Производные n-[(1н-пиразол-1-ил) арил]-1н-индола или 1н-индазол-3-карбоксамида, их получение и их применение в качестве антагонистов p2y12

Производные n-[(1н-пиразол-1-ил) арил]-1н-индола или 1н-индазол-3-карбоксамида, их получение и их применение в качестве антагонистов p2y12

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым производным N-[(1H-пиразол-1-ил)арил]-1H-индола или 1H-индазол-3-карбоксамида, их получению и их применению в терапевтических средствах.

Соединения согласно настоящему изобретению представляют собой обратимые антагонисты пуринегрического рецептора P2Y12. Эти соединения являются антитромбоцитарными лекарственными средствами, проявляющими сильный антитромботический эффект. Они могут применяться для лечения и профилактики сердечнососудистых нарушений, таких как тромбоэмболические заболевания или рестенозы.

В промышленно развитых странах медицинские осложнения, связанные с возникновением тромбоза, представляют собой одну из основных причин смертности. Некоторые примеры патологий, связанных с развитием тромбоза, включают острый инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию и хроническую стабильную стенокардию, транзиторные ишемические атаки, острые нарушения мозгового кровообращения, заболевание периферических кровеносных сосудов, преэклампсию и эклампсию, тромбоз глубоких вен, эмболии (церебральная, легочная, коронарных артерий, почечная и т.д.), диссеминированное внутрисосудистое свертывание или тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру. Также существуют риски тромботических и рестенозных осложнений в ходе и после инвазивной операции, такой как ангиопластика, каротидная эндартерэктомия, аортокоронарное шунтирование, или размещение стентов или эндоваскулярных протезов.

Артериальные тромбозы могут возникать после повреждения стенки сосуда или отрыва атеросклеротической бляшки. Тромбоциты играют основную роль в образовании этих тромбозов. Тромбоциты могут активироваться либо с помощью медиаторов, высвобождаемых в кровоток циркулирующими в периферической крови клетками или поврежденными эндотелиальными клетками, присутствующими вдоль сосудистой стенки, либо тромбогенными молекулами субэндотелиального матрикса - такими как коллаген - выходящим на поверхность в ходе повреждений сосудов. Более того, тромбоциты могут также активироваться в условиях кровотока с высоким тангенциальным напряжением, как наблюдается в стенозированных сосудах. После активации циркулирующие тромбоциты прикрепляются и накапливаются в месте повреждения сосуда, образуя тромб. В ходе этого процесса образованные тромбы могут быть достаточно массивными, чтобы заблокировать, частично или полностью, кровоток в сосуде.

В венах тромбы могут также образовываться там, где имеет место стаз или медленный кровоток. В силу их природы, эти венозные тромбы могут производить эмболы, которые перемещаются по сосудистой системе. Эти эмболы могут блокировать кровоток в сосудах, которые являются более отдаленными, такие как легочные или коронарные артерии.

Многочисленные исследования продемонстрировали, что аденозин 5′-дифосфат (ADP) представляет собой главный медиатор активации и агрегации тромбоцитов, играя ключевую роль в инициации и развитии образования тромба (Maffrand et al., Thromb. Haemostas. (1988) 59, 225-230; Herbert et al., Arterioscl. Thromb. (1993) 13, 1171-1179).

ADP высвобождается в циркуляцию поврежденными эритроцитами и эндотелиальными клетками атеросклеротической стенки и более специфически секретируется активированными тромбоцитами там, где ADP хранится в плотных гранулах при очень большой концентрации. Вызванная ADP агрегация тромбоцитов запускается его связыванием с двумя специфическими пуринегрическими рецепторами, экспрессируемыми на клеточной мембране тромбоцитов человека: P2Y1 и P2Y12. Рецептор P2Y1, наряду со стимуляцией PLCβ через Gαq, отвечает за мобилизацию внутренних пулов кальция, изменение формы тромбоцитов и временную агрегацию на ADP. Рецептор P2Y12, наряду с ингибированием аденилатциклазы через Gαi2 и активацией PI-3 киназы, отвечает за усиление ответов и стабилизацию агрегации (Gachet, Thromb. Haemost. (2001) 86, 222-232; Andre et al., J. Clin. Invest. (2003) 112, 398-406). Применение P2Y1-/-трансгенных мышей (Gachet et al., J Clin Invest (1999) 104, 1731-1737; Gachet et al., Circulation (2001) 103, 718-723; Gachet et al., Haematology (2002) 87, 23) и P2Y12-/- (Conley et al., Nature (2001) 409, 202-207) показало важность этих двух рецепторов в развитии тромбозов in vivo. У людей генетические дефекты для P2Y12 были описаны как связанные с геморрагическим фенотипом и с выраженным нарушением вызванной ADP агрегации тромбоцитов (Kanakura et al., J Thromb Haemost. (2005) 3, 2315-2323).

Применение клопидогреля в лечебной практике у людей предоставило доказательство того, что блокирование рецептора P2Y12 с помощью антагониста представляет собой ключевую терапевтическую стратегию в лечении сердечнососудистых заболеваний. Клопидогрель представляет собой пролекарственное средство семейства тиенопиридина, чей активный метаболит ковалентно связывается с рецептором P2Y12, приводя к необратимому ингибированию активности тромбоцитов in vivo. (Savi et al., Biochem Biophys Res Commun (2001) 283, 379-383; Savi et al., Proc Natl Acad Sci (2006) 103, 11069-11074). Эта молекула изначально показала свою эффективность в нескольких клинических испытаниях, снижая риск инсультов у пациентов с риском их возникновения ("A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE)" CAPRIE steering committee Lancet (1996) 348, 1329-1339; "The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events (CURE). Effects of Clopidogrel in Addition to Aspirin in Patients with Acute Coronary Syndromes without ST-Segment Elevation" CURE steering committee N Engl J Med (2001) 345, 7, 494-502).

Были описаны синтетические антагонисты рецептора P2Y12, которые проявляют антитромбоцитарную и антитромботическую активность. Тем не менее, все еще существует необходимость в новых антагонистах, обладающих лучшими свойствами, в частности, необходимость в обратимых антагонистах с лучшим соотношением риск/польза.

Настоящее изобретение относится к соединениям, соответствующим формуле (I):

в которой

- А представляет собой двухвалентный ароматический радикал, выбранный из

; ; ; ;

- X представляет собой группу -CH- или атом азота;

- R₁ представляет собой (C₁-C₄)алкил или (C₁-C₄)алкокси;

- R₂ представляет собой группу Alk;

- R₃ представляет собой гидроксил или группу -NR₇R₈;

- R₄ представляет собой атом водорода, атом галогена, циано, фенил, группу Alk, группу OAlk или группу -NR₉R₁₀;

- R₅ представляет собой атом водорода, атом галогена или группу Alk;

- R₆ представляет собой атом водорода, атом галогена, циано, группу -COOAlk или группу -CONH₂;

- R₇ представляет собой атом водорода или (C₁-C₄)алкил;

- R₈ представляет собой

a) атом водорода;

b) (C₁-C₄)алкил, не замещенный или замещенный

(i) гидроксилом;

(ii) группой OAlk;

(iii) группой -NR₉R₁₀;

(iv) (C₃-C₆)гетероциклоалкилом, не замещенным или замещенным (C₁-C₄)алкилом или группой -COOAlk;

(v) гетероарилом, не замещенным или замещенным (C₁-C₄)алкилом;

c) (C₃-C₇)циклоалкил;

d) (C₃-C₆)гетероциклоалкил, не замещенный или замещенный (C₁-C₄)алкилом, группой -COOAlk или одним или двумя оксо группами;

e) группу -SO₂Alk;

- или же, R₇ и R₈ вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, составляют гетероцикл, насыщенный или ненасыщенный, моно- или полициклический, конденсированный или соединенный мостиковой связью, содержащий 4-10 членов кольца и который может содержать один, два или три других атомов азота или другой гетероатом, выбранный из атома кислорода или атома серы; причем указанный гетероцикл является не замещенным или замещенным один, два или три раза заместителями, независимо выбранными из

a) атома галогена;

b) гидроксила;

c) группы -OR₁₁;

d) оксо;

e) группы -NR₉R₁₀;

f) группы -NR₁₂COR₁₃;

g) группы -NR₁₂COOR₁₃;

h) группы -COR₁₃;

i) группы -COOR₁₃;

j) группы -CONR₁₄R₁₅;

k) (C₃-C₇)циклоалкила, не замещенного или замещенного гидроксилом или (C₁-C₄)алкилом;

l) (C₃-C₆)гетероциклоалкила, не замещенного или замещенного одной или двумя оксогруппами;

m) фенила, не замещенного или замещенного один или несколько раз заместителями, независимо выбранными из атома галогена, группы Alk или группы OAlk;

n) пиридинила;

o) (C₁-C₄)алкила, не замещенного или замещенного один или несколько раз заместителями, независимо выбранными из

(i) атома галогена;

(ii) гидроксила;

(iii) группы -OR₁₁;

(iv) группы -NR₉R₁₀;

(v) фуппы -NR₁₂COR₁₃;

(vi) группы -COOR₁₃;

(vii) группы -CONR₁₄R₁₅;

(viii) группы -SO₂Alk;

(ix) (C₃-C₇)циклоалкила;

(x) (C₃-C₆)гетероциклоалкила;

(xi) фенила, не замещенного или замещенного один или несколько раз заместителями, независимо выбранными из атома галогена, группы Alk или группы OAlk;

(xii) гетероарила, не замещенного или замещенного (C₁-C₄)алкилом;

- R₉ и R₁₀ представляют, каждый независимо, атом водорода или (C₁-C₄)алкил;

- R₁₁ представляет собой группу Alk, (C₁-C₄)алкилен-OH или (C₁-C₄)алкилен-OAlk;

- R₁₂ представляет собой атом водорода или (C₁-C₄)алкил;

- R₁₃ представляет собой (C₁-C₄)алкил;

- R₁₄ и R₁₅ представляют, каждый независимо, атом водорода, (C₁-C₄)алкил или (C₃-C₇)циклоалкил;

- или же, R₁₄ и R₁₅ вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, составляют гетероциклический радикал, выбранный из азетидин-1-ила, пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, морфолин-4-ила или пиперазин-1-ила;

- Alk представляет собой (C₁-C₄)алкил, не замещенный или замещенный один или несколько раз атомом фтора.

Соединения формулы (I) могут иметь один или несколько асимметричных атомов углерода. Они могут, следовательно, существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры, диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, образуют часть настоящего изобретения.

Соединения формулы (I) могут существовать в форме оснований или образовывать соль с помощью кислот или оснований, в частности, фармацевтически приемлемых кислот или оснований. Указанные соли присоединения образуют часть настоящего изобретения.

Эти соли предпочтительно получают с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями, но соли других кислот или оснований, которые могут применяться, например, для очищения или выделения соединений формулы (I), также образуют часть настоящего изобретения.

Атом галогена означает атом брома, хлора, фтора или йода.

(C₁-C₄)алкил означает линейный или разветвленный алкильный радикал с одним - четырьмя атомами углерода, такой как метильный радикал, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил.

(C₁-C₄)алкилен означает двухвалентный радикал с одним - четырьмя атомами углерода, такой как метильный радикален, этилен, триметилен или тетраметилен.

(C₁-C₄)алкокси означает линейный или разветвленный алкокси радикал с одним - четырьмя атомами углерода, такой как радикал метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, emop-бутокси, трет-бутокси.

(C₃-C₇)циклоапкил означает углеродсодержащий радикал циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.

(C₃-C₆)гетероциклоалкил означает насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 3-6 членов кольца и один или несколько гетероатомов, таких как атомы азота, кислорода или серы. В качестве примеров гетероциклоалкил может представлять собой азиридин, азетидин, пирролидин, морфолин, пиперазин, пиперидин, имидазолин, пиразолидин, тиоморфолин, оксетан, тетрагидрофуран, тетрагидро-2H-пиран, тетрагидротиофен.

Гетероарил означает ароматическую моноциклическую систему, содержащую 5-6 членов кольца, и содержащую один или несколько гетероатомов, таких как атомы азота, кислорода или серы. Атомы азота могут быть в форме N-оксидов. В качестве примеров моноциклических гетероарилов мы можем упомянуть тиазол, тиадиазол, тиофен, имидазол, триазол, тетразол, пиридин, фуран, оксазол, изоксазол, оксадиазол, пиррол, пиразол, пиримидин, пиридазин и пиразин.

Насыщенный или ненасыщенный, моно- или пол и циклический, конденсированный или соединенный мостиковой связью гетероцикл, содержащий 4-10 членов кольца, означает гетероциклоалкил, такой как, например, азиридин, азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, а также, например, следующие гетероциклы: октагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин, 5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин, 2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин, октагидропирроло[1,2-a]пиразин, 1,4-диазепан, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин, 4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин, 1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиразол, 6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридин, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан, 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин, 4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин, 2,5-диазабицикло[2.2.2]октан, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан, октагидропирроло[3,4-b]пиррол, октагидропирроло[3,4-c]пиррол, октагидро-2H-пиразино[1,2-a]пиразин.

Согласно настоящему изобретению проводят разграничение между

- соединениями формулы (I), в которой R₃ представляет собой гидроксил (ссылка IA), а другие заместители A, X, R₁, R₂, R₄ и R₅ являются такими, как определено для соединения формулы (I);

- соединениями формулы (I), в которой R₃ представляет собой группу -NR₇R₈ (ссылка IB), а другие заместители A, X, R₁, R₂, R₄, R₅, R₇ и R₈ являются такими, как определено для соединения формулы (I);

в форме основания или солей присоединения кислот или оснований.

Согласно настоящему изобретению, мы можем упомянуть соединения формулы (I), в которой:

- A представляет собой двухвалентный ароматический радикал, выбранный из

; ; ;

- X представляет собой группу -CH- или атом азота;

- R₁ представляет собой метильный, этильный, н-пропильный радикал или радикал этокси;

- R₂ представляет собой метильный радикал;

- R₃ представляет собой гидроксил или группу -NR₇R₈;

- R₄ представляет собой атом водорода, атом брома, хлора или фтора, циано, фенил, метильный радикал, трифторметильный радикал, радикал метокси или группу диметиламино;

- R₅ представляет собой атом водорода, атом брома, хлора или фтора или метильный радикал;

- R₆ представляет собой атом водорода, атом брома, циано, метоксикарбонильную группу или группу -CONH₂;

- R₇ представляет собой атом водорода или метильный радикал;

- R₈ представляет собой

a) атом водорода;

b) метильный радикал, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-метоксиэтил, 2-(метиламино)этил, 2-(диметиламино)этил, 2-(диметиламино)пропил, 2-(диметиламино)-1-метилэтил, 2-(диметиламино)-2-метилпропил, 3-(диметиламино)пропил, (1-метилпиперидин-3-ил)метил, тетрагидрофуран-3-илметил, тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил, 2-фурилметил, (3-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)метил, 1-(1Н-тетразол-5-ил)этил, 2-(1H-пиррол-1-ил)этил, 2-(1H-имидазол-1-ил)этил;

c) циклопропил;

d) 1,1-диоксидотетрагидро-3-тиенил, пирролидин-3-ил, 1-метилпирролидин-3-ил, 1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил, пиперидин-3-ил, 1-метилпиперидин-3-ил, 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-3-ил, 1-метилпиперидин-4-ил;

e) метилсульфонильную группу;

- или же, R₇ и R₈ вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, составляют гетероцикл, выбранный из азетидина, пирролидина, пиперидина, пиперазина, морфолина, тиоморфолина, октагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразина, 5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразина, 2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридина, октагидропирроло[1,2-a]пиразина, 1,4-диазепана, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразина, 4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридина, 1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиразола, 6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридина, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октана, 4,5,6,7-тетрагидро-1H-имидазо[4,5-c]пиридина, 4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-c]пиридина, 2,5-диазабицикло[2.2.2]октана, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана, октагидропирроло[3,4-b]пиррола, октагидропирроло[3,4-c]пиррола, октагидро-2Н-пиразино[1,2-a]пиразина; причем указанный гетероцикл является не замещенным или замещенным один, два или три раза заместителями, независимо выбранными из

a) атома фтора;

b) гидроксила;

c) радикала метокси, 2-гидроксиэтокси, 2-метоксиэтокси;

d) оксо;

e) группы амино, метиламино, диметиламино;

f) группы ацетамидо;

g) группы (трет-бутоксикарбонил)амино, (трет-бутоксикарбонил)(метил)амино;

h) ацетильной группы;

i) метоксикарбонильной группы, трет-бутоксикарбонильной группы;

j) группы диметилкарбамоил, циклопропилкарбамоил, циклобутилкарбамоил;

k) циклопропильного, циклобутильного, 2-гидроксициклопентильного радикала;

l) радикала оксетан-3-ил, 1,1-диоксидотетрагидро-3-тиенил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил;

m) 4-фторфенила;

n) пиридин-2-ила;

o) метильного радикала, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, трифторметила, 2-фторэтила, 2,2-дифторэтила, 2,2,2-трифторэтила, 3,3,3-трифторпропила, 3,3,3-трифтор-2-гидроксипропила, гидроксиметила, 2-гидроксиэтила, 2-гидрокси-1,1-диметилэтила, метоксиметила, 2-метоксиэтила, 2-метокси-1-метилэтила, 2-метокси-1,1-диметилэтила, 2-этоксиэтила, 2-(трифторметокси)этила, 2-(2-гидроксиэтокси)этила, 2-(2-метоксиэтокси)этила, 2-(диметиламино)этила, 2-ацетамидоэтила, 2-[ацетил(метил)амино]этила, 2-метокси-2-оксоэтила, 2-этокси-2-оксоэтила, 3-этокси-3-оксопропила, 2-амино-2-оксоэтила, 2-(метиламино)-2-оксоэтила, 2-(изопропиламино)-2-оксоэтила, 2-(диметиламино)-2-оксоэтила, 2-(циклопропиламино)-2-оксоэтила, 2-оксо-2-пирролидин-1-илэтила, 2-(метилсульфонил)этила, циклопропилметила, пирролидин-1-илметила, тетрагидрофуран-2-илметила, 2-тиенилметила, 4-хлорбензила, 4-фторбензила, 2-метоксибензила, 3-фтор-4-метоксибензила, пиридин-4-илметила, (5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метила, (5-метилизоксазол-3-ил)метила;

в форме основания или солей присоединения кислот или оснований.

Согласно настоящему изобретению мы можем упомянуть соединения формулы (I), в которой:

- А представляет собой двухвалентный ароматический радикал, выбранный из

; ;

- X представляет собой группу -CH-;

- R₁ представляет собой н-пропильный радикал;

- R₂ представляет собой метильный радикал;

- R₃ представляет собой гидроксил или группу -NR₇R₈;

- R₄ представляет собой атом хлора;

- R₅ представляет собой атом водорода;

- R₇ представляет собой атом водорода или метильный радикал;

- R₈ представляет собой

b) метильный радикал, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-метоксиэтил, 2-(диметиламино)этил, 2-(диметиламино)пропил, 2-(диметиламино)-2-метилпропил, 3-(диметиламино)пропил, тетрагидрофуран-3-илметил, тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил, 2-фурилметил, (3-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)метил, 1-(1H-тетразол-5-ил)этил, 2-(1H-пиррол-1-ил)этил;

c) циклопропил;

d) 1-метилпирролидин-3-ил, 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-3-ил, 1-метилпиперидин-4-ил;

- или же, R₇ и R₈ вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, составляют гетероцикл, выбранный из азетидина, пирролидина, пиперидина, пиперазина, морфолина, тиоморфолина, октагидро-2H-пиридо[1,2-a]пиразина, 5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразина, 2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридина, октагидропирроло[1,2-a]пиразина, 1,4-диазепана; причем указанный гетероцикл является не замещенным или замещенным один, два или три раза заместителями, независимо выбранными из

b) гидроксила;

c) радикала метокси;

d) оксо;

h) ацетильной группа;

i) метоксикарбонильной группы;

j) диметилкарбамоильной группы;

k) циклобутильного радикала;

l) 1,1-диоксидотетрагидро-3-тиенила, пиперидин-1-ила, морфолин-4-ила;

m) 4-фторфенила;

o) метильного радикала, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, трифторметила, 3,3,3-трифторпропила, гидроксиметила, 2-гидроксиэтила, метоксиметила, 2-метоксиэтила, 2-этоксиэтила, 2-(трифторметокси)этила, 2-(диметиламино)этила, 2-метокси-2-оксоэтила, 2-этокси-2-оксоэтила, 2-(изопропиламино)-2-оксоэтила, 2-(диметиламино)-2-оксоэтила, 2-(циклопропиламино)-2-оксоэтила, 2-оксо-2-пирролидин-1-илэтила, тетрагидрофуран-2-илметила, 4-фторбензила, 3-фтор-4-метоксибензила, пиридин-4-илметила, (5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метила;

в форме основания или солей присоединения кислот или оснований.

Согласно настоящему изобретению мы можем упомянуть соединения формулы (I), в которой:

- A представляет собой двухвалентный ароматический радикал

;

- X представляет собой группу -CH- или атом азота;

- R₁ представляет собой метильный радикал, этил, н-пропил или радикал этокси;

- R₂ представляет собой метильный радикал;

- R₃ представляет собой гидроксил или группу -NR₇R₈;

- R₄ представляет собой атом водорода, атом брома, хлора или фтора, циано, фенил, метильный радикал, трифторметильный радикал, радикал метокси или группу диметиламино;

- R₅ представляет собой атом водорода, атом брома, хлора или фтора или метильный радикал;

- R₆ представляет собой атом водорода, атом брома, циано, группу или метоксикарбонильную группу -CONH₂;

- R₇ представляет собой атом водорода или метильный радикал;

- R₈ представляет собой

b) метильный радикал, 2-гидроксиэтил, 2-метоксиэтил, 2-(метиламино)этил, 2-(диметиламино)этил, 2-(диметиламино)-1-метилэтил, (1-метилпиперидин-3-ил)метил, 2-(1H-имидазол-1-ил)этил;

d) 1,1-диоксидотетрагидро-3-тиенил, пирролидин-3-ил, 1-метилпирролидин-3-ил, 1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил, пиперидин-3-ил, 1-метилпиперидин-3-ил, 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-3-ил;

e) метилсульфонильную группу;

- или же, R₇ и R₈, вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, составляют гетероцикл, выбранный из азетидина, пирролидина, пиперидина, пиперазина, морфолина, 5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразина, октагидропирроло[1,2-a]пиразина, 1,4-диазепана, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразина, 4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридина, 1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиразола, 6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридина, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октана, 4,5,6,7-тетрагидро-1H-имидазо[4,5-c]пиридина, 4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-c]пиридина, 2,5-диазабицикло[2.2.2]октана, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана, октагидропирроло[3,4-b]пиррола, октагидропирроло[3,4-c]пиррола, октагидро-2Н-пиразино[1,2-a]пиразина; причем указанный гетероцикл является не замещенным или замещенным один, два или три раза заместителями, независимо выбранными из

a) атома фтора;

b) гидроксила;

c) 2-гидроксиэтокси, 2-метоксиэтокси;

d) оксо;

e) группы амино, метиламино, диметиламино;

f) группы ацетамидо;

g) группы (трет-бутоксикарбонил)амино, группы (трет-бутоксикарбонил)(метил)амино;

i) метоксикарбонильной группы, трет-бутоксикарбонила;

j) группы циклопропилкарбамоил, циклобутилкарбамоил;

k) циклопропильного, циклобутильного, 2-гидроксициклопентильного радикала;

l) оксетан-3-ила, морфолин-4-ила;

n) пиридин-2-ила;

о) метильного радикала, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, трифторметила, 2-фторэтила, 2,2-дифторэтила, 2,2,2-трифторэтила, 3,3,3-трифтор-2-гидроксипропила, гидроксиметила, 2-гидроксиэтила, 2-гидрокси-1,1-диметилэтила, метоксиметила, 2-метоксиэтила, 2-метокси-1-метилэтила, 2-метокси-1,1-диметилэтила, 2-этоксиэтила, 2-(трифторметокси)этила, 2-(2-гидроксиэтокси)этила, 2-(2-метоксиэтокси)этила, 2-(диметиламино)этила, 2-ацетамидоэтила, 2-[ацетил(метил)амино]этила, 2-этокси-2-оксоэтила, 3-этокси-3-оксопропила, 2-амино-2-оксоэтила, 2-(метиламино)-2-оксоэтила, 2-(диметиламино)-2-оксоэтила, 2-оксо-2-пирролидин-1-илэтила, 2-(метилсульфонил)этила, циклопропилметила, пирролидин-1-илметила, 2-тиенилметила, 4-хлорбензила, 4-фторбензила, 2-метоксибензила, (5-метилизоксазол-3-ил)метила;

в форме основания или солей присоединения кислот или оснований.

Согласно настоящему изобретению мы можем упомянуть соединения формулы (I), в которой:

- A представляет собой двухвалентный ароматический радикал, выбранный из

; ;

- X представляет собой группу -CH-;

- R₁ представляет собой н-пропильный радикал;

- R₂ представляет собой метильный радикал;

- R₃ представляет собой гидроксил или группу -NR₇R₈, выбранную из

, , -NHMe,

, , ,

, , ,

, , ,

-NMe₂, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, ;

- R₄ представляет собой атом хлора;

- R₅ представляет собой атом водорода; в форме основания или солей присоединения кислот или оснований.

Согласно настоящему изобретению мы можем упомянуть соединения формулы (I), в которой:

- A представляет собой двухвалентный ароматический радикал

;

- X представляет собой группу -CH- или атом азота;

- R₁ представляет собой метильный радикал, этил, н-пропил или радикал этокси;

- R₂ представляет собой метильный радикал;

- R₃ представляет собой гидроксил или группу -NR₇R₈, выбранную из

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

,