Применение связывающих средств для получения стабильных при хранении составов

Применение связывающих средств для получения стабильных при хранении составов

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к применению связывающих средств для получения фармацевтических лекарственных форм, содержащих оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль, которые являются стабильными при хранении в течение продолжительных периодов времени.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ, ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ ИЗОБРЕТЕНИЮ

При получении фармацевтических композиций необходимо обращать внимание на различные аспекты.

Пролонгированное высвобождение фармацевтических композиций должно высвобождать фармацевтически активный ингредиент(ы) воспроизводимым способом. Наряду с этим, для обеспечения получения пациентом терапевтического эффекта фармацевтических композиций в течение срока хранения таких композиций должен сохраняться профиль высвобождения в течение продолжительного периода времени.

Существует постоянная необходимость в понимании того, каким влияниям подвержена стабильность фармацевтических лекарственных форм и как на нее можно положительно воздействовать.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачей настоящего изобретения является предоставление фармацевтических композиций, содержащих фармацевтически активные ингредиенты оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль, которые являются стабильными при хранении в течение продолжительных периодов времени.

Эти и другие задачи, как они станут понятны из последующего описания, реализуются, являясь объектом независимых пунктов формулы изобретения. Некоторые из предпочтительных вариантов осуществления указаны как зависимые пункты формулы изобретения.

Настоящее изобретение относится к пероральной фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением, содержащей по меньшей мере:

a) по меньшей мере одно вещество для пролонгированного высвобождения;

b) по меньшей мере оксикодон или его фармацевтически приемлемые соль или производное и налоксон или его фармацевтически приемлемые соль или производное; и где

c) фармацевтическая композиция после хранения в условиях с неблагоприятным воздействием содержит менее 4% всех веществ, родственных оксикодону или его фармацевтически приемлемым соли или производному и/или родственных налоксону или его фармацевтически приемлемым соли или производному.

В некоторых вариантах осуществления композиция содержит ровно или более 0,05%, а предпочтительно ровно или более 0,1% всех веществ, родственных оксикодону или его фармацевтически приемлемым соли или производному и/или родственных налоксону или его фармацевтически приемлемым соли или производному.

Настоящее изобретение также относится к пероральной фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением, содержащей по меньшей мере:

a) по меньшей мере одно вещество для пролонгированного высвобождения;

b) по меньшей мере оксикодон или его фармацевтически приемлемые соль или производное и налоксон или его фармацевтически приемлемые соль или производное; и где

c) фармацевтическая композиция после хранения в условиях с неблагоприятным воздействием содержит менее 0,5% известных веществ, родственных оксикодону или его фармацевтически приемлемым соли или производному и/или родственных налоксону или его фармацевтически приемлемым соли или производному.

В некоторых вариантах осуществления композиция содержит ровно или более 0,01%, а предпочтительно ровно или более 0,05% известных веществ, родственных оксикодону или его фармацевтически приемлемым соли или производному и/или родственных налоксону или его фармацевтически приемлемым соли или производному.

Настоящее изобретение также относится к пероральной фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением, содержащей по меньшей мере:

a) по меньшей мере одно вещество для пролонгированного высвобождения;

b) по меньшей мере оксикодон или его фармацевтически приемлемые соль или производное и налоксон или его фармацевтически приемлемые соль или производное; и где

c) фармацевтическая композиция после хранения в условиях с неблагоприятным воздействием содержит менее 0,5% известного вещества, родственного оксикодону или его фармацевтически приемлемым соли или производному и/или родственного налоксону или его фармацевтически приемлемым соли или производному.

В некоторых вариантах осуществления композиция содержит ровно или более 0,01%, а предпочтительно ровно или более 0,05% известного вещества, родственного оксикодону или его фармацевтически приемлемым соли или производному и/или родственного налоксону или его фармацевтически приемлемым соли или производному. Эти значения предпочтительно относятся к известному родственному веществу нороксиморфону.

Настоящее изобретение также относится к пероральной фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением, содержащей по меньшей мере:

a) по меньшей мере одно вещество для пролонгированного высвобождения;

b) по меньшей мере оксикодон или его фармацевтически приемлемые соль или производное и налоксон или его фармацевтически приемлемые соль или производное; и где

c) фармацевтическая композиция после хранения в условиях с неблагоприятным воздействием высвобождает фармацевтически активные средства по существу с той же скоростью высвобождения, как до воздействия на фармацевтическую композицию условий с неблагоприятным воздействием.

Настоящее изобретение относится к пероральной фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением, содержащей по меньшей мере:

a) по меньшей мере одно вещество для пролонгированного высвобождения;

b) по меньшей мере оксикодон или его фармацевтически приемлемые соль или производное и налоксон или его фармацевтически приемлемые соль или производное; и

c) по меньшей мере одно связывающее средство, которое предпочтительно представляет собой HPC.

Фармацевтические композиции с пролонгированным высвобождением могут содержать оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном от 1 до 15 мг, предпочтительно от 1 до 9 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном от 0,5 до 7,5 мг, предпочтительно от 0,5 до 4,5 мг налоксона HCl.

Эти композиции предпочтительно могут содержать активные ингредиенты в отношении 2:1 по массе.

Активные ингредиенты предпочтительно могут представлять собой оксикодон HCl и налоксон HCl.

Фармацевтические композиции могут содержать эти активные ингредиенты в матриксе с пролонгированным высвобождением. В одном из вариантов осуществления в фармацевтической композиции в качестве связывающего средства используют гидроксипропилцеллюлозу. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция не содержит гидроксипропилцеллюлозы и/или повидона в качестве связывающего средства.

Альтернативно, фармацевтические композиции с пролонгированным высвобождением могут содержать оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном от 10 до 160 мг, предпочтительно от 16 до 160 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном от 5 до 80 мг, предпочтительно от 9 до 80 мг налоксона HCl.

Эти композиции предпочтительно могут содержать активные ингредиенты в отношении 2:1 по массе.

Активные ингредиенты предпочтительно могут представлять собой оксикодон HCl и налоксон HCl или их сольваты.

Фармацевтические композиции могут содержать эти активные ингредиенты в матриксе с пролонгированным высвобождением. В одном из вариантов осуществления в фармацевтической композиции в качестве связывающего средства используют повидон. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция не содержит повидон в качестве связывающего средства.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применение связывающего средства для получения фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением, содержащей оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль, где фармацевтическая композиция после хранения в условиях с неблагоприятным воздействием содержит менее 4% всех веществ, родственных оксикодону или его фармацевтически приемлемым соли или производному и/или родственных налоксону или его фармацевтически приемлемым соли или производному. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит ровно или более 0,05%, а предпочтительно ровно или более 0,1% всех веществ, родственных оксикодону или его фармацевтически приемлемым соли или производному и/или родственных налоксону или его фармацевтически приемлемым соли или производному.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применение связывающего средства для получения фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением, содержащей оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль, где фармацевтическая композиция после хранения в условиях с неблагоприятным воздействием содержит менее 0,5% известных веществ или известного вещества, родственных оксикодону или его фармацевтически приемлемым соли или производному и/или родственных налоксону или его фармацевтически приемлемым соли или производному. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит ровно или более 0,01%, а предпочтительно ровно или более 0,01% известных веществ или известного вещества, родственных оксикодону или его фармацевтически приемлемым соли или производному и/или родственных налоксону или его фармацевтически приемлемым соли или производному. Эти значения предпочтительно относятся к известному родственному веществу нороксиморфону.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению связывающего средства для получения фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением, содержащей оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль, где фармацевтическая композиция после хранения в условиях с неблагоприятным воздействием высвобождает фармацевтически активные средства по существу с той же скоростью высвобождения, как до воздействия на фармацевтическую композицию условий с неблагоприятным воздействием.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению связывающего средства при получении фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением, содержащей оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль. Предпочтительно связывающее средство может представлять собой HPC.

В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению связывающего средства, предпочтительно HPC для стабилизации фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением, содержащей оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль.

В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к использованию HPC для стабилизации фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением, содержащей оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль.

В этих вариантах осуществления фармацевтические композиции могут содержать оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном от 1 до 15, предпочтительно от 1 до 9 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном от 0,5 до 7,5, предпочтительно от 0,5 до 4,5 мг налоксона HCl.

Эти композиции предпочтительно могут содержать активные ингредиенты в отношении 2:1 по массе.

Активные ингредиенты предпочтительно могут представлять собой оксикодон HCl и налоксон HCl.

Фармацевтические композиции могут содержать эти активные ингредиенты в матриксе с пролонгированным высвобождением. В некоторых вариантах осуществления матрикс в качестве веществ матрикса с пролонгированным высвобождением может не содержать этилцеллюлозы и/или стеарилового спирта. В одном из вариантов осуществления в фармацевтической композиции в качестве связывающего средства используют гидроксипропилцеллюлозу. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция не содержит гидроксипропилцеллюлозы и/или повидона в качестве связывающего средства.

Альтернативно, в этих вариантах осуществления фармацевтические композиции могут содержать оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном от 10 до 160 мг, предпочтительно от 16 до 160 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном от 5 до 80 мг, предпочтительно от 8 до 80 мг налоксона HCl.

Эти композиции предпочтительно могут содержать активные ингредиенты в отношении 2:1 по массе.

Активные ингредиенты предпочтительно могут представлять собой оксикодон HCl и налоксон HCl.

Фармацевтические композиции могут содержать эти активные ингредиенты в матриксе с пролонгированным высвобождением. В некоторых вариантах осуществления матрикс в качестве веществ матрикса с пролонгированным высвобождением может не содержать этилцеллюлозы и/или стеарилового спирта. В одном из вариантов осуществления в фармацевтической композиции в качестве связывающего средства используют повидон. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция не содержит повидон в качестве связывающего средства.

В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к использованию гидроксипропилцеллюлозы для получения фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением, содержащей оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль, где фармацевтическая композиция после хранения в условиях с неблагоприятным воздействием содержит менее 4% всех веществ, родственных оксикодону или его фармацевтически приемлемым соли или производному и/или родственных налоксону или его фармацевтически приемлемым соли или производному.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к использованию гидроксипропилцеллюлозы в качестве связывающего средства для получения фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением, содержащей оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль, где фармацевтическая композиция после хранения в условиях с неблагоприятным воздействием высвобождает фармацевтически активные средства по существу с той же скоростью высвобождения, как до воздействия на фармацевтическую композицию условий с неблагоприятным воздействием.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к использованию гидроксипропилцеллюлозы в качестве связывающего средства при получении фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением, содержащей оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль.

В этих вариантах осуществления фармацевтические композиции могут содержать оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном от 1 до 15 мг, предпочтительно от 1 до 9 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном от 0,5 до 7,5 мг, предпочтительно от 0,5 до 4,5 мг налоксона HCl.

Эти композиции предпочтительно могут содержать активные ингредиенты в отношении 2:1 по массе.

Активные ингредиенты предпочтительно могут представлять собой оксикодон HCl и налоксон HCl.

Фармацевтические композиции могут содержать эти активные ингредиенты в матриксе с пролонгированным высвобождением. В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция не содержит повидон в качестве связывающего средства.

В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к использованию повидона для получения фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением, содержащей оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль, где фармацевтическая композиция после хранения в условиях с неблагоприятным воздействием содержит менее 4% всех веществ, родственных оксикодону или его фармацевтически приемлемым соли или производному и/или родственных налоксону или его фармацевтически приемлемым соли или производному. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит ровно или более 0,05%, а предпочтительно ровно или более 0,1% всех веществ, родственных оксикодону или его фармацевтически приемлемым соли или производному и/или родственных налоксону или его фармацевтически приемлемым соли или производному.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к использованию повидона для получения фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением, содержащей оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль, где фармацевтическая композиция после хранения в условиях с неблагоприятным воздействием высвобождает фармацевтически активные средства по существу с той же скоростью высвобождения, как до воздействия на фармацевтическую композицию условий с неблагоприятным воздействием.

В этих вариантах осуществления фармацевтические композиции могут содержать оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном от 10 до 160 мг, предпочтительно от 16 до 160 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном от 5 до 80 мг, предпочтительно от 8 до 80 мг налоксона HCl.

Эти композиции предпочтительно могут содержать активные ингредиенты в отношении 2:1 по массе.

Активные ингредиенты предпочтительно могут представлять собой оксикодон HCl и налоксон HCl. Фармацевтические композиции могут содержать эти активные ингредиенты в матриксе с пролонгированным высвобождением.

Кроме того изобретение относится к способу лечения боли у человека или животного посредством введения фармацевтических композиций, описываемых в настоящем документе. Кроме того изобретение относится к способам лечения хронического обструктивного заболевания легких, синдрома беспокойных ног, болезни Крона, запора или задержки мочеиспускания у человека или животного посредством введения фармацевтических композиций, описываемых в настоящем документе. В частности, лечение запора или задержки мочеиспускания можно рассматривать для пациента, который вследствие запора или задержки мочеиспускания, индуцированных терапией опиатами, должен в ином случае прерывать лечение.

Изобретение также относится к указанным выше фармацевтическим композициям, применениям и способам, где фармацевтические композиции содержат по меньшей мере оксикодон или его фармацевтически приемлемые соль или производное или налоксон или его фармацевтически приемлемые соль или производное

ФИГУРЫ

На фигуре 1 представлено влияние эксципиентов на примеси.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение, как иллюстративно описано ниже, можно применять на практике без любого элемента или элементов, ограничения или ограничений, конкретно не описанных в настоящем документе.

Настоящее изобретение описано в отношении конкретных вариантов осуществления и со ссылкой на конкретные фигуры, но изобретение не ограничено ими, а ограничено только формулой изобретения. Как указано в настоящем документе ниже термины в основном следует понимать в их общем смысле, если не указано иначе.

Когда в настоящем описании и формуле изобретения используют термин "содержащий", он не исключает других элементов. В рамках настоящего изобретения термин "состоящий из" рассматривают как более предпочтительный вариант термина "в составе". Если далее в настоящем документе группа определена, как содержащая по меньшей мере определенный ряд вариантов осуществления, это также следует понимать как описание группы, которые предпочтительно состоит только из этих вариантов осуществления.

Если конкретно не указано иначе, когда используют единственное число существительного, оно включает множественное число существительного.

В контексте настоящего изобретения термины "приблизительно" или "примерно" обозначают интервал погрешности, который, как понимает специалист в данной области, все еще обеспечивает технический эффект рассматриваемой характеристики. Как правило, термин означает отклонение от указанного числового значения на ±10%, а предпочтительно на ±5%.

Термин "высвобождение in vitro" и его грамматические варианты, а также сходные выражения, относится к скорости высвобождения, с которой фармацевтически активное средство, например, оксикодон HCl, высвобождается из фармацевтической композиции, когда скорость высвобождения in vitro тестируют способом с использованием лопастных мешалок в соответствии с European Pharmacopeia как описано в Ph. Eur.4^th edition (2002). Как правило, скорость лопастной мешалки устанавливают на 50 об./мин. в 900 мл среда для растворения, имитируемой жидкости желудка без пепсина (SGF_sp), с pH 1,2. в соответствующие моменты времени отбирают аликвоты сред для растворения и анализируют посредством ВЭЖХ на колонке MerckLiCrospher 60, RP select B, 5 мкм, 125×4 мм, с элюцией буфером с 75 мМ KCl с 15% (об./об.) метанола (pH 2,0) и анализируют при 230 нм. Если в рамках настоящего изобретения скорости высвобождения in vitro определяют другим способом тестирования (таким как SGF_sp c 40% (об./об.) этанола), это указано конкретно.

Термин "имитируемая жидкость желудка, pH 1,2" относится к 0,1 Н HCl, pH 1,2, и 2 г хлорида натрия на литр.

В контексте настоящего изобретения термины "немедленное высвобождение" или "обычное высвобождение" относятся к фармацевтическим композициям, демонстрирующим высвобождение активных веществ(а), которое преднамеренно специальными композицией состава и/или способами получения не модифицировали. Для пероральных лекарственных форм это означает, что профиль растворения активных веществ(а) по существу зависит от их (его) собственных свойств. Как правило, термины "немедленное высвобождение" или "обычное высвобождение" относятся к фармацевтическим композициям, которые высвобождают in vitro >75% (по массе) фармацевтически активных средств(а) за 45 мин.

В контексте настоящего изобретения термины "пролонгированное высвобождение" и "контролируемое высвобождение" используют взаимозаменяемо, и они относятся к фармацевтическим композициям, демонстрирующим замедленное высвобождение активных средств(а), по сравнению с фармацевтическими композициями с обычным высвобождением, вводимыми тем же способом. Пролонгированного или контролируемого высвобождения достигают посредством специальных композиции состава и/или способа получения. Как правило, термины "пролонгированное высвобождение" и "контролируемое высвобождение относятся к фармацевтическим композициям, высвобождающим in vitro ≤75% (по массе) фармацевтически активного средство за 45 мин.

Свойств пролонгированного высвобождения можно добиваться различными способами, такими как посредством покрытия, которое потом обозначают как покрытие для пролонгированного высвобождения, матрикса, который затем обозначают как матрикс с пролонгированным высвобождением, или, например, посредством фармацевтической композиции с осмотической структурой.

Как правило, для получения свойств "пролонгированного или контролируемого высвобождения" используют вещества, для которых известно, что они пролонгируют высвобождение из лекарственной формы, содержащей, например, матрикс с пролонгированным высвобождением и/или покрытие для пролонгированного высвобождения. Типичные примеры таких "веществ для пролонгированного или контролируемого высвобождения" представляют собой гидрофобные полимеры, такие как этилцеллюлоза, гидрофильные полимеры, такие как гидроксипропилцеллюлоза, и т.п. Природа "вещества для пролонгированного или контролируемого высвобождения" может зависеть от того, достигаются ли свойства высвобождения посредством "матрикса с пролонгированным высвобождением" или "покрытия для пролонгированного высвобождения". Таким образом, термин "вещества для пролонгированного высвобождения" описывает оба типа веществ. Термин "вещество матрикса с пролонгированным высвобождением" означает, что вещество используют для получения матрикса с пролонгированным высвобождением. Подобным образом, термин "вещество покрытия для пролонгированного высвобождения" означает, что вещество используют для получения покрытия для пролонгированного высвобождения.

Термины "состав матрикса с пролонгированным высвобождением " или "состав матрикса с контролируемым высвобождением" относятся к фармацевтической композиций, содержащей по меньшей мере одно вещество для пролонгированного высвобождения или вещество для контролируемого высвобождения и по меньшей мере один из оксикодона и налоксона или их фармацевтически приемлемых солей или производных. Термины "вещество для пролонгированного высвобождения" и "вещество для контролируемого высвобождения" можно использовать взаимозаменяемо. В "составе матрикса с пролонгированным высвобождением" или в "составе матрикса с контролируемым высвобождением" "вещество для пролонгированного высвобождения" или "вещество для контролируемого высвобождения" комбинируют с фармацевтически активными средствами с формированием смеси из которой фармацевтически активное средство высвобождается в течение продолжительных периодов времени, например, таких как 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 или 24 часа.

Необходимо понимать, что вещество следует рассматривать, как действующее в качестве вещества для пролонгированного или контролируемого высвобождения, если профили растворения фармацевтически активных средств(а) демонстрируют замедление по сравнение с составами с немедленным или обычным высвобождением. Если вещество для пролонгированного или контролируемого высвобождения можно использовать для получения матрикса с пролонгированным или контролируемым высвобождением, его следует рассматривать как вещество матрикса с пролонгированным или контролируемым высвобождением.

Фармацевтически приемлемые эксципиенты, которые используют для коррекции уже существующего пролонгированного или контролируемое высвобождение до конкретного профиля не обязательно следует считать веществами для пролонгированного или контролируемого высвобождения.

Следует понимать, что матрикс с пролонгированным высвобождением или матрикс с контролируемым высвобождением не обязательно состоят только из фармацевтически активных средств(а) и веществ для пролонгированного или контролируемого высвобождения. Кроме того матрикс с пролонгированным или контролируемым высвобождением может содержать фармацевтически приемлемые эксципиенты, такие как наполнители, смазочные средства, способствующие скольжению средства и т.д.

Термины "состав с покрытием для пролонгированного высвобождения" или "состав с покрытием для контролируемого высвобождения" относятся к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно вещество для пролонгированного высвобождения или вещество для контролируемого высвобождения и по меньшей мере один из оксикодона и налоксона или их фармацевтически приемлемых солей или производных. Термины "вещество для пролонгированного высвобождения" и "вещество для контролируемого высвобождения" можно использовать взаимозаменяемо. В "составе покрытия для пролонгированного высвобождения" или в "составе покрытия для контролируемого высвобождения" "вещество для пролонгированного высвобождения" или "вещество для контролируемого высвобождения" нанесены на фармацевтически активные средства с формированием диффузионного барьера. В отличие от состава матрикса с пролонгированным высвобождением активные вещества непосредственно не смешаны с веществом для пролонгированного высвобождения, и покрытие для пролонгированного высвобождения не формирует трехмерную структуру, в которой распределены активные вещества. Как подразумевает термин, вещество для пролонгированного высвобождения формирует слой на активных веществах. Фармацевтически активное средство высвобождается из состава с покрытием для пролонгированного высвобождения в течение продолжительных периодов времени, например, таких как 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 или 24 часа.

Необходимо понимать, что вещество следует рассматривать, как действующее в качестве вещества для пролонгированного или контролируемого высвобождения, если профили растворения фармацевтически активных средств(а) демонстрируют замедление по сравнение с составами с немедленным или обычным высвобождением. Если вещество для пролонгированного или контролируемого высвобождения можно использовать для получения покрытия для пролонгированного или контролируемого высвобождения, его следует рассматривать как вещество покрытия для пролонгированного или контролируемого высвобождения.

Фармацевтически приемлемые эксципиенты, которые используют для коррекции уже существующего пролонгированного или контролируемое высвобождение до конкретного профиля не обязательно следует считать веществами для пролонгированного или контролируемого высвобождения.

Когда указано, что покрытие для пролонгированного высвобождения нанесено на фармацевтически активные средства, это не следует рассматривать как указание того, что такое покрытие обязательно непосредственно наслоено на такие активные фармацевтические средства. Конечно, если фармацевтически активные средства наслоены на носители, такие как гранулы Nu-pareil, покрытие может быть нанесено непосредственно на них. Однако фармацевтически активные средства также можно сначала вводить в полимерный слой или, например, матрикс с пролонгированным высвобождением. Затем, например, на гранулы, содержащие матрикс с пролонгированным высвобождением или на таблетки, которые получают из таких гранул, например, посредством прессования, можно наносить покрытие для пролонгированного высвобождения.

Фармацевтическую композицию c покрытием для контролируемого или пролонгированного высвобождения можно получать, комбинируя фармацевтически активные средства с носителем, таким как гранулы Nonpareil, и нанося покрытие для пролонгированного высвобождения на указанные комбинации. Такое покрытие можно получать из полимеров, таких как простые эфиры целлюлозы, где предпочтительной является этилцеллюлоза, акриловые смолы, другие полимеры и их смеси. Такие покрытия для контролируемого или пролонгированного высвобождения могут содержать дополнительные эксципиенты, такие как порообразователи, связывающие средства и т.п.

Также следует понимать, что термин "состав матрикса с пролонгированным высвобождением " или "состав матрикса с контролируемым высвобождением" не исключает фармацевтические композиции с матриксом с пролонгированным или контролируемым высвобождением и с дополнительным покрытием для пролонгированного или контролируемого высвобождения, нанесенным на матрикс. Подобным образом термин "состав с покрытием для пролонгированного высвобождения" или "состав с покрытием для контролируемого высвобождения" не исключает фармацевтические композиции с покрытием для пролонгированного или контролируемого высвобождения, нанесенным на матрикс с пролонгированным высвобождением или матрикс с контролируемым высвобождением.

Во всех своих вариантах осуществления изобретение предпочтительно относится к составам матриксов с пролонгированным высвобождением. Эти составы в некоторых вариантах осуществления могут не содержать покрытия для пролонгированного высвобождения.

Термины "лекарственная форма с пролонгированным высвобождением" и "лекарственная форма с контролируемым высвобождением" можно использовать взаимозаменяемо, и они относятся к форме введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению, содержащей по меньшей мере одно фармацевтически активное средство в форме с пролонгированным высвобождением, как например, в форме "состава матрикса с пролонгированным высвобождением", в форме "состава с покрытием для пролонгированного высвобождения, их сочетания или в других составах с пролонгированным высвобождением, таких как осмотические составы. Термины "состав матрикса с пролонгированным высвобождением " и "лекарственная форма с пролонгированным высвобождением" можно использовать взаимозаменяемо, если лекарственная форма с пролонгированным высвобождением в основном состоит из состава матрикса с пролонгированным высвобождением. Это означает, что лекарственная форма с пролонгированным высвобождением может в дополнение к матриксу с пролонгированным высвобождением содержать, например, внешние покрытия и фармацевтически приемлемые эксципиенты, такие как наполнители, смазочные средства и т.д.

Для некоторых вариантов осуществления термин "лекарственная форма с матриксом с пролонгированным высвобождением" может означать, что лекарственная форма в качестве единственной структуры, ответственной за пролонгированное высвобождение, содержит матрикс с пролонгированным высвобождением. Однако это не исключает того, что лекарственная форма может содержать часть с немедленным высвобождением.

Для некоторых вариантов осуществления термин "лекарственная форма с покрытием для пролонгированного высвобождения" может означать, что лекарственная форма в качестве единственной структуры, ответственной за пролонгированное высвобождение, содержит покрытие для пролонгированного высвобождения. Однако это не исключает того, что лекарственная форма может содержать компонент с немедленным высвобождением.

Указанные скорости высвобождения всегда относятся к составу, такому как монолитная таблетка или формы с множеством частиц. Скорости высвобождения следует выбирать так, чтобы фармацевтическую композицию можно было вводить, например, дважды в сутки или раз в сутки, т.е. каждые 12 часов или каждые 24 часа. Таким образом, такие составы предпочтительно будут терапевтически эффективны в течение срока до 12 часов или до 14 часов. Как правило, высвобождение происходит посредством диффузии из матрикса с пролонгированным или контролируемым высвобождением и/или покрытия для пролонгированного или контролируемого высвобождения, эрозии матрикса с пролонгированным или контролируемым высвобождением и/или покрытия для пролонгированного или контролируемого высвобождения или их сочетания.

Пероральные твердые лекарственные формы могут иметь форму таблеток, гранул, форм с множеством частиц и т.п.

Как описано в настоящем документе в отношении всех аспектов и вариантов осуществления, полагают, что настоящее изобретение включает применение любых фармацевтически приемлемых соли или производного оксикодона и налоксона. Полагают, что любой вариант осуществления изобретения, относящийся к оксикодону и налоксону, если не указано иначе, относится к их солям, а предпочтительно к гидрохлоридам.

Фармацевтически приемлемые соли в качестве неограничивающих примеров включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и т.п.; соли органических кислот, такие как формиат, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат и т.п.; сульфонаты, такие как метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и т.п.; соли аминокислот, такие как аргинат, аспарагинат, глутаминат и т.п., и соли металлов, такие как натриевая соль, калиевая соль, цезиевая соль и т.п.; щелочноземельных металлов, такие как кальциевая соль, магниевая соль и т.п.; соли органических аминов, такие как триэтиламиновая соль, пиридиновая соль, пиколиновая соль, этаноламиновая соль, триэтаноламиновая соль, дициклогексиламиновая соль, N,N'-дибензилэтилендиаминовая соль и т.п.

Фармацевтически приемлемые производные оксикодона и налоксона включают их сложные эфиры, а так