. В формуле (I) R обозначает 5-10-членный моно- или бициклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S, который может быть необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R7; или R обозначает 5-10-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из О, N и S, или 5-10-членный гетероциклоалкенил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из О, N и S, где указанный 5-10-членный гетероциклоалкил или 5-10-членный гетероциклоалкенил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R8; или R обозначает X; R7 представляет галоген; или R7 представляет (C₁-C₄) алкил, (С₂-С₄) алкенил, (С₃) циклоалкил, 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N, С₆-арил, С₆-арил (C₁-C₄) алкил, 6-членный гетероциклоалкил (C₁-C₄) алкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из О, или (С₃) циклоалкил (С₁-С₄) алкил, где указанные (C₁-С₄) алкил или С₆-арил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R9; или R7 представляет -ORa; Ra представляет (C₁-C₄) алкил; Rc представляет (C₁-C₄) алкил; X представляет -NR11R12, Rf представляет (C₁-C₄) алкил. Значения радикалов R8-R13, Rd приведены в формуле изобретения. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение, и к способу предотвращения, лечения, облегчения течения или профилактики физиологических расстройств или заболеваний, связанных с гиперплазией или неоплазией, реагирующих на стимуляцию окислительного выброса нейтрофилов, на стимуляцию высвобождения IL-8 из кератиноцитов и на индукцию некроза. 7 н. и 29 з.п. ф-лы, 2 табл., 753 пр.

Реферат

ОБЛАСТЬ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к новым производным 3-O-ацилингенола и 3-O-карбамоилингенола и его производным и их применению в качестве лекарственного средства и при терапии. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и способам лечения заболеваний указанными соединениями.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Ингенол-3-ангелат (PEP005, ингенол мебутат) представляет собой сложный эфир дитерпена семейства ингенола, который выделяется из различных видов Euphorbia, в частности из Euphorbia peplus. Соединение в настоящее время подвергается клинической разработке для лечения актинового кератоза и немеланомного рака кожи.

В Международном патенте WO 99/08994 описано выделение соединений из растения Euphorbia и их применение при раке и других неопластических заболеваниях, таких как актиновый кератоз или солнечный кератоз.

Ингенол-3-ацилаты, главным образом, длинноцепочечных насыщенных и ненасыщенных алифатических жирных кислот, были выделены из различных видов Euphorbia [H. Gotta, Z. Naturforschung, (1984), 39b, 683-94; K. Abo, Fitoterapia, (1988), 244-46, S. Zayed, J. Cancer Res. Clin. Oncol. (2001), 127, 40-47]. Кроме того, небольшое число ингенол-3-ацилатов было получено полусинтезом (B. Sorg et. al., Z. Naturforsch., (1982), 37b, 748-56). Некоторые из производных ингенола были описаны и тестированы как сильные раздражители и агенты, активно стимулирующие развитие опухолей [B. Sorg et. al., Z. Naturforsch., (1982), 37b, 748-56; B. Sorg et. al., Carcinogenesis, (1987), 8, 1-4].

Кроме алифатических сложных эфиров ингенола известны ароматические сложные эфиры ингенола. Был описан милламин C, производное ингенол-3-антранилоата (Marston, A. Planta Medica, (1983), 47, 141-47). Также был описан ингенол-3-бензоат (Sorg, B.; Z Naturforschung , (1982), 37b, 748-56).

Ранее не были описаны гетероароматические или гетероциклические производные 3-O-ацилингенола.

Ранее не были описаны ингенол-3-карбаматы. Различным образом замещенные карбаматы ингенола были упомянуты в патентах США №№ 5955501, 5891906, 5891870 и Международном патенте WO 9202484.

Ангеликовая кислота и сложные эфиры ангеликовой кислоты, присутствующие в ингенол-3-ангелате, склонны к изомеризации двойной связи для образования сложного эфира тиглата, особенно при основном pH [Beeby, P., Tetrahedron Lett. (1977), 38, 3379-3382, Hoskins, W.M., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, (1977), 538-544, Bohlmann, F. et. al., Chem. Ber. (1970), 103, 561-563].

Кроме того, известно, что ингенол-3-ацилаты являются неустойчивыми, поскольку они перегруппируются для получения ингенол-5-ацилатов и ингенол-20-ацилатов [Sorg, B. et. al, Z. Naturforsch., (1982), 37B, 748-756].

Считают, что ингенол-3-ангелат имеет двойной тип действия: 1) Индукция гибели клеток прямой цитотоксичностью или индукция апоптоза и 2) иммуностимулирующее воздействие с преобладанием вовлечения и активации нейтрофилов (Rosen, R.H., et al., J Am Acad Derm (2011), e-published Nov 2011; Ersvaer, E., et al., Toxins, (2010), 2, 174-194). Наномолярные концентрации агента вызывают активацию и модуляцию классической и новых изоформ протеинкиназы C (PKC) при особом значении РКСдельта. Посредством активации РКСдельта агент индуцирует апоптоз у восприимчивых клеток (Hampson, P., et al., Blood, (2005), 106, 1362-1368; Cozzi, S.J.,et al., Cancer Res, (2006), 66, 10083-10091). Быстрое цитотоксическое действие на раковые клетки наблюдается при высоких микромолярных концентрациях (Ogbourne, S.M., et al., Cancer Res (2004), 64, 2833-2839). Посредством активации различных изоформ PKC, агент также индуцирует провоспалительные эффекты, включая высвобождение провоспалительных медиаторов (Challacombe, J.M., et al., J Immunol (2006), 177, 8123-8132), активацию сосудистого эндотелия (Hampson, P., et al., Cancer Immunol Immunother, (2008), 57, 1241-1251); хемоаттракцию нейтрофилов посредством индукции интерлейкина 8 в кератиноцитах и развитие специфических противораковых иммунных реакций клетками CD8+ посредством адъювантных свойств на экспериментальных моделях у животных (Le, T.T., et al., Vacccine, (2009), 27, 3053-3062).

Соединения, оказывающие двойной тип действия индукцией гибели клеток прямым цитотоксическим действием или индукцией апоптоза и иммуностимулирующим эффектом, включающим вовлечение и активацию нейтрофилов, могут применяться для лечения состояний, связанных с гиперплазией и неоплазией. Соединения, вызывающие гибель клеток первичным и/или вторичным некрозом, и соединения, проявляющие проапоптозный эффект, могут уменьшать нежелательный клеточный рост и удалять нежелательные клетки, и, кроме того, стимуляция врожденного иммунного ответа и адъювантных эффектов может усилить биологическую реакцию против аберрантных или трансформированных клеток.

Соединения, вызывающие гибель клеток первичным и/или вторичным некрозом, могут применяться для лечения косметических состояний, поскольку эти соединения могут вызвать гибель или удаление нежелательной ткани или клеток.

Существует потребность в обнаружении производных ингенола, которые вызывают гибель клеток цитотоксичностью или апоптозом и/или вызывают иммуностимулирующий эффект.

Настоящее изобретение относится к гетероциклическим производным 3-O-ацилингенола и 3-O-карбамоилингенола, которые могут применяться для лечения состояний, связанных с применением ингенол-3-ангелата, или полезных при состояниях, на которые воздействует индукция гибели клеток цитотоксичностью или индукцией апоптоза и/или иммуностимулирующим эффектом.

Соединения по настоящему изобретению стимулируют окислительный выброс нейтрофилов, который является частью врожденного иммунного ответа.

Соединения по настоящему изобретению стимулируют высвобождение IL-8 (интерлейкина-8) кератиноцитов, таким образом, вызывая иммуностимулирующий эффект.

Некоторые соединения по настоящему изобретению вызывают быстрый некроз.

Некоторые соединения по настоящему изобретению проявляют активность на модели мышиной меланомы B16, указывая на то, что соединения обладают противоопухолевой активностью и способны вызвать гибель неопластических и трансформированных клеток.

Некоторые соединения по настоящему изобретению проявляют благоприятные свойства устойчивости.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению общей формулы I:

где R обозначает гетероарил, который может быть необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R7;

или R обозначает гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, где указанный гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R8;

или R обозначает X;

R7 представляет галоген, циано или гидроксил;

или R7 представляет (C₁-C₄)алкил, (C₂-C₄)алкенил, (C₃-C₇)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, арилакил, гетероциклоалкилалкил или (C₃-C₇)циклоалкилалкил, где указанные (C₁-C₄)алкил, (C₂-C₄)алкенил, (C₃-C₇)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, арилакил, гетероциклоалкилалкил или (C₃-C₇)циклоалкилалкил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R9;

или R7 представляет -NRaCORb, -CONRaRb, -COORc, -OCORa, -ORa, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -SRa или -NRaRb;

R9 представляет галоген, циано, гидрокси (C₁-C₄)алкил, галоген(C₁-C₄)алкил, -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -ORa, -SRa или =O;

R8 представляет галоген, циано или гидроксил;

или R8 представляет (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)алкенил, арил, гетероарил, (C₃-C₇)циклоалкил или гетероциклоалкил, где указанные (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)алкенил, арил, гетероарил, (C₃-C₇)циклоалкил или гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R10,

или R8 представляет -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -ORa, -SRa, =O, =N-ORa, -O-N=CRaRb, NRaRb или -C(O)N(Ra)O-Rb;

R10 представляет галоген, циано, гидрокси, (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)алкокси, галоген(C₁-C₄)алкил, галоген(C₁-C₄)алкокси, гидрокси(C₁-C₄)алкил, циано(C₁-C₄)алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -ORa, -SRa или =O;

Ra и Rb представляют водород, (C₁-C₄)алкил, галоген(C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)алкокси(C₁-C₄)алкил, гидрокси(C₁-C₄)алкил, циано(C₁-C₄)алкил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил;

Rc представляет водород, (C₁-C₄)алкил, галоген(C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)алкокси(C₁-C₄)алкил, гидрокси(C₁-C_x)алкил, циано(C₁-C_x)алкил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил;

X представляет -NR11R12

где R11 и R12 независимо представляют водород,

или

где R11 и R12 независимо представляют (C₁-C₆)алкил, (C₂-C₆)алкенил или (C₂-C₆)алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероциклоалкенилалкил, алкилциклоалкил, алкилциклоалкенил, алкиларил, алкилгетероарил или алкилгетероциклоалкил, где указанные (C₁-C₆)алкил, (C₂-C₆)алкенил или (C₂-C₆)алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероциклоалкенилалкил, алкилциклоалкил, алкилциклоалкенил, алкиларил, алкилгетероарил или алкилгетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R13;

R13 представляет галоген, циано или гидроксил,

или R13 представляет (C₁-C₄)алкил, (C₂-C₄)алкенил, арил, (C₃-C₇)циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил, где указанные (C₁-C₄)алкил, (C₂-C₄)алкенил, арил, (C₃-C₇)циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R14

или R13 представляет -NRdCORe, -COORf, -OCORd, -CONRdRe, -OCONRdRe, -NRdCOORe, -NRdCONRdRe, -NRdSO2Re, -NRdSO2NRdRe, -SO2NRdRe, -SO2Rd, -S(O)Rd, -ORd, -SRd, =O, =N-ORd, -O-N=CRdRe, -NRdRe или -C(O)N(Rd)-ORe

где Rd и Re независимо представляют водород, (C₁-C₄)алкил, галоген(C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)алкокси(C₁-C₄)алкил, гидрокси(C₁-C₄)алкил, циано(C₁-C₄)алкил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил;

Rf представляет водород, (C₁-C₄)алкил, галоген(C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)алкокси(C₁-C₄)алкил, гидрокси(C₁-C₄)алкил, циано(C₁-C₄)алкил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил;

R14 представляет водород, гидроксил, циано, (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)алкокси, галоген(C₁-C₄)алкил, галоген(C₁-C₄)алкокси, гидрокси(C₁-C₄)алкил, циано(C₁-C₄)алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, -NRdCORe, -COORf, -OCORd, -CONRdRe, -OCONRdRe, -NRdCOORe, -NRdCONRdRe, -NRdSO2Re, -NRdSO2NRdRe, -SO2NRdRe, -SO2Rd, -S(O)Rd, -ORd, -SRd или =O;

и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты и сольваты.

В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I для применения в качестве лекарственного средства при лечении.

В одном варианте осуществления изобретение относится к применению соединения в соответствии с формулой I для получения фармацевтического соединения.

В одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемый стереоизомер, соль или его гидролизируемый in vivo сложный эфир вместе с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.

В одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, подходящей для топического введения, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемый стереоизомер, соль или его гидролизируемый in vivo сложный эфир вместе с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.

В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I для применения при лечении, предотвращении, облегчении или профилактике физиологических расстройств или заболеваний, связанных с гиперплазией или неоплазией.

В одном варианте осуществления изобретение относится к применению соединения формулы I для получения лекарственного средства для лечения, предотвращения, облегчения или профилактики физиологических расстройств или заболеваний, связанных с гиперплазией или неоплазией.

В одном варианте осуществления изобретение относится к способу предотвращения, лечения, облегчения или профилактики физиологических расстройств или заболеваний, связанных с гиперплазией или неоплазией, введением нуждающемуся в нем индивиду описанного выше соединения формулы I.

В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I для применения при лечении или облегчении косметических расстройств.

В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению в соответствии с формулой I для получения лекарственного средства для лечения или облегчения косметических расстройств.

В одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения или облегчения косметических расстройств введением нуждающемуся в нем индивиду описанного выше соединения формулы I.

В одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемый стереоизомер, соль или его гидролизируемый in vivo сложный эфир в комбинации с одним или более другими терапевтически активными средствами.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению общей формулы I:

или R обозначает гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R8;

или R обозначает X;

R7 представляет галоген, циано или гидроксил;

или R7 представляет (C₁-C₄)алкил, (C₂-C₄)алкенил, (C₃-C₇)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R9;

или R7 представляет -NRaCORb, -CONRaRb, -COORc, -OCORa, -ORa, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -SRa или -NRaRb;

R9 представляет галоген, циано, гидрокси, (C₁-C₄)алкил, галоген(C₁-C₄)алкил, -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -ORa, -SRa или =O;

R8 представляет галоген, циано или гидроксил;

или R8 представляет (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)алкенил, арил, гетероарил, (C₃-C₇)циклоалкил или гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R10,

X представляет -NR11R12

где R11 и R12 независимо представляют водород,

или

где R11 и R12 независимо представляет (C₁-C₆)алкил, (C₂-C₆)алкенил или (C₂-C₆)алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероциклоалкенилалкил, алкилциклоалкил, алкилциклоалкенил, алкиларил, алкилгетероарил или алкилгетероциклоалкил, которые могут необязательно быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R13;

R13 представляет галоген, циано или гидроксил,

или R13 представляет (C₁-C₄)алкил, (C₂-C₄)алкенил, арил, (C₃-C₇)циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R14,

R14 представляет водород, гидроксил, циано, (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)алкокси, галоген(C₁-C₄)алкил, галоген(C₁-C₄)алкокси, гидрокси(C₁-C₄)алкил, циано(C₁-C₄)алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, -NRdCORe, -COORf, -OCORd, -CONRdRe, -OCONRdRe, -NRdCOORe, -NRdCONRdRe, -NRdSO₂Re, -NRdSO₂NRdRe, -SO2NRdRe, -SO₂Rd, -S(O)Rd, -ORd, -SRd или =O;

и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты и сольваты.

Другой вариант осуществления изобретения относится к описанному соединению общей формулы I, где R обозначает гетероарил, который может необязательно быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R7,

или R обозначает гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых может необязательно быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R8,

R7 представляет галоген, циано, гидроксил;

или R7 представляет (C₁-C₄)алкил, (C₂-C₄)алкенил, (C₃-C₇)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, каждый из которых может необязательно быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R9;

или R7 представляет -NRaCORb, -CONRaRb, -COORc, -OCORa, -ORa, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -SRa;

R8 представляет галоген, циано или гидроксил;

или R8 представляет (C₁-C₄)алкил, (C₂-C₄)алкенил, арил, гетероарил, (C₃-C₇)циклоалкил, гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R10,

или R8 представляет -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -ORa, -SRa, =O;

R10 представляет галоген, циано, гидрокси, (C₁-C₄)алкил, галоген(C₁-C₄)алкил, -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -ORa, -SRa, =O;

Ra и Rb представляют водород, (C₁-C₄)алкил, галоген(C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)алкокси(C₁-C₄)алкил, гидрокси(C₁-C₄)алкил, циано(C₁-C₄)алкил;

Rc представляет (C₁-C₄)алкил, галоген(C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)алкокси(C₁-C₄)алкил, гидрокси(C₁-C₄)алкил, циано(C₁-C₄)алкил;

и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты и сольваты.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R обозначает гетероарил.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где гетероарил представляет собой изоксазолил, пиридил, хинолил, изохинолил, индолил, фурил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиенил, пиримидинил, 1,2,3-тиазолил, индазолил, циннолил или 1,2-бензоксазолил.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R обозначает гетероарил, и где указанный гетероарил представляет собой изоксазолил, пиридил, хинолил, изохинолил, индолил, фурил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиенил, пиримидинил, 1,2,3-тиазолил, индазолил, циннолил, 1,2-бензоксазолил, имидазотиазолил, имидазопиридинил, пирролил, изотиазолил, тетрагидроиндазолил или оксадиазолил.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R обозначает гетероарил, и где указанный гетероарил представляет собой изоксазолил.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R обозначает гетероарил, и где указанный гетероарил представляет собой фурил.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R обозначает гетероарил, и где указанный гетероарил представляет собой изоксазолил, фурил, пиразолил, тиенил или пирролил, и где R7 представляет (C₁-C₄)алкил.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R обозначает гетероарил, и где гетероарил представляет собой изоксазолил или фурил, и где R7 представляет (C₁-C₂)алкил.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R обозначает гетероарил, и где указанный гетероарил представляет собой индолил, индазолил или тетрагидроиндазолил. Один вариант осуществления изобретения относится к соединению общей формулы I, где R обозначает гетероарил, и где указанный гетероарил представляет собой индолил, индазолил или тетрагидроиндазолил, и где R7 представляет (C₁-C₄)алкил или -ORa.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R7 независимо выбран один или более раз из группы (C₁-C₄)алкила, арила или галогена.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R7 независимо выбран один или более раз из группы (C₁-C₄)алкила, (C₂-C₄)алкенила, арила, арилалкила, гетероциклоалкилалкила, (C₃-C₇)циклоалкилалкила, (C₃-C₇)циклоалкила, -COORc, -ORa или галогена.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R7 выбран из фенила, метила, этила, изопропила, Cl или Br.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R7 выбран из фенила, метила, этила, изопропила, т-бутила, пиперидила, трет-бутоксикарбонила, бензила, тетрагидропиранилметила, -OCH₃, циклопропила, аллила, циклопропилметила, Cl, Br или I.

Один вариант осуществления изобретения относится к описанному выше соединению формулы I, где R9 обозначает галоген или -ORa.

Один вариант осуществления изобретения относится к описанному выше соединению формулы I, где R9 обозначает галоген, -ORa, (C₁-C₄)алкил или -SO2Ra.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R9 обозначает Cl, F или -OCH₃.

Один вариант осуществления изобретения относится к описанному выше соединению формулы I, где R9 обозначает Cl, F, -OCH₃, метил или метилсульфонил.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R обозначает гетероциклоалкил.

Один вариант осуществления изобретения относится к описанному выше соединению формулы I, где R обозначает гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где гетероциклоалкил представляет собой пирролидинил, пиперидинил, морфолинил или 5-оксабицикло[2.2.2]октан.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R8 обозначает (C₁-C₄)алкил.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R обозначает гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, и где указанный гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил представляет собой пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, 5-оксабицикло[2.2.2]октанил, оксаспиро[4.5]дец-1-енил, оксо-тиазолил, дигидротиазолил, оксо-пиранил, азепанил, азабицикло[3.2.2]нонанил, бензоксазинил, хиноксалинил, изоиндолинил, дигидрохинолинил, индолинил или дигидрохиноксалинил.

Один вариант осуществления изобретения относится к описанному выше соединению формулы I, где R обозначает гетероциклоалкил, и где указанный гетероциклоалкил представляет собой индолинил, бензоксазинил или дигидрохинолинил.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R8 обозначает метил.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R8 обозначает (C₁-C₄)алкил, арил или =O.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R обозначает -NR11R12.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R11 и R12 независимо представляют водород, (C₁-C₆)алкил, арил, циклоалкил, арилалкил, гетероарил или циклоалкилакил.

Один вариант осуществления изобретения относится к описанному выше соединению формулы I, где R11 и R12 независимо представляют водород, (C₁-C₆)алкил, арил, циклоалкил, арилалкил, гетероарил, циклоалкилалкил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, (C₂-C₆)алкенил или (C₂-C₆)алкинил.

Один вариант осуществления изобретения относится к описанному выше соединению формулы I, где R11 и R12 независимо представляют водород, (C₁-C₆)алкил, арил или арилалкил.

Один вариант осуществления изобретения относится к описанному выше соединению формулы I, где R11 и R12 независимо представляют водород, (C₁-C₄)алкил, циклоалкил, фенил или бензил.

Один вариант осуществления изобретения относится к описанному выше соединению формулы I, где R11 и R12 независимо представляют водород, (C₁-C₄)алкил, фенил или бензил, где указанный (C₁-C₄)алкил, фенил или бензил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из R13, где R13 представляет водород, (C₁-C₄)алкил или -ORa.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R11 и R12 независимо представляют водород, метил, этил, изопропил, фенил, бензил, циклогексил, инданил, тетралинил, фенилэтил, циклопропилметил или пиразолил.

Один вариант осуществления изобретения относится к описанному выше соединению формулы I, где R11 и R12 независимо представляют водород, метил, этил, изопропил, фенил, бензил, циклогексил, инданил, тетралинил, фенилэтил, циклопропилметил, пиразолил, изоксазолилметил, циклопентил, циклопропил, пиридил, пиперидил, тетрагидропиранилметил, тетрагидропиранил, циклобутил, аллил, пропинил или тиазолил.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R13 представляет (C₁-C₄)алкил, циано или F.

Один вариант осуществления изобретения относится к описанному выше соединению формулы I, где R13 представляет (C₁-C₄)алкил, циано, галоген, =O, -ORa или -COORf.

Один вариант осуществления изобретения относится к описанному выше соединению формулы I, где R13 представляет метил, циано, F, =O, -OCH₃ или -COOC(CH₃)₃.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R11 и R12 независимо представляют водород.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, причем указанное соединение представляет собой:

Ингенол 3-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(5-метил-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(1S-камфанат) или

Ингенол 3-(3-фенилтриазол-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(2-фенилпиразол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(1-метилиндазол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(3-этил-5-метилизоксазол-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(3-метил-5-метилизоксазол-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(1-метилиндол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(3-фенилтиофен-2-карбоксилат) или

Ингенол 3-(5-фенилизоксазол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(N-этилкарбамат) или

Ингенол 3-(N,N-диметилкарбамат) или

Ингенол 3-(морфолин-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(пирролидин-1-карбоксилат) или

Ингенол 3-(N-метил-N-фенилкарбамат) или

Ингенол 3-(N,N-диэтилкарбамат) или

Ингенол 3-(пиперидин-1-карбоксилат) или

Ингенол 3-(N-бензил-N-метилкарбамат) или

Ингенол 3-(N-циклогексил-N-метилкарбамат) или

Ингенол 3-(N-циклогексилкарбамат) или

Ингенол 3-(N-фенилкарбамат) или

Ингенол 3-(N-(индан-1-ил)карбамат) или

Ингенол 3-(3,3-диметилпиперидин-1-карбоксилат) или

Ингенол 3-(N-метил-N-тетралин-1-илкарбамат) или

Ингенол 3-(N-(2-циано-1-метилэтил)-N-метилкарбамат) или

Ингенол 3-(N-метил-N-((S)-1-фенэтил)карбамат) или

Ингенол 3-(N-метил-N-(циклопропилметил)карбамат) или

Ингенол 3-(изохинолин-1-карбоксилат) или

Ингенол 3-(хинолин-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(циннолин-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(3-фенилимидазол-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(5-фенилоксазол-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(1,2-бензоксазол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(3-изопропил-5-метилизоксазол-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(3-(2-метоксифенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(4-бром-2-метилпиразол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(4-бром-2-этилпиразол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(4-хлор-2-метилпиразол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(5-бромпиримидин-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(3-бромпиридин-2-карбоксилат) или

Ингенол 3-(5-метилтиазол-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(4-хлор-1-метилпиразол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(2,4-диметилтиазол-5-карбоксилат) или

Ингенол 3-(2,5-диметилоксазол-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(2,4-диметилфуран-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(3,5-диэтилизоксазол-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(N-(3-фторфенил)-N-метилкарбамат) или

Ингенол 3-(N-(2,5-диметилпиразол-3-ил)-N-метилкарбамат) или

Ингенол 3-(1H-индол-7-карбоксилат) или

Ингенол 3-(2-трет-бутил-5-метилпиразол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(5-трет-бутил-2-метилпиразол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(6-метилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоксилат) или

Ингенол 3-(2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(2,4,5-триметилфуран-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(3-метилтиофен-2-карбоксилат) или

Ингенол 3-(2-метил-4-(1-пиперидил)пиразол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(2-хлор-5-изопропилтиазол-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(4-хлор-2,5-диметилпиразол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(1,2,4-триметилпиррол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(1,3,5-триметилпиррол-2-карбоксилат) или

Ингенол 3-(1-этил-3,5-диметилпиррол-2-карбоксилат) или

Ингенол 3-(1-трет-бутилоксикарбонил-3,3-диметилпирролидин-2-карбоксилат) или

Ингенол 3-((2S)-1-фенилпирролидин-2-карбоксилат) или

Ингенол 3-(1-изопропил-3,5-диметилпиразол-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(5-этил-3-изопропилизоксазол-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(2-метилиндазол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(5-метил-3-трет-бутилизоксазол-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(2-метил-3-оксо-4-оксаспиро[4.5]дец-1-ен-1-карбоксилат) или

Ингенол 3-(1-трет-бутил-3,5-диметилпиразол-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(3,5-диметилизотиазол-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(5-йод-3-метилизотиазол-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(4-(4-метоксифенил)-2-метилпиразол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(4-(2-метилфенил)-2-метилпиразол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(2-метил-4-(4-метилсульфонилфенил)пиразол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(2-метил-4-фенилпиразол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(3,5-диметил-1-фенилпиразол-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(1,5-диметил-3-фенилпиразол-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(1-бензил-3,5-диметилпиразол-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(3,5-диметил-1-(тетрагидропиран-4-илметил)пиразол-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(4-метил-2-оксо-3H-тиазол-5-карбоксилат) или

Ингенол 3-(2-метил-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(1,2-диметилиндол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(5-метокси-1,2-диметилиндол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(1,3,5-триметилпиразол-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(2-метокси-4-метилтиазол-5-карбоксилат) или

Ингенол 3-(4,5-диметилизоксазол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(4-бром-1-метилпиразол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(1,3-диметилиндол-2-карбоксилат) или

Ингенол 3-(5-метокси-1,3-диметилиндол-2-карбоксилат) или

Ингенол 3-(2,4-диметил-6-оксопиран-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(1-метил-3-фенилиндол-2-карбоксилат) или

Ингенол 3-(3-метил-5-(трифторметил)изоксазол-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(1,3-диметилпиррол-2-карбоксилат) или

Ингенол 3-(3,5-диметил-1-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(1-циклопропил-2,5-диметилпиррол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(1,2,5-триметилпиррол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(1-метилпиррол-2-карбоксилат) или

Ингенол 3-(4-метил-1H-пиррол-2-карбоксилат) или

Ингенол 3-(1,5-диметилпиррол-2-карбоксилат) или

Ингенол 3-(3-метил-1H-пиррол-2-карбоксилат) или

Ингенол 3-(1-циклопропилпиррол-2-карбоксилат) или

Ингенол 3-(1-этил-2,4-диметилпиррол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(1-аллил-2,4-диметилпиррол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(1-(циклопропилметил)-2,4-диметилпиррол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(1-(2-метоксиэтил)-2,4-диметилпиррол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(N-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-метилкарбамат) или

Ингенол 3-(N-(1,5-диметилпиразол-3-ил)-N-метилкарбамат) или

Ингенол 3-(N-циклопентил-N-метилкарбамат) или

Ингенол 3-(N-циклопропил-N-метилкарбамат) или

Ингенол 3-(N-метил-N-(2-пиридил)карбамат) или

Ингенол 3-(4-оксо-2,3-дигидрохинолин-1-карбоксилат) или

Ингенол 3-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-карбоксилат) или

Ингенол 3-(индолин-1-карбоксилат) или

Ингенол 3-(азепан-1-карбоксилат) или

Ингенол 3-(N-(4-хлор-фенил)-N-метил-карбамат) или

Ингенол 3-(N-(4-фторфенил)-N-метилкарбамат) или

Ингенол 3-(N-метил-N-(2-метоксифенил)карбамат) или

Ингенол 3-(N-метил-N-(2-метилфенил)карбамат) или

Ингенол 3-(3-оксо-2,4-дигидрохиноксалин-1-карбоксилат) или

Ингенол 3-(N-этил-N-фенилкарбамат) или

Ингенол 3-(2-трифторметилпирролидин-1-карбоксилат) или

Ингенол 3-(3-азабицикло[3.2.2]нонан-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(N-(2-фторфенил)-N-метилкарбамат) или

Ингенол 3-(3-метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(2-трифторметилпирролидин-1-карбоксилат) (ИЗОМЕР A) или

Ингенол 3-(2-трифторметилпирролидин-1-карбоксилат) (ИЗОМЕР B) или

Ингенол 3-(N-метил-N-(N-(трет-бутилоксикарбонил)-4-пиперидил)карбамат) или

Ингенол 3-(N-метил-N-(3-метилфенил)карбамат) или

Ингенол 3-(3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбоксилат) или

Ингенол 3-(изоиндолин-2-карбоксилат) или

Ингенол 3-(N-метил-N-(тетрагидропиран-4-илметил)карбамат) или

Ингенол 3-(N-метил-N-(тетрагидропиран-4-ил)карбамат) или

Ингенол 3-(N-метил-N-(3-метоксифенил)карбамат) или

Ингенол 3-(N-циклобутил-N-метилкарбамат) или

Ингенол 3-(N-аллил-N-метилкарбамат) или

Ингенол 3-(N-метил-N-проп-2-инилкарбамат) или

Ингенол 3-(N-метил-N-(4-метилтиазол-2-ил)карбамат) или

Ингенол 3-(N-(4-цианофенил)-N-метилкарбамат).

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, приче

Ингенол-3-ацилаты iii и ингенол-3-карбаматы

Патент 2572549