Терапевтические средства на основе производных диглицилиловых простых эфиров и способы их применения

Терапевтические средства на основе производных диглицилиловых простых эфиров и способы их применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

В данной заявке заявлен приоритет предварительной патентной заявки США под серийным номером 61/129537, озаглавленной «терапевтические средства на основе малых молекул и способы их применения», поданной 2 июля 2008 года, которая включена здесь ссылкой во всей полноте.

ЗАЯВЛЕНИЕ ОТНОСИТЕЛЬНО ИССЛЕДОВАНИЯ ПРИ ФЕДЕРАЛЬНОЙ ФИНАНСОВОЙ ПОДДЕРЖКЕ

Данное изобретение проводили частично при финансовой поддержке правительства по гранту номер W81XWH-05-1-0058 (PC040768), присужденному Командованием Вооруженных сил США по медицинским исследованиям и материалам. Правительство имеет определенные права на данное изобретение.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Данное изобретение относится к терапевтическим средствам, их применению и способам лечения различных показаний, включая различные виды рака. В частности, изобретение относится к видам терапии и способам лечения таких видов рака, как рак предстательной железы, включая все стадии, и андроген-зависимого, чувствительного к андрогенам и андроген-независимого (называемого также гормон-резистентный, кастрационно-резистентный, резистентный к депривации действия андрогенов, резистентный к абляции андрогенов, независимый от истощения андрогенов, рецидивирующий рак после кастрации, анти-андрогенрецидивный).

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Андрогены опосредуют свое действие через андрогенный рецептор (AR). Андрогены играют роль в широком спектре реакций, связанных с развитием и физиологией, и принимают участие в мужской половой дифференциации, поддержании сперматогенеза и регулировании секреции гонадотропина у мужчин (R. K. Ross, G. A. Coetzee, C. L. Pearce, J. K. Reichardt, P. Bretsky, L. N. Kolonel, B. E. Henderson, E. Lander, D. Altshuler & G. Daley, Eur Urol 35, 355-361 (1999); A. A. Thomson, Reproduction 121, 187-195 (2001); N. Tanji, K. Aoki & M. Yokoyama, Arch Androl 47, 1-7 (2001)). Несколько фактов показывают, что андрогены связаны с развитием карциногенеза предстательной железы. Во-первых, андрогены вызывают карциногенез предстательной железы на моделях грызунов (R. L. Noble, Cancer Res 37, 1929-1933 (1977); R. L. Noble, Oncology 34, 138-141 (1977)), и у мужчин, получающих андрогены в виде анаболических стероидов, имеется высокий процент рака предстательной железы (J. T. Roberts & D. M. Essenhigh, Lancet 2, 742 (1986); J. A. Jackson, J. Waxman & A. M. Spiekerman, Arch Intern Med 149, 2365-2366 (1989); P. D. Guinan, W. Sadoughi, H. Alsheik, R. J. Ablin, D. Alrenga & I. M. Bush, Am J Surg 131, 599-600 (1976)). Во-вторых, рак предстательной железы не развивается, если людей, или собак кастрируют до наступления полового созревания (J. D. Wilson & C. Roehrborn, J Clin Endocrinol Metab 84, 4324-4331 (1999); G. Wilding, Cancer Surv 14, 113-130 (1992)).

Кастрация взрослых самцов приводит к инволюции предстательной железы и апоптозу эпителия предстательной железы, не оказывая при этом никакого влияния на другие наружные мужские половые органы (E. M. Bruckheimer & N. Kyprianou, Cell Tissue Res 301, 153-162 (2000); J. T. Isaacs, Prostate 5, 545-557 (1984)). Эта зависимость от андрогенов дает логическое основание для лечения рака предстательной железы при помощи химической, или хирургической кастрации (подавления секреции андрогенов).

Андрогены также играют роль в развитии рака у женщин. Одним из примеров является рак яичника, при котором повышенная концентрация андрогенов связана с повышенным риском развития рака яичника (K. J. Helzlsouer, A. J. Alberg, G. B. Gordon, C. Longcope, T. L. Bush, S. C. Hoffman & G. W. Comstock, JAMA 274,1926-1930 (1995); R. J. Edmondson, J. M. Monaghan & B. R. Davies, Br J Cancer 86, 879-885 (2002)). AR обнаруживали в большинстве случаев рака яичника (H. A. Risch, J Natl Cancer Inst 90, 1774-1786 (1998); B. R. Rao & B. J. Slotman, EndocrRev 12, 14-26 (1991); G. M. Clinton & W. Hua, CritRev Oncol Hematol 25, 1-9 (1997)), тогда как эстрогенный рецептор альфа (ERa) и прогестеронный рецептор детектируют менее чем в 50% случаев опухолей яичника.

Единственным эффективным лечением, доступным для запущенного рака предстательной железы, является удаление андрогенов, которые важны для выживания эпителиальных клеток предстательной железы. Абляционная андрогенная терапия приводит к временному уменьшению опухолевого бремени, сопутствующему снижению простатспецифического антигена (PSA). К сожалению, со временем рак предстательной железы может развиться снова в отсутствие андрогенов (Huber et al 1987 Scand J. Urol Nephrol. 104, 33-39). Андроген-независимое заболевание характеризуется биохимически до появления симптомов при помощи повышения титра PSA в сыворотке крови (Miller et al., 1992 J. Urol. 147, 956-961). Как только заболевание становится андроген-независимым, большинство пациентов умирают от своей болезни в течение двух лет.

AR имеют определенные функциональные домены, которые включают карбокси-терминальный лиганд-связывающий домен (LBD), ДНК-связывающий домен (DBD), содержащий два мотива цинкового пальца, и N-терминальный домен (NTD), содержащий один, или более доменов транскрипционной активации. Связывание андрогена (лиганда) с LBD AR приводит к его активации, так что данный рецептор способен эффективно связываться с консенсусным сайтом своей специфической ДНК, терминирующим элемент андрогенного ответа (ARE), по промоторной и энхансерной областям «нормально» андроген-регулируемых генов, таких, как PSA, для инициации транскрипции. AR может быть активирован в отсутствие андрогена за счет стимуляции цАМФ-зависимого протеинкиназного (РКА) пути, при помощи интерлейкина-6 (IL-6) и за счет различных факторов роста (Culig et al., 1994 Cancer Res. 54, 5474-5478; Nazareth et al., 1996 J. Biol. Chem. 271, 19900-19907; Sadar 1999 J. Biol. Chem. 21 A, 1111-1183; Ueda et al., 2002 A J. Biol. Chem. 277, 7076-7085; and Ueda et al., 2002 B J. Biol. Chem. 277, 38087-38094). Было показано, что механизм лиганд-независимого превращения AR включает в себя: 1) повышенный уровень ядерного белка AR, что предполагает ядерную транслокацию, 2) повышенное образование комплекса AR/ARE и 3) AR-NTD (Sadar 1999 J. Biol. Chem. 21 A, 1111-11S3; Ueda et al., 2002 A J. Biol. Chem. 277, 7076-7085; and Ueda et al., 2002 B J. Biol. Chem. 277, 38087-38094). AR может быть активирован в отсутствие яичковых андрогенов за счет альтернативных путей передачи сигнала при андроген-независимом заболевании, что согласуется с открытием того, что ядерный белок AR присутствует во вторичных опухолях рака предстательной железы (Kim et al., 2002 Am. J. Pathol. 160, 219-226; и van der Kwast et al., 1991 Inter. J. Cancer 48, 189-193).

Доступные ингибиторы AR включают нестероидные антиандрогены, такие, как бикалутамид (Casodex™), нилутамид и флутамид, и стероидный антиандроген, ацетат ципротерона. Данные антиандрогены имеют своей мишенью LBD AR и преимущественно не действуют, вероятно, вследствие слабого сродства и мутаций, которые ведут к активации AR этими же самыми антиандрогенами (Taplin, M.E., Bubley, G.J., Kom Y.J., Small E.J., Uptonm M., Rajeshkumarm B., Balkm S.P., Cancer Res., 59, 2511-2515 (1999)). Данные антиандрогены также не оказывали бы действия на недавно открытые варианты сплайсирования AR, которым недостает лиганд-связывающего домена, чтобы привести к конститутивно активному рецептору, способствующему развитию андроген-независимого рака предстательной железы (Dehm SM, Schmidt LJ, Heemers HV, Vessella RL, Tindall DJ., Cancer Res 68, 5469-77, 2008; Guo Z, Yang X, Sun F, Jiang R, Linn DE, Chen H, Chen H, Kong X, Melamed J, Tepper CG, Kung HJ, Brodie AM, Edwards J, Qiu Y., Cancer Res. 69, 2305-13, 2009).

Традиционная терапия направлена на андроген-зависимую активацию AR через его С-терминальный домен. Недавние исследования по разработке антагонистов к AR были сконцентрированы на С-домене и конкретно: 1) аллостерическом кармане и активности AF-2 (Estebanez-Perpina et al., 2007, PNAS 104, 16074-16079), 2) процедуре «назначения лекарственного средства для других показаний» in silico для идентификации нестероидных антагонистов (Bisson et al., 2007, PNAS 104, 11927-11932), и взаимодействиях коактиваторов, или корепрессоров (Chang et al., 2005, Mol Endocrinology 19, 2478-2490; Hur et al., 2004, PLoSBiol 2, E274; Estebanez-Perpina et al., 2005, JBC 280, 8060-8068; He et al., 2004, Mol Cell 16, 425-438).

AR-NTD также является целью для разработки лекарственных средств (например, WO 2000/001813), поскольку NTD играет роль в активации AR в отсутствие андрогенов (Sadar, M.D. 1999 J. Biol. Chem. 274, 7777-7783; Sadar MD et al., 1999 Endocr Relat Cancer. 6, 487-502; Ueda et al., 2002 J. Biol. Chem. 277, 7076-7085; Ueda 2002 J. Biol. Chem. 277, 38087-38094; Blaszczyk et al., 2004 Clin Cancer Res. 10, 1860-9; Dehm et al., 2006 J Biol Chem. 28, 27882-93; Gregory et al., 2004 J Biol Chem. 279, 7119-30). AR-NTD важен в гормональном развитии рака предстательной железы, что показано применением молекул ложной цели (Quayle et al 2007, Proc Natl Acad Sci USA. 104, 1331-1336).

Несмотря на то, что для С-конца LBD AR была определена кристаллическая структура, для NTD это было не так вследствие его высокой гибкости и присущей ему разупорядоченности в растворе (Reid et al., 2002 J. Biol. Chem. 277, 20079-20086), что препятствовало, таким образом, возможным подходам к нахождению стыковочных лекарственных средств.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение частично основано на неожиданном открытии того, что описанные здесь соединения модулируют активность андрогенного рецептора (AR). Конкретно, идентифицированные здесь соединения проявляют ингибирование трансактивации N-терминального домена (NTD) AR, что может оказаться полезным для блокирования роста опухоли in vivo в присутствии и в отсутствие андрогенов. Данное открытие было особенно неожиданным, поскольку первоначальный скрининг экстрактов морских беспозвоночных представлял собой тест на ингибирование трансактивации NTD AR, по меньшей мере, на 50%, и было определено, что некоторые из соединений, идентифицированные в этом первоначальном скрининге, структурно напоминают BADGE (диглицидиловый простой эфир бисфенола А). Схожесть с BADGE предполагает, что данные соединения, наиболее вероятно, имеют промышленное происхождение и биоаккумулировались губками из загрязненной морской воды. Соответственно, благодаря известным видам активности соединений BADGE, очень маловероятно, чтобы настоящие производные BADGE были подвергнуты скринингу в данном анализе при любых других обстоятельствах.

Описанные соединения можно использовать in vivo или in vitro с исследовательскими целями (то есть неклиническими) для исследования механизмов орфановых и ядерных рецепторов (включая стероидные рецепторы, такие, как андрогенный рецептор). Кроме того, данные соединения можно использовать индивидуально, или как часть набора для исследования in vivo, или in vitro для изучения путей передачи сигнала и/или активации орфановых и ядерных рецепторов с использованием рекомбинантных белков, клеток, содержащихся в культуре, и/или животных моделях.

Данное изобретение также частично основано на неожиданном открытии того, что описанные соединения можно также использовать для модулирования активности андрогенного рецептора либо in vivo, либо in vitro как с исследовательскими, так и с терапевтическими целями. Соединения можно использовать в эффективном количестве с тем, чтобы было можно модулировать активность андрогенного рецептора. Данный андрогенный рецептор может принадлежать млекопитающему. Альтернативным образом, данный андрогенный рецептор может принадлежать человеку. В частности, соединения могут использоваться для ингибирования трансактивации N-терминального домена (NTD) AR. Модулирующую активность соединений можно использовать на модели либо in vivo, либо in vitro для исследования, по меньшей мере, одного из следующих показаний: рак предстательной железы, рак груди, рак яичника, рак эндометрия, выпадение волос, акне, гирсутизм, кисты яичника, поликистозное заболевание яичника, преждевременное половое созревание и возрастная дегенерация желтого пятна. Кроме того, модулирующую активность соединений можно использовать для лечения, по меньшей мере, одного из следующих показаний: рак предстательной железы, рак груди, рак яичника, рак эндометрия, выпадение волос, акне, гирсутизм, кисты яичника, поликистозное заболевание яичника, преждевременное половое созревание и возрастная дегенерация желтого пятна. Показанием для лечения может быть рак предстательной железы. Рак предстательной железы может представлять собой андроген-независимый рак предстательной железы. Рак предстательной железы может представлять собой андроген-зависимый рак предстательной железы.

Согласно одному из вариантов осуществления, предоставлено использование соединения, имеющего структуру формулы I

в которой J может представлять собой Н, или группу, которую можно выбрать из Таблицы 1; L может представлять собой O, S, NH, NG, N⁺H₂, или N⁺HG; Х может представлять собой Н, СН₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, CH₂Cl, CHCl₂, CCl₃, CH₂Br, CHBr₂, CBr₃, CH₂I, CHI₂, CI₃, CH₂OJ”', G, CH₂OG, CH₂OGOG', GOG', GOG'OG”, CH₂SG, CH₂NH₂, CH₂NHG, или CH₂NG₂; Q может представлять собой G, O, CH₂, CHG, CG₂, S, NH или NG; каждый Z может независимо представлять собой N, CH, CF, CCl, CBr, CI, COH, CG, COG, CNH₂, CNHG, CNG₂, COSO₃H, COPO₃H₂; CSG, CSOG, или CSO₂G; каждый R¹ и R² может независимо представлять собой Н, или разветвленный, или неразветвленный, замещенный, или незамещенный С₁-С₁₀ алкил, или совместно образовывать замещенный, или незамещенный, насыщенный, ароматический циклический, или неароматический циклический С₃-С₁₀ алкил; каждый G, G' и G” может независимо представлять собой разветвленный, неразветвленный, или ароматический циклический, или неароматический циклический, замещенный, или незамещенный, насыщенный, или ненасыщенный С₁-С₁₀ алкил; R³ может представлять собой Н, разветвленный, неразветвленный, замещенный, или незамещенный С₁-С₁₀ алкил, или

J' может представлять собой Н, или группу, которую можно выбрать из Таблицы 1; L' может представлять собой O, S, NH, NG, N⁺H₂, или N⁺HG; каждый Z' может независимо представлять собой N, CH, CF, CCl, CBr, CI, COH, CG, COG, CNH₂, CNHG, CNG₂, COSO₃H, COPO₃H₂; CSG, CSOG, или CSO₂G; Q' может представлять собой G, O, CH₂, CHG, CG₂, S, NH или NG; Х' может представлять собой Н, СН₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, CH₂Cl, CHCl₂, CCl₃, CH₂Br, CHBr₂, CBr₃, CH₂I, CHI₂, CI₃, CH₂OJ”', G, CH₂OG, CH₂OGOG', GOG', GOG'OG”, CH₂SG, CH₂NH₂, CH₂NHG, CH₂NG₂, или

каждый R¹' и R²' может независимо представлять собой Н, или разветвленный, неразветвленный, замещенный, или незамещенный С₁-С₁₀ алкил, или совместно образовывать замещенный, или незамещенный, насыщенный, ароматический циклический, или неароматический циклический С₃-С₁₀ алкил; каждый J” и J”' может независимо представлять собой Н, или группу, которую можно выбрать из Таблицы 1; L” может представлять собой O, S, NH, NG, N⁺H₂, или N⁺HG; каждый Z” может независимо представлять собой N, CH, CF, CCl, CBr, CI, COH, CG, COG, CNH₂, CNHG, CNG₂, COSO₃H, COPO₃H₂; CSG, CSOG, или CSO₂G; Q” может представлять собой G, O, CH₂, CHG, CG₂, S, NH или NG; и Х” может представлять собой Н, СН₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, CH₂Cl, CHCl₂, CCl₃, CH₂Br, CHBr₂, CBr₃, CH₂I, CHI₂, CI₃, CH₂OJ”', G, CH₂OG, CH₂OGOG', GOG', GOG'OG”, CH₂SG, CH₂NH₂, CH₂NHG, или CH₂NG₂; где необязательный заместитель, при его наличии, можно выбрать из группы, включающей: оксо (то есть =О), OJ”', COOH, R, OH, OR, F, Cl, Br, I, NH₂, NHR, NR₂, CN, SH, SR, SO₃H, SO₃R, SO₂R, OSO₃R и NO₂, где R может представлять собой незамещенный С₁-С₁₀ алкил; для модулирования активности андрогенного рецептора (AR).

Альтернативным образом, применение может предназначаться для получения лекарственного средства для модулирования андрогенного рецептора (AR).

Согласно другому варианту осуществления, предоставлена фармацевтическая композиция, содержащая соединение, имеющее приведенную выше структуру формулы I, и фармацевтически приемлемый эксципиент.

Согласно другому варианту осуществления, предоставлен способ модулирования активности AR, при этом данный способ включает введение в клетку млекопитающего соединения, имеющего приведенную выше структуру формулы I.

Модулирование активности андрогенного рецептора (AR) может происходить в клетке млекопитающего. Модулирование активности андрогенного рецептора (AR) может происходить у млекопитающего. Данный млекопитающий может являться человеком.

Альтернативным образом, введение может производиться млекопитающему. Введение может производиться нуждающемуся в этом млекопитающему, и в количестве, эффективном для лечения, по меньшей мере, одного из показаний, выбранных из группы, состоящей из: рака предстательной железы, рака груди, рака яичника, рака эндометрия, выпадения волос, акне, гирсутизма, кисты яичника, поликистозного заболевания яичника, преждевременного полового созревания и возрастной дегенерации желтого пятна.

Каждый X, X' и X” может независимо представлять собой Н, СН₃, CH₂F, CH₂Cl, CH₂Br, CH₂I, CH₂OJ”', CH₂OG, CH₂OGOG', GOG', GOG'OG”, CH₂SG, CH₂NH₂, CH₂NHG, или CH₂NG₂. Каждый Z, Z' и Z” может независимо представлять собой N, CH, CF, CCl, CBr, CI или COH. R³ может представлять собой

Каждый Z, Z' и Z” может независимо представлять собой N, CH, CF, CCl, CBr, CI, COH, CNH₂, COSO₃H, или COPO₃H₂. Каждый Z, Z' и Z” может независимо представлять собой N, CH, CF, CCl, CBr, CI, или COH. Каждый Z, Z' и Z” может независимо представлять собой CH, CF, CCl, CBr, или CI. Каждый Z, Z' и Z” может независимо представлять собой CH, CCl, или CBr. Каждый Z, Z' и Z” может представлять собой CH.

Каждый Q, Q' и Q” может представлять собой G, O, CH₂, CHG, S, или NH. Каждый Q, Q' и Q” может представлять собой O, CH₂, S, или NH. Каждый Q, Q' и Q” может представлять собой O, CH₂ или NH. Каждый Q, Q' и Q” может представлять собой O или CH₂. Каждый из Q, Q'или Q” может представлять О. Каждый Q, Q' и Q” может представлять собой G, O, CHG, или NH. Каждый Q, Q' и Q” может представлять собой G, O, или CHG. Каждый Q, Q' и Q” может представлять собой G, или O.

Каждый R¹, R¹', R² и R²' может независимо представлять собой Н, или разветвленный, или неразветвленный, замещенный, или незамещенный С₁-С₁₀ алкил. Каждый R¹, R¹', R² и R²' может независимо представлять собой Н, или разветвленный, или неразветвленный, замещенный, или незамещенный С₁-С₉ алкил. Каждый R¹, R¹', R² и R²' может независимо представлять собой Н, или разветвленный, или неразветвленный, замещенный, или незамещенный С₁-С₈ алкил. Каждый R¹, R¹', R² и R²' может независимо представлять собой Н, или разветвленный, или неразветвленный, замещенный, или незамещенный С₁-С₇ алкил. Каждый R¹, R¹', R² и R²' может независимо представлять собой Н, или разветвленный, или неразветвленный, замещенный, или незамещенный С₁-С₆ алкил. Каждый R¹, R¹', R² и R²' может независимо представлять собой Н, или разветвленный, или неразветвленный, замещенный, или незамещенный С₁-С₅ алкил. Каждый R¹, R¹', R² и R²' может независимо представлять собой Н, или разветвленный, или неразветвленный, замещенный, или незамещенный С₁-С₄ алкил. Каждый R¹', R¹', R² и R²' может независимо представлять собой Н, или разветвленный, или неразветвленный, замещенный, или незамещенный С₁-С₃ алкил. Каждый R¹, R¹', R² и R²' может независимо представлять собой Н, или разветвленный, или неразветвленный, замещенный, или незамещенный С₁-С₂ алкил. Каждый R¹, R¹', R² и R²' может независимо представлять собой Н, или СН₃. Каждый R¹, R¹', R² и R²' может независимо представлять собой СН₃. Каждый R¹, R¹', R² и R²' может независимо представлять собой Н.

Х может представлять собой Н, СН₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, CH₂Cl, CHCl₂, CCl₃, CH₂Br, CHBr₂, CBr₃, CH₂I, CHI₂, CI₃, CH₂OJ”', СН₃ОСН₃, CH₃OCH₂CH₃, G, CH₂OG, CH₂OGOG', GOG', GOG'OG”, CH₂SG, CH₂NH₂, CH₂NHG, или CH₂NG₂. Х может представлять собой Н, СН₃, СН₃ОСН₃, CH₃OCH₂CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, CH₂Cl, CHCl₂, CCl₃, CH₂Br, CHBr₂, CBr₃, CH₂I, CHI₂, CI₃, CH₂OJ”', G, CH₂OG, CH₂NH₂, CH₂NHG, или CH₂NG₂. Х может представлять собой Н, СН₃, СН₃ОСН₃, CH₃OCH₂CH₃, CH₂F, CH₂Cl, CH₂Br, CH₂I, CH₂OJ”', CH₂OG, или CH₂OGOG'. Х может представлять собой Н, СН₃, СН₃ОСН₃, CH₃OCH₂CH₃, CH₂F, CH₂Cl, CH₂Br, CH₂I, CH₂OJ”', или CH₂OG. Х может представлять собой Н, СН₃, СН₃ОСН₃, CH₃OCH₂CH₃, CH₂F, CH₂Cl, CH₂Br, CH₂I, или CH₂OJ”'. Х может представлять собой Н, СН₃, СН₃ОСН₃, CH₃OCH₂CH₃, CH₂F, CH₂Cl, CH₂Br, или CH₂I. Х может представлять собой СН₃, CH₃OCH₂CH₃, CH₂Cl, CH₂F, CH₂I, CH₂Br, CH₂OH, СН₂ОСН₃, или CH₂O(изопропил). Х может представлять собой СН₃, CH₂Cl, CH₂F, CH₂I, CH₂Br, CH₂OH, CH₃OCH₂CH₃, или СН₂ОСН₃. Х может представлять собой СН₃, CH₂Cl, CH₂F, CH₂I, CH₂Br, CH₂OH или CH₃OCH₂CH₃. Х может представлять собой СН₃, CH₂OH, CH₂OCH₃ или CH₂OCH₂CH₃. Х может представлять собой CH₂Cl, CH₂F, CH₂I, или CH₂Br.

Х' может представлять собой Н, СН₃, CH₂F, CH₂Cl, CH₂Br, CH₂I, CH₂OJ”', CH₂OG, CH₂OGOG', GOG', GOG'OG”, CH₂SG, CH₂NH₂, CH₂NHG, или CH₂NG₂. Х' может представлять собой Н, СН₃, CH₂F, CH₂Cl, CH₂Br, CH₂I, CH₂OJ”', CH₂OG, или CH₂OGOG'. Х' может представлять собой CH₂Cl, CH₂F, CH₂I, CH₂Br, CH₂OH, CH₂OCH₃, CH₂O(изопропил), или CH₂OC₂H₄OC₄H₉. Х' может представлять собой Н, СН₃, CH₃OCH₃, CH₃OCH₂CH₃, CH₂F, CH₂Cl, CH₂Br, или CH₂I. Х' может представлять собой СН₃, CH₃OCH₂CH₃, CH₂Cl, CH₂F, CH₂I, CH₂Br, CH₂OH, CH₂OCH₃, или CH₂O(изопропил). Х' может представлять собой СН₃, CH₂Cl, CH₂F, CH₂I, CH₂Br, CH₂OH, CH₃OCH₂CH₃, или CH₂OCH₃. Х' может представлять собой СН₃, CH₂Cl, CH₂F, CH₂I, CH₂Br, CH₂OH, или CH₂OCH₃. Х' может представлять собой СН₃, CH₂OH, CH₂OCH₃, или CH₂OCH₂CH₃. Х' может представлять собой CH₂Cl, CH₂F, CH₂I, или CH₂Br.

Х” может представлять собой Н, СН₃, CH₂I, CH₂Cl, CH₂Br, CH₂F, CH₂OJ”', CH₂OG, или CH₂OGOG'. Х” может представлять собой CH₂Cl, CH₂F, CH₂I, CH₂Br, CH₂OH, CH₂OCH₃, CH₂O(изопропил), или CH₂OC₂H₄OC₄H₉. Х” может представлять собой Н, СН₃, CH₃OCH₃, CH₃OCH₂CH₃, CH₂F, CH₂Cl, CH₂Br, или CH₂I. Х” может представлять собой СН₃, CH₃OCH₂CH₃, CH₂Cl, CH₂F, CH₂I, CH₂Br, CH₂OH, CH₂OCH₃, или CH₂O(изопропил). Х” может представлять собой СН₃, CH₂Cl, CH₂F, CH₂I, CH₂Br, CH₂OH, CH₃OCH₂CH₃, или CH₂OCH₃. Х” может представлять собой СН₃, CH₂Cl, CH₂F, CH₂I, CH₂Br, CH₂OH, или CH₂OCH₃. Х” может представлять собой СН₃, CH₂OH, CH₂OCH₃, или CH₂OCH₂CH₃. Х” может представлять собой CH₂Cl, CH₂F, CH₂I, или CH₂Br. Х” может представлять собой CH₂OCH₃ и Х может представлять собой CH₂OCH₃.

Каждый J, J', J” и J”', при наличии, может независимо представлять собой Н, или группу на основе аминокислоты, или группу на основе полиэтиленгликоля, выбранную из Таблицы 1. Альтернативным образом, каждый J, J', J” и J”', при наличии, может независимо представлять собой Н, или группу на основе аминокислоты, выбранную из Таблицы 1. Каждый J, J', J” и J”', при наличии, может независимо представлять собой группу на основе аминокислоты, или группу на основе полиэтиленгликоля, выбранную из Таблицы 1. Альтернативным образом, каждый J, J', J” и J”', при наличии, может независимо представлять собой группу на основе аминокислоты, выбранную из Таблицы 1. Каждый J, J', J” и J”', при наличии, может представлять собой Н. Каждый J, J', J” и J”', при наличии, может представлять собой

L, L' и L”, при наличии, могут независимо представлять собой O, S, NH, N⁺H₂. L, L' и L”, при наличии, могут независимо представлять собой O, S, или NH. L, L' и L”, при наличии, могут независимо представлять собой O, или S. Альтернативным образом, L, L' и L”, при наличии, могут независимо представлять собой O.

Каждый G, G' и G” может независимо представлять собой разветвленный, неразветвленный, или ароматический циклический, или неароматический циклический, замещенный, или незамещенный, насыщенный, или ненасыщенный С₁-С₁₀ алкил. Каждый G, G' и G” может независимо представлять собой разветвленный, неразветвленный, или неароматический циклический, замещенный, или незамещенный, насыщенный, или ненасыщенный С₁-С₁₀ алкил. Каждый G, G' и G” может независимо представлять собой разветвленный, неразветвленный, или неароматический циклический, замещенный, или незамещенный, насыщенный, или ненасыщенный С₁-С₁₀ алкил. Каждый G, G' и G” может независимо представлять собой разветвленный, неразветвленный, или ароматический циклический, или неароматический циклический, замещенный, или незамещенный, насыщенный, или ненасыщенный С₁-С₉ алкил. Каждый G, G' и G” может независимо представлять собой разветвленный, неразветвленный, или ароматический циклический, или неароматический циклический, замещенный, или незамещенный, насыщенный, или ненасыщенный С₁-С₈ алкил. Каждый G, G' и G” может независимо представлять собой разветвленный, неразветвленный, или ароматический циклический, или неароматический циклический, замещенный, или незамещенный, насыщенный, или ненасыщенный С₁-С₇ алкил. Каждый G, G' и G” может независимо представлять собой разветвленный, неразветвленный, или ароматический циклический, или неароматический циклический, замещенный, или незамещенный, насыщенный, или ненасыщенный С₁-С₆ алкил. Каждый G, G' и G” может независимо представлять собой разветвленный, неразветвленный, или ароматический циклический, или неароматический циклический, замещенный, или незамещенный, насыщенный, или ненасыщенный С₁-С₅ алкил. Каждый G, G' и G” может независимо представлять собой разветвленный, неразветвленный, или ароматический циклический, или неароматический циклический, замещенный, или незамещенный, насыщенный, или ненасыщенный С₁-С₄ алкил. Каждый G, G' и G” может независимо представлять собой разветвленный, неразветвленный, или неароматический циклический, замещенный, или незамещенный, насыщенный, или ненасыщенный С₁-С₃ алкил.

Необязательный заместитель, при наличии, можно выбрать из группы, состоящей из: оксо (то есть =О), OJ”', COOH, R, OH, OR, F, Cl, Br, I, NH₂, NHR, NR₂, CN, SH, SR, SO₃H, SO₃R, SO₂R, OSO₃R и NO₂. Необязательный заместитель, при наличии, можно выбрать из группы, состоящей из: оксо (то есть =О), OJ”', COOH, R, OH, OR, F, Cl, Br, I, NH₂, NHR, NR₂, SO₃H, SO₃R, SO₂R и NO₂. Необязательный заместитель, при наличии, можно выбрать из группы, состоящей из: оксо (то есть =О), OJ”', COOH, R, OH, OR, F, Cl, Br, I, NH₂ и NO₂. Необязательный заместитель, при наличии, можно выбрать из группы, состоящей из: оксо (то есть =О), OJ”', COOH, R, OH, OR, F, Cl, Br и I. Необязательный заместитель, при наличии, можно выбрать из группы, состоящей из: оксо (то есть =О), OJ”', COOH, OH, F, Cl, Br и I. Необязательный заместитель, при наличии, можно выбрать из группы, состоящей из: оксо (то есть =О), OJ”', COOH, OH, F и Cl. R может представлять собой незамещенный С₁-С₁₀ алкил. R может представлять собой незамещенный С₁-С₉ алкил. R может представлять собой незамещенный С₁-С₈ алкил. R может представлять собой незамещенный С₁-С₇ алкил. R может представлять собой незамещенный С₁-С₆ алкил. R может представлять собой незамещенный С₁-С₅ алкил. R может представлять собой незамещенный С₁-С₄ алкил. R может представлять собой незамещенный С₁-С₃ алкил. R может представлять собой незамещенный С₁-С₂ алкил. R может представлять собой незамещенный С₁ алкил.

Соединение можно выбрать из одного, или более из следующего:

Подразумевается, что описанные соединения включают в себя все рацемические смеси и все индивидуальные энантиомеры, или их сочетания, представлены они в настоящем описании, или нет. Альтернативным образом, одна, или более ОН групп в приведенных выше соединениях может быть замещена, для замены Н на группу, выбранную из Таблицы 1.

Клетка млекопитающего может представлять собой клетку человека. Модулирующая активность AR может быть направлена на ингибирование активности N-терминального домена AR. Модулирующая активность AR может быть направлена на ингибирование активности N-терминального домена (NTD) AR. Модулирование может происходить in vivo. Модулирующая активность AR может быть направлена на лечение, по меньшей мере, одного показания, выбранного из группы, состоящей из рака предстательной железы, рака груди, рака яичника, рака эндометрия, выпадения волос, акне, гирсутизма, кисты яичника, поликистозного заболевания яичника, преждевременного полового созревания и возрастной дегенерации желтого пятна. Показание может представлять собой рак предстательной железы. Рак предстательной железы может представлять собой андроген-независимый рак предстательной железы. Рак предстательной железы может представлять собой андроген-зависимый рак предстательной железы.

Согласно другому варианту осуществления, предоставлены соединения, имеющие структуры, представленные формулой II

,

в которой каждый J и J' может независимо представлять собой Н, или группу, выбранную из Таблицы 1; каждый L и L' может независимо представлять собой O, S, NH, NG, N⁺H₂, или N⁺HG; каждый Q и Q' может представлять собой G, O, CH₂, CHG, CG₂, S, NH, или NG; каждый Z и Z' может независимо представлять собой N, CH, CF, CCl, CI, COH, CG, COG, CNH₂, CNHG, CNG₂, COSO₃H, COPO₃H₂, CSG, CSOG, или CSO₂G; каждый R¹ и R² может независимо представлять собой Н, или разветвленный, или неразветвленный, замещенный, или незамещенный С₁-С₁₀ алкил, или совместно образовывать замещенный, или незамещенный, насыщенный, ароматический циклический, или неароматический циклический С₃-С₁₀ алкил; Х может представлять собой CH₂OG, CH₂OGOG', CH₂SG, CH₂NH₂, CH₂NHG, CH₂I, CH₂Br, CH₂F, или CH₂NG₂; Х' может представлять собой H, CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, CH₂Cl, CHCl₂, CCl₃, CH₂Br, CHBr₂, CBr₃, CH₂I, CHI₂, CI₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, CH₂OJ”', CH₂OG, CH₂OGOG', GOG', GOG'OG”, CH₂SG, CH₂NH₂, CH₂NHG, CH₂NG₂, или

каждый R¹' и R²' может независимо представлять собой Н, или разветвленный, или неразветвленный, замещенный, или незамещенный С₁-С₁₀ алкил, или R¹' и R²' совместно образуют замещенный, или незамещенный, насыщенный, ароматический циклический, или неароматический циклический С₃-С₁₀ алкил; каждый J” и J”' может независимо представлять собой Н, или группу, выбранную из Таблицы 1; L” может представлять собой O, S, NH, NG, N⁺H₂, или N⁺HG; каждый Z” может независимо представлять собой N, CH, CF, CCl, CBr, CI, COH, CG, COG, CNH₂, CNHG, CNG₂, COSO₃H, COPO₃H₂; CSG, CSOG, или CSO₂G; Q” может представлять собой G, O, CH₂, CHG, CG₂, S, NH или NG; Х” может представлять собой Н, СН₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, CH₂Cl, CHCl₂, CCl₃, CH₂Br, CHBr₂, CBr₃, CH₂OJ”', G, CH₂OG, CH₂OGOG', GOG', GOG'OG”, CH₂SG, CH₂NH₂, CH₂NHG, или CH₂NG₂; а каждый G, G' и G” может независимо представлять собой разветвленный, или неразветвленный, неароматический циклический, замещенный, или незамещенный, насыщенный С₁-С₁₀ алкил; где необязательный заместитель, при его наличии, можно выбрать из группы, включающей в себя: оксо (то есть =О), OJ”', COOH, R, OH, OR, F, Cl, Br, I, NH₂, NHR, NR₂, CN, SH, SR, SO₃H, SO₃R, SO₂R, OSO₃R и NO₂, где R может представлять собой незамещенный С₁-С₁₀ алкил.

Альтернативным образом, каждый J и J' может независимо представлять собой Н, или группу, выбранную из Таблицы 1; каждый L и L' может независимо представлять собой O, S, NH, NG, N⁺H₂ или N⁺HG; каждый Q и Q' может представлять собой G, O, CH₂, CHG, CG₂, S, NH или NG; каждый Z и Z' может независимо представлять собой N, CH, CF, CCl, CBr, CI, COH, CG, COG, CNH₂, CNHG, CNG₂, COSO₃H, COPO₃H₂; CSG, CSOG, или CSO₂G; каждый R¹ и R² может независимо представлять собой Н, или разветвленный, или неразветвленный, замещенный, или незамещенный С₁-С₁₀ алкил, или совместно образовывать замещенный, или незамещенный, насыщенный, ароматический циклический, или неароматический циклический С₃-С₁₀ алкил; Х может представлять собой CH₂OG, CH₂OGOG', CH₂SG, CH₂NH₂, CH₂NHG, CH₂I, CH₂Br, или CH₂F; Х' может представлять собой H, CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, CH₂Cl, CHCl₂, CCl₃, CH₂Br, CHBr₂, CBr₃, CH₂I, CHI₂, CI₃, CH₂F, CHF₂ CF₃, CH₂OJ”', CH₂OG, CH₂OGOG', GOG', GOG'OG”, CH₂SG, CH₂NH₂, CH₂NHG, CH₂NG₂, или

каждый R¹' и R²' может независимо представлять собой Н, или разветвленный, или неразветвленный, замещенный, или незамещенный С₁-С₁₀ алкил, или R¹' и R²' совместно образуют замещенный, или незамещенный, насыщенный, ароматический циклический, или неароматический циклический С₃-С₁₀ алкил; каждый J” и J”' может независимо представлять собой Н, или группу, выбранную из Таблицы 1; L” может представлять собой O, S, NH, NG, N⁺H₂, или N⁺HG; каждый Z” может независимо представлять собой N, CH, CF, CCl, CBr, CI, COH, CG, COG, CNH₂, CNHG, CNG₂, COSO₃H, COPO₃H₂; CSG, CSOG, или CSO₂G; Q” может представлять собой G, O, CH₂, CHG, CG₂, S, NH или NG; Х” может представлять собой Н, СН₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, CH₂Cl, CHCl₂, CCl₃, CH₂Br, CHBr₂, CBr₃, CH₂OJ”', G, CH₂OG, CH₂OGOG', GOG', GOG'OG”, CH₂SG, CH₂NH₂, CH₂NHG, или CH₂NG₂; и каждый G, G' и G” может независимо представлять собой разветвленный, или неразветвленный, неароматический циклический, замещенный, или незамещенный, насыщенный С₁-С₁₀ алкил; где необязательный заместитель, при его наличии, можно выбрать из группы, содержащий из: оксо (то есть =О), OJ”', COOH, R, OH, OR, F, Cl, Br, I, NH₂, NHR, NR₂, CN, SH, SR, SO₃H, SO₃R, SO₂R, OSO₃R и NO₂, где R может представлять собой незамещенный С₁-С₁₀ алкил.

Альтернативным образом, где каждый J и J' может независимо представлять собой Н, или группу, выбранную из Таблицы 1; каждый L и L' может независимо представлять собой O, S, или NH; каждый Q и Q' может представлять собой O, CH₂, S, или NH; каждый Z и Z' может независимо представлять собой N, CH, CF, CCl, CI, COH, или CNH₂; каждый R¹ и R² может независимо представлять собой Н, или разветвленный, или неразветвленный, замещенный, или незамещенный С₁-С₁₀ алкил, или совместно образовывать замещенный, или незамещенный, насыщенный, ароматический циклический, или неароматический циклический С₃-С₁₀ алкил; Х может представлять соб