Замещенное пиридиновое соединение

Замещенное пиридиновое соединение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится настоящее изобретение

Настоящее изобретение относится к новому замещенному пиридиновому соединению или его фармакологически приемлемой соли, которое обладает превосходной CETP ингибирующей активностью и является пригодным в качестве лекарственного средства (в частности, лекарственного средства для лечения или профилактики дислипидемии, холистеринемии с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности, артериосклероза или коронарной болезни сердца).

Предшествующий уровень техники

Было показано на основе результатов многих эпидемиологических обследований, что концентрация липопротеина в сыворотке связана с заболеваниями, такими как дислипидемия и артериосклероз (например, Badimon, J. Clin. Invest., 1990, Vol. 85, pp. 1234-1241). И повышение концентрации в крови холестерина липопротеинов низкой плотности (в настоящем изобретении далее называют ЛНП) и снижение концентрации в крови холестерина липопротеинов высокой плотности (в настоящем изобретении далее называют ЛВП) являются факторами риска для коронарной болезни сердца.

Холестерин в периферической ткани экстрагируется ЛВП и этерифицируется в ЛВП, превращаясь в холестериловый эфир (в настоящем изобретении далее называют CE). Белок, являющийся переносчиком холестерилового эфира (в настоящем изобретении далее называют CETP) переносит CE из ЛВП в ЛНП. Следовательно, ингибирование CETP действия увеличивает концентрацию CE в ЛВП и снижает концентрацию CE в ЛНП. Как описано выше, считается, что лекарственное средство, которое ингибирует CETP активность, является пригодным в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, таких как дислипидемия и артериосклероз (например, N. Engl. J. Med., 2004, Vol. 350, pp. 1505-1515).

Известны определенные пиридиновые соединения, которые обладают CETP ингибирующей активностью (например, смотри ссылки на патенты 1-8). Кроме того, известны определенные пиримидинил пиперидиновые соединения, которые обладают CETP ингибирующей активностью (например, смотри ссылки на патенты 9-13).

Ссылки на предшествующий уровень техники

Ссылки на патенты

Ссылка на патент 1: выложенная японская заявка на патент (JP-A) No. Hei 10-067746 (соответствующая патентам США: патент США No. 6069148 и патент США No. 6207671)

Ссылка на патент 2: национальная публикация японской патентной заявки No. 2001-516757 (соответствующая патенту США: патент США No. 6387929)

Ссылка на патент 3: национальная публикация японской патентной заявки No. 2001-517655 (соответствующая патентам США: патент США No. 6291477, патент США No. 6562976 и патент США No. 6897317)

Ссылка на патент 4: национальная публикация японской патентной заявки No. 2005-508341 (соответствующая патентной заявке США: опубликованная заявка США No. 2005/0043341)

Ссылка на патент 5: выложенная японская заявка на патент (JP-A) No. Hei 10-167967 (соответствующая патенту США: патент США No. 5932587)

Ссылка на патент 6: национальная публикация японской патентной заявки No. 2008-524145 (соответствующая патентной заявке США: опубликованная заявка США No. 2008/0255068)

Ссылка на патент 7: национальная публикация японской патентной заявки No. 2008-524137 (соответствующая патентной заявке США: опубликованная заявка No. 2008/0194609)

Ссылка на патент 8: международная публикация WO2009/109549

Ссылка на патент 9: национальная публикация японской патентной заявки No. 2009-516649 (соответствующая патентной заявке США: опубликованная заявка No. 2009/0264405)

Ссылка на патент 10: международная публикация WO2008/156715

Ссылка на патент 11: национальная публикация японской патентной заявки No. 2009-524579 (соответствующая патентной заявке США: опубликованная заявка No. 2009/0023729)

Ссылка на патент 12: международная публикация WO2008/009435 (соответствующая патентной заявке США: опубликованная заявка No. 2009/0286790)

Ссылка на патент 13: международная публикация WO2009/071509

Описание настоящего изобретения

Цель настоящего изобретения

Изобретатели исследовали новые замещенные пиридиновые соединения с целью разработать превосходный CETP ингибитор и обнаружили, что замещенное пиридиновое соединение, имеющее конкретную структуру, или его фармакологически приемлемая соль обладает превосходной CETP ингибирующей активностью и является пригодным в качестве лекарственного средства (в частности, лекарственного средства для лечения или профилактики дислипидемии, холистеринемии с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности, артериосклероза или коронарной болезни сердца). Настоящее изобретение было завершено на основе находок, описанных выше.

Средства достижения цели

Настоящее изобретение относится к новому замещенному пиридиновому соединению, которое обладает превосходной CETP ингибирующей активностью, или его фармакологически приемлемой соли;

фармацевтической композиции, содержащей замещенное пиридиновое соединение или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, и фармацевтической композиции для лечения или профилактики предпочтительно дислипидемии, гиперхолестеринемии, холистеринемии с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности, холистеринемии с высокой концентрацией липопротеинов низкой плотности, гипертриглицеридемии, артериосклероза, артериосклеротической болезни сердца, коронарной болезни сердца (включая сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, стенокардию, ишемическую болезнь сердца, сердечнососудистое расстройство и рестеноз, связанный с ангиопластикой), цереброваскулярного заболевания (включая инсульт и инфаркт мозга), заболевания периферических сосудов (включая диабетические сосудистые осложнения) или ожирения, более предпочтительно дислипидемии, холистеринемии с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности, холистеринемии с высокой концентрацией липопротеинов низкой плотности, артериосклероза, атеросклеротической болезни сердца или коронарной болезни сердца, более предпочтительно дислипидемии, холистеринемии с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности, артериосклероза или коронарной болезни сердца, и даже более предпочтительно, холистеринемии с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности или артериосклероза;

применению замещенного пиридинового соединения или его фармакологически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции для лечения или профилактики (предпочтительно лечения) заболеваний (предпочтительно описанных выше заболеваний);

способу лечения или профилактики (предпочтительно лечения) заболеваний (предпочтительно описанных выше заболеваний), включающему введение теплокровному животному (предпочтительно человеку) фармацевтически эффективного количества замещенного пиридинового соединения или его фармакологически приемлемой соли; и

способу получения замещенного пиридинового соединения или его фармакологически приемлемой соли или его промежуточного соединения.

В одном аспекте, настоящее изобретение относится к следующему.

(1A) Соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемая соль:

,

где R¹ представляет собой атом водорода, C₁-C₆ алкильную группу, гидрокси(C₁-C₆ алкильную) группу, (C₁-C₆ алкокси)-(C₁-C₆ алкильную) группу, гидрокси(C₁-C₆ алкокси)-(C₁-C₆ алкильную) группу, (C₁-C₆ алкил)амино-(C₁-C₆ алкильную) группу, гидрокси(C₁-C₆ алкил)амино-(C₁-C₆ алкильную) группу, [N-(C₁-C₆ алкил)-N-гидрокси(C₁-C₆ алкил)амино]-(C₁-C₆ алкильную) группу, (C₁-C₆ алкил)сульфониламино-(C₁-C₆ алкильную) группу, [N-(C₁-C₆ алкил)-N-(C₁-C₆ алкил)сульфониламино]-(C₁-C₆ алкильную) группу, карбокси(C₁-C₆ алкильную) группу, галоген(C₁-C₆ алкильную) группу, (C₃-C₈ циклоалкил)-(C₁-C₆ алкильную) группу, C₂-C₆ алкенильную группу, C₂-C₆ алкинильную группу, C₃-C₈ циклоалкильную группу, C₃-C₈ циклоалкенильную группу, гидрокси группу, C₁-C₆ алкокси группу, гидрокси(C₁-C₆ алкокси) группу, (C₁-C₆ алкокси)-(C₁-C₆ алкокси) группу, (C₁-C₆ алкил)сульфонил-(C₁-C₆ алкокси) группу, карбокси(C₁-C₆ алкокси) группу, галоген(C₁-C₆ алкокси) группу, C₁-C₆ алкилтио группу, C₁-C₆ алкилсульфинильную группу, C₁-C₆ алкилсульфонильную группу, аминогруппу, C₁-C₆ алкиламиногруппу, ди(C₁-C₆ алкил)аминогруппу, гидрокси(C₁-C₆ алкил)аминогруппу, N-(C₁-C₆ алкил)-N-гидрокси(C₁-C₆ алкил)аминогруппу, формиламиногруппу, (C₁-C₆ алкил)карбониламиногруппу, карбокси группу, (C₁-C₆ алкокси)карбонильную группу, карбамоильную группу, (C₁-C₆ алкиламино)карбонильную группу, ди(C₁-C₆ алкил)аминокарбонильную группу, цианогруппу, галогеновую группу, фенильную группу, замещенную фенильную группу, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α, 5- или 6-членной ароматической гетероциклической группы, замещенной 5- или 6-членной ароматической гетероциклической группы, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α, 5- или 6-членной насыщенной гетероциклической группы, замещенной 5- или 6-членной насыщенной гетероциклической группы, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α, 5- или 6-членной насыщенной гетероциклил-(C₁-C₆ алкильной) группы, замещенной 5- или 6-членной насыщенной гетероциклил-(C₁-C₆ алкильной) группы, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α, 5- или 6-членной насыщенной гетероциклилокси группы, замещенной 5- или 6-членной насыщенной гетероциклилокси группы, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α, 5- или 6-членной насыщенной гетероциклилкарбонильной группуы или замещенной 5- или 6-членной насыщенной гетероциклилкарбонильной группы, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α, и

замещающая группа α представляет собой группу, состоящую из C₁-C₆ алкильной группы, гидрокси(C₁-C₆ алкильной) группы, галоген(C₁-C₆ алкильной) группы, (C₃-C₈ циклоалкил)-(C₁-C₆ алкильной) группы, C₃-C₈ циклоалкильной группы, гидрокси группы, C₁-C₆ алкокси группы, галоген(C₁-C₆ алкокси) группы, C₁-C₆ алкиламиногруппы, ди(C₁-C₆ алкил)аминогруппы, карбокси группы, (C₁-C₆ алкокси)карбонильной группы, карбамоильной группы, (C₁-C₆ алкиламино)карбонильной группы, ди(C₁-C₆ алкил)аминокарбонильной группы, цианогруппы, галогеновой группы и оксогруппы.

(2A) Соединение, представленное общей формулой (I-1), по (1A) или его фармакологически приемлемая соль:

.

(3A) Соединение по (2A) или его фармакологически приемлемая соль, где R¹ представляет собой атом водорода, C₁-C₆ алкильную группу, гидрокси(C₁-С₆алкильную) группу, (C₁-C₆ алкокси)-(C₁-C₆ алкильную) группу, (C₁-C₆ алкил)амино-(C₁-C₆ алкильную) группу, [N-(C₁-C₆ алкил)-N-гидрокси(C₁-C₆ алкил)амино]-(C₁-C₆ алкильную) группу, [N-(C₁-C₆ алкил)-N-(C₁-C₆ алкил)сульфониламино]-(C₁-C₆ алкильную) группу, карбокси(C₁-C₆ алкильную) группу, галоген(C₁-C₆ алкильную) группу, C₂-C₆ алкенильную группу, C₃-C₈ циклоалкильную группу, C₃-C₈ циклоалкенильную группу, гидрокси группу, C₁-C₆ алкокси группу, гидрокси(C₁-C₆ алкокси) группу, (C₁-C₆ алкил)сульфонил-(C₁-C₆ алкокси) группу, карбокси(C₁-C₆ алкокси) группу, галоген(C₁-C₆ алкокси) группу, C₁-C₆ алкилтио группу, C₁-C₆ алкилсульфонильную группу, N-(C₁-C₆ алкил)-N-гидрокси(C₁-C₆ алкил)аминогруппу, (C₁-C₆ алкиламино)карбонильную группу, ди(C₁-C₆ алкил)аминокарбонильную группу, цианогруппу или галогеновую группу.

(4A) Соединение по (2A) или его фармакологически приемлемая соль, где R¹ представляет собой атом водорода, C₁-C₄ алкильную группу, гидрокси(C₁-C₄ алкильную) группу, (C₁-C₄ алкокси)-(C₁-C₄ алкильную) группу, галоген(C₁-C₄ алкильную) группу, C₁-C₄ алкокси группу, гидрокси(C₁-C₆ алкокси) группу или (C₁-C₄ алкил)сульфонил-(C₁-C₄ алкокси) группу.

(5A) Соединение по (2A) или его фармакологически приемлемая соль, где R¹ представляет собой C₁-C₄ алкильную группу, галоген(C₁-C₄ алкильную) группу, C₁-C₄ алкокси группу или гидрокси(C₁-C₆ алкокси) группу.

(6A) Соединение по (2A) или его фармакологически приемлемая соль,

где R¹ представляет собой C₁-C₄ алкильную группу.

(7A) Соединение по (2A) или его фармакологически приемлемая соль,

где R¹ представляет собой галоген(C₁-C₄ алкильную) группу.

(8A) Соединение по (2A) или его фармакологически приемлемая соль,

где R¹ представляет собой C₁-C₄ алкокси группу.

(9A) Соединение по (2A) или его фармакологически приемлемая соль,

где R¹ представляет собой гидрокси(C₁-C₆ алкокси) группу.

(10A) Соединение по (2A) или его фармакологически приемлемая соль,

где R¹ представляет собой (C₁-C₄ алкил)сульфонил-(C₁-C₄ алкокси) группу.

(11A) Соединение по (2A) или его фармакологически приемлемая соль,

где

R¹ представляет собой замещенную фенильную группу, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α1, замещенной 5- или 6-членной ароматической гетероциклической группы, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α1, 5- или 6-членной насыщенной гетероциклильной группы, замещенной 5- или 6-членной насыщенной гетероциклильной группы, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α1, замещенной 5- или 6-членной насыщенной гетероциклилокси группы, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α1 или 5- или 6-членной насыщенной гетероциклилкарбонильной группы, и

замещающая группа α1 представляет собой группу, состоящую из C₁-C₆ алкильной группы, гидрокси группы, карбокси группы и оксо группы.

(12A) Соединение по (2A) или его фармакологически приемлемая соль, где

R¹ представляет собой 5- или 6-членную содержащую азот насыщенную гетероциклильную группу, замещенную 5- или 6-членную содержащую азот насыщенную гетероциклильную группу, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α2, замещенной 5- или 6-членной содержащей азот насыщенной гетероциклилокси группы, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α2 или 5- или 6-членной содержащей азот насыщенной гетероциклилкарбонильной группы, и

замещающая группа α2 представляет собой группу, состоящую из C₁-C₄ алкильной группы и гидрокси группы.

(13A) Соединение по (2A) или его фармакологически приемлемая соль, где

R¹ представляет собой замещенную пирролидинильную группу, замещенную пиперазильную группу, замещенную пирролидинилокси группу или замещенную пиперидилокси группу, в которой заместитель (заместители) пирролидинильной группы, пиперазильной группы, пирролидинилокси группы и пиперидилокси группы представляют собой 1-2 группы, независимо выбранные из замещающей группы α3, или морфолинилкарбонильную группу, и

замещающая группа α3 представляет собой группу, состоящую из метильной группы и гидрокси группы.

(14A) Соединение по (2A) или его фармакологически приемлемая соль, где R¹ представляет собой замещенную фенильную группу, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-2 группы, независимо выбранные из замещающей группы α1.

(15A) Соединение по (2A) или его фармакологически приемлемая соль, которое выбрано из группы, состоящей из

(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-{1-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,

(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-{1-[5-(2-гидроксиэтокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,

(5S)-2-{1-[5-(4-карбоксибутокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,

(5S)-2-{1-[5-(4-карбоксибутил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,

(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-{1-[5-(метилкарбамоил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,

(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-2-{1-[5-(диметилкарбамоил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,

(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-{1-[5-(морфолин-4-илкарбонил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,

(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-{1-(5-{[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]метил}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,

(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-(5-{[(2S)-2-гидроксипропил]окси}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,

(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-(1-{5-[(1-метилпиперидин-4-ил)окси]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,

(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-2-[1-(5-{[(2S)-2,3-дигидроксипропил]окси}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,

(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-2-[1-(5-{[(2R)-2,3-дигидроксипропил]окси}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,

(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-[1-(5-{[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]окси}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,

(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-(5-{[(2R)-2-гидроксипропил]окси}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,

(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-{1-[5-(3-гидрокси-3-метилбутокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,

(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-{1-[5-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,

(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-(1-{5-[3-(метилсульфонил)пропокси]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,

(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-{1-[5-(3-гидроксипропокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,

(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-{1-[5-(3,3,3-трифторпропокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,

(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-(1-{5-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропокси]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,

(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-(1-{5-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропокси]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,

(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-[1-(5-{[метил(метилсульфонил)амино]метил}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,

(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-[1-(5-{[метил(пропан-2-илсульфонил)амино]метил}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,

(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-[1-(5-метилтиопиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,

(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-{1-[5-(метилсульфонил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,

(5S)-2-{1-[5-(3-карбоксифенил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,

(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-(1-{5-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола, и

(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-(1-{5-[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола.

(16A) Фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно по любому из (1A)-(15A) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

(17A) Фармацевтическая композиция по (16A) для лечения или профилактики дислипидемии, гиперхолестеринемии, холистеринемии с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности, холистеринемии с высокой концентрацией липопротеинов низкой плотности, гипертриглицеридемии, артериосклероза, артериосклеротической болезни сердца, коронарной болезни сердца, цереброваскулярного заболевания, заболевания периферических сосудов или ожирения.

(18A) Фармацевтическая композиция по (16A) для лечения или профилактики дислипидемии, холистеринемии с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности, артериосклероза или коронарной болезни сердца.

(19A) Фармацевтическая композиция по (16A) для лечения или профилактики холистеринемии с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности.

(20A) Фармацевтическая композиция по (16A) для лечения или профилактики артериосклероза.

(21A) Фармацевтическая композиция по (16A) для лечения или профилактики заболевания, вызванного снижением концентрации в крови холестерина липопротеинов высокой плотности.

(22A) Фармацевтическая композиция по (16) для лечения или профилактики заболевания, вызванного увеличением концентрации в крови холестерина липопротеинов низкой плотности.

(23A) Лекарственное средство для ингибирования CETP, содержащее соединение по любому одному из (1A)-(15A) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

(24A) Лекарственное средство для увеличения концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности, содержащее соединение по любому одному из (1A)-(15A) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

(25A) Лекарственное средство для снижения концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности, содержащее соединение по любому одному из (1A)-(15A) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

(26A) Применение соединения по любому одному из (1A)-(15A) или его фармакологически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции.

(27A) Применение по (26A) для получения фармацевтической композиции для лечения или профилактики дислипидемии, гиперхолестеринемии, холистеринемии с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности, холистеринемии с высокой концентрацией липопротеинов низкой плотности, гипертриглицеридемии, артериосклероза, атеросклеротической болезни сердца, коронарной болезни сердца, цереброваскулярного заболевания, заболевания периферических сосудов или ожирения.

(28A) Применение по (26A) для получения фармацевтической композиции для лечения или профилактики дислипидемии, холистеринемии с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности, артериосклероза или коронарной болезни сердца.

(29A) Применение по (26A) для получения фармацевтической композиции для лечения или профилактики холистеринемии с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности.

(30A) Применение по (26A) для получения фармацевтической композиции для лечения или профилактики артериосклероза.

(31A) Соединение по любому одному из (1A)-(15A) или его фармакологически приемлемая соль для применения в способе лечения или профилактики заболевания.

(32A) Соединение по (31A) или его фармакологически приемлемая соль, где заболевание представляет собой дислипидемию, гиперхолестеринемию, холистеринемию с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности, холистеринемию с высокой концентрацией липопротеинов низкой плотности, гипертриглицеридемию, артериосклероз, атеросклеротическую болезнь сердца, коронарную болезнь сердца, цереброваскулярное заболевания, заболевание периферических сосудов или ожирение.

(33A) Соединение по (31A) или его фармакологически приемлемая соль, где заболевание представляет собой дислипидемию, холистеринемию с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности, артериосклероз или коронарную болезнь сердца.

(34A) Соединение по (31A) или его фармакологически приемлемая соль, где заболевание представляет собой холистеринемию с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности.

(35A) Соединение по (31A) или его фармакологически приемлемая соль, где заболевание представляет собой артериосклероз.

(36A) Способ лечения или профилактики заболевания, включающий введение теплокровному животному фармакологически эффективного количества соединения по любому одному из (1A)-(15A) или его фармакологически приемлемой соли.

(37A) Способ по (36A), где заболевание представляет собой дислипидемию, гиперхолестеринемию, холистеринемию с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности, холистеринемию с высокой концентрацией липопротеинов низкой плотности, гипертриглицеридемию, артериосклероз, атеросклеротическую болезнь сердца, коронарную болезнь сердца, цереброваскулярное заболевания, заболевание периферических сосудов или ожирение.

(38A) Способ по (36A), где заболевание представляет собой дислипидемию, холистеринемию с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности, артериосклероз или коронарную болезнь сердца.

(39A) Способ по (36A), где заболевание представляет собой холистеринемию с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности.

(40A) Способ по (36A), где заболевание представляет собой артериосклероз.

(41A) Способ по любому одному из (36A)-(40A), где теплокровное животное представляет собой человека.

Кроме того, в одном аспекте, настоящее изобретение относится к следующему.

(1) Соединение, представленное общей формулой (I) или его фармакологически приемлемая соль:

,

где R¹ представляет собой атом водорода, C₁-C₆ алкильную группу, гидрокси(C₁-C₆ алкильную) группу, (C₁-C₆ алкокси)-(C₁-C₆ алкильную) группу, гидрокси(C₁-C₆ алкокси)-(C₁-C₆ алкильную) группу, (C₁-C₆ алкил)амино-(C₁-C₆ алкильную) группу, гидрокси(C₁-C₆ алкил)амино-(C₁-C₆ алкильную) группу, [N-(C₁-C₆ алкил)-N-гидрокси(C₁-C₆ алкил)амино]-(C₁-C₆ алкильную) группу, (C₁-C₆ алкил)сульфониламино-(C₁-C₆ алкильную) группу, [N-(C₁-C₆ алкил)-N-(C₁-C₆ алкил)сульфониламино]-(C₁-C₆ алкильную) группу, карбокси(C₁-C₆ алкильную) группу, галоген(C₁-C₆ алкильную) группу, (C₃-C₈ циклоалкил)-(C₁-C₆ алкильную) группу, C₂-C₆ алкенильную группу, C₂-C₆ алкинильную группу, C₃-C₈ циклоалкильную группу, C₃-C₈ циклоалкенильную группу, гидрокси группу, C₁-C₆ алкокси группу, гидрокси(C₁-C₆ алкокси) группу, (C₁-C₆ алкокси)-(C₁-C₆ алкокси) группу, (C₁-C₆ алкил)сульфонил-(C₁-C₆ алкокси) группу, карбокси(C₁-C₆ алкокси) группу, галоген(C₁-C₆ алкокси) группу, C₁-C₆ алкилтио группу, C₁-C₆ алкилсульфинильную группу, C₁-C₆ алкилсульфонильную группу, аминогруппу, C₁-C₆ алкиламиногруппу, ди(C₁-C₆ алкил)аминогруппу, гидрокси(C₁-C₆ алкил)аминогруппу, N-(C₁-C₆ алкил)-N-гидрокси(C₁-C₆ алкил)аминогруппу, формиламиногруппу, (C₁-C₆ алкил)карбониламиногруппу, карбокси группу, (C₁-C₆ алкокси)карбонильную группу, карбамоильную группу, (C₁-C₆ алкиламино)карбонильную группу, ди(C₁-C₆ алкил)аминокарбонильную группу, цианогруппу, галогеновую группу, фенильную группу, замещенную фенильную группу, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α, 5- или 6-членной ароматической гетероциклической группы, замещенной 5- или 6-членной ароматической гетероциклической группы, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α, 5- или 6-членной насыщенной гетероциклильной группы, замещенной 5- или 6-членной насыщенной гетероциклильной группы, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α, 5- или 6-членной насыщенной гетероциклил-(C₁-C₆ алкильной) группы, замещенной 5- или 6-членной насыщенной гетероциклил-(C₁-C₆ алкильной) группы, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α, 5- или 6-членной насыщенной гетероциклилокси группы, замещенной 5- или 6-членной насыщенной гетероциклилокси группы, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α, 5- или 6-членной насыщенной гетероциклилкарбонильной группы или замещенной 5- или 6-членной насыщенной гетероциклилкарбонильной группы, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α, и

замещающая группа α представляет собой группу, состоящую из C₁-C₆ алкильной группы, гидрокси(C₁-C₆ алкильной) группы, галоген(C₁-C₆ алкильной) группы, (C₃-C₈ циклоалкил)-(C₁-C₆ алкильной) группы, C₃-C₈ циклоалкильной группы, гидрокси группы, C₁-C₆ алкокси группы, галоген(C₁-C₆ алкокси) группы, C₁-C₆ алкиламиногруппы, ди(C₁-C₆ алкил)аминогруппы, карбокси группы, (C₁-C₆ алкокси)карбонильной группы, карбамоильной группы, (C₁-C₆ алкиламино)карбонильной группы, ди(C₁-C₆ алкил)аминокарбонильной группы, цианогруппы, галогеновой группы и оксо группы.

(2) Соединение по (1) или его фармакологически приемлемая соль, где R¹ представляет собой атом водорода, C₁-C₆ алкильную группу, гидрокси(C₁-C₆ алкильную) группу, (C₁-C₆ алкокси)-(C₁-C₆ алкильную) группу, [N-(C₁-C₆ алкил)-N-гидрокси(C₁-C₆ алкил)амино]-(C₁-C₆ алкильную) группу, [N-(C₁-C₆ алкил)-N-(C₁-C₆ алкил)сульфониламино]-(C₁-C₆ алкильную) группу, карбокси(C₁-C₆ алкильную) группу, галоген(C₁-C₆ алкильную) группу, C₂-C₆ алкенильную группу, C₃-C₈ циклоалкильную группу, C₃-C₈ циклоалкенильную группу, гидрокси группу, C₁-C₆ алкокси группу, гидрокси(C₁-C₆ алкокси) группу, (C₁-C₆ алкил)сульфонил-(C₁-C₆ алкокси) группу, карбокси(C₁-C₆ алкокси) группу, галоген(C₁-C₆ алкокси) группу, C₁-C₆ алкилтио группу, C₁-C₆ алкилсульфонильную группу, N-(C₁-C₆ алкил)-N-гидрокси(C₁-C₆ алкил)аминогруппу, (C₁-C₆ алкиламино)карбонильную группу, ди(C₁-C₆ алкил)аминокарбонильную группу, цианогруппу или галогеновую группу.

(3) Соединение по (1) или его фармакологически приемлемая соль, где R¹ представляет собой атом водорода, C₁-C₄ алкильную группу, гидрокси(C₁-C₄ алкильную) группу, (C₁-C₄ алкокси)-(C₁-C₄ алкильную) группу, галоген(C₁-C₄ алкильную) группу, C₁-C₄ алкокси группу, гидрокси(C₁-C₆ алкокси) группу или (C₁-C₄ алкил)сульфонил-(C₁-C₄ алкокси) группу.

(4) Соединение по (1) или его фармакологически приемлемая соль, где R¹ представляет собой C₁-C₄ алкильную группу, галоген(C₁-C₄ алкильную) группу, C₁-C₄ алкокси группу или гидрокси(C₁-C₆ алкокси) группу.

(5) Соединение по (1) или его фармакологически приемлемая соль, где R¹ представляет собой C₁-C₄ алкильную группу.

(6) Соединение по (1) или его фармакологически приемлемая соль, где R¹ представляет собой галоген(C₁-C₄ алкильную) группу.

(7) Соединение по (1) или его фармакологически приемлемая соль, где R¹ представляет собой C₁-C₄ алкокси группу.

(8) Соединение по (1) или его фармакологически приемлемая соль, где R¹ представляет собой гидрокси(C₁-C₆ алкокси) группу.

(9) Соединение по (1) или его фармакологически приемлемая соль, где R¹ представляет собой замещенную фенильную группу, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α1, замещенной 5- или 6-членной ароматической гетероциклической группы, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α1, 5- или 6-членной насыщенной гетероциклильной группы, замещенной 5- или 6-членной насыщенной гетероциклильной группы, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α1, замещенной 5- или 6-членной насыщенной гетероциклилокси группы, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α1 или 5- или 6-членной насыщенной гетероциклилкарбонильной группы, и

замещающая группа α1 представляет собой группу, состоящую из C₁-C₆ алкильной группы, гидрокси группы, карбокси группы и оксо группы.

(10) Соединение по (1) или его фармакологически приемлемая соль, где R¹ представляет собой 5- или 6-членную содержащую азот насыщенную гетероциклильную группу, замещенную 5- или 6-членную содержащую азот насыщенную гетероциклильную группу, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α2 или замещенной 5- или 6-членной содержащей азот насыщенной гетероциклилокси группы, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α2, и

замещающая группа α2 представляет собой группу, состоящую из C₁-C₄ алкильной группы и гидрокси группы.

(11) Соединение по (1) или его фармакологически приемлемая соль, где

R¹ представляет собой замещенную пирролидинильную группу, замещенную пиперидильную группу, замещенную пиперазильную группу, замещенную тиоморфолинильную группу, замещенную пирролидинилокси группу или замещенную пиперидилокси группу, в которой заместитель (заместители) пирролидинильной группы, пиперидильной группы, пиперазильной группы, тиоморфолинильной группы, пирролидинилокси группы и пиперидилокси группы представляют собой 1-2 группы, независимо выбранные из замещающей группы α3, и

замещающая группа α3 представляет собой группу, состоящую из метильной группы и гидрокси группы.

(12) Соединение по (1) или его фармакологически приемлемая соль, которое выбрано из группы, состоящей из

(-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-{1-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,

(-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-{1-[5-(2-гидроксиэтокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,

(-)-2-{1-[5-(4-карбоксибутокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-4-(4,4-