Циклоалкил-замещенное производное имидазола, обладающее ингибирующей активностью в отношении tafia

Циклоалкил-замещенное производное имидазола, обладающее ингибирующей активностью в отношении tafia

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому циклоалкил-замещенному производному имидазола, обладающему превосходной ингибирующей активностью в отношении TAFIa.

Уровень техники

Когда происходят нарушения in vivo в кровеносных сосудах, тромбоциты и/или каскады коагуляции активируются для предотвращения кровотечения с образованием тромбов, которые, в свою очередь, подавляют кровоизлияние. Тромбин, образованный посредством активации каскада коагуляции, расщепляет фибриноген с образованием нерастворимого фибрина. Фибрин присутствует в форме каркаса в тромбах и работает для придания тромбам прочности. Эта реакция называется коагуляцией. Образовавшийся фибрин затем разлагается посредством in-vivo реакции. Эта реакция называется фибринолизом. При нормальных условиях коагуляция и фибринолиз сбалансированы, и аномальные количества тромбов не накапливаются в кровеносных сосудах. Однако, как только баланс нарушается для ускорения коагуляции, он может войти в состояние, в котором вероятно в кровеносных сосудах образуется тромб, приводя к разнообразным заболеваниям, приписываемым тромбозу. Образование тромба вызывается тремя факторами (Триада Вирчоу: изменение в свойствах сосудистых стенок, изменение в компонентах крови и изменение кровотока). Заболевания, приписываемые образованию тромба, являются одной из наиболее общих причин смерти среди развитых наций.

TAFI (активируемый тромбином ингибитор фибринолиза) представляет собой карбоксипептидазу, которая продуцируется в печени и секретируется в кровь. Этот фермент активируется посредством расщепления N-концевых 92 аминокислотных остатков посредством тромбиновых или тромбин/тромбомодулиновых комплексов. TAFI также называют прокарбоксипептидазой U, прокарбоксипептидазой R или плазменной прокарбоксипептидазой В.

Активированный TAFI называют TAFIa. TAFIa ингибирует фибринолиз посредством удаления С-концевого остатка Lys или Arg фибрина или продуктов деградации фибрина (FDP), которые являются основными компонентами тромбов. Два фермента, tPA (активатор плазминогена тканевого типа) и плазминоген, которые индуцируют и инициируют фибринолиз, связываются с остатком Lys фибрина или FDP через их Lys-связывающие сайты. На поверхности молекулы фибрина tPA последовательно активирует плазминоген и преобразует его в плазмин, инициируя фибринолиз. Плазмин расщепляет фибрин, и остаток Lys или Arg появляется на С-концах образованных FDP. Продолжение фибринолиза дает возможность плазмину и tPA заново связываться с остатками Lys FDP, чтобы дополнительно образовывать плазмин. Это эффективно инициирует фибринолиз (положительный механизм обратной связи для фибринолиза). TAFIa ингибирует активацию плазминогена tPA на молекуле фибрина посредством удаления С-концевых остатков Lys FDP. В результате, эффективного фибринолиза не происходит. TAFIa подавляет механизм положительной обратной связи для фибринолиза. Эти открытия описаны подробно в обзоре по TAFI и его ингибиторам (непатентная литература 1).

Как описано выше, тонкий баланс между коагуляцией и фибринолизом достигается in vivo. Когда коагуляция ускоряется заболеваниями или т.п., вероятно, тромбы начинают образовываться, развивая разнообразные заболевания. Такие заболевания включают инфаркт миокарда, стенокардию, острый коронарный синдром, инфаркт головного мозга, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболию, периферическую артериальную окклюзию, сепсис, синдром диссеминированной внутрисосудистой коагуляции и фиброз легких.

До настоящего времени лечение тромбоза было часто нацелено на ферменты в каскадах коагуляции. Эти ферменты включают активированный фактор коагуляции Х (Ха), тромбин и т.п. Ингибиторы против этих ферментов имеют риск потенциальной неблагоприятной реакции, такой как кровотечение. Нельзя ожидать, что гепарин или низкомолекулярный гепарин будут проявлять лекарственную эффективность действия при пероральном введении, и требуется, чтобы их вводили в больницах. Варфарин является перорально вводимым, но требуются периодические тесты крови по причине взаимодействия с другими лекарственными средствами и т.д. Аспирин представляет собой перорально вводимое лекарственное средство, которое ингибирует образование тромба посредством подавления активации тромбоцитов, но имеет неблагоприятную реакцию, такую как желудочное кровотечение. Цель дальнейшего улучшения существующих в настоящее время терапий состоит в предотвращении пролонгации времени кровотечения, при поддержании в то же время высокого терапевтического эффекта при введении лекарственного средства. Предполагают, что ингибиторы TAFIa имеют небольшой риск кровотечения, поскольку они не влияют на процесс гемостаза, включающий коагуляцию и тромбоциты.

При патологиях, где может возникнуть ситуация, что тромб, вероятно, образуется вследствие ускоренных реакций коагуляции, тромбы могут удаляться более быстро посредством придания эффективности фибринолизу через ингибирование TAFIa. Можно ожидать, что при этом будут проявляться превосходные эффекты на лечение/профилактику заболеваний, приписываемых тромбам. До настоящего времени сообщалось о нескольких случаях экспериментов на животных, которые продемонстрировали антитромботический эффект посредством ингибирования TAFIa.

Сообщается, что внутривенное введение мышам TAFIa-ингибирующего полипептида, состоящего из 39 аминокислот (ингибитор карбоксипептидазы картофеля (PCI)), продемонстрировало антитромботический эффект на индуцированных хлоридом железа моделях тромба (непатентная литература 2).

Низкомолекулярный ингибитор TAFIa снижал количество тромбов приблизительно на 35% при внутривенном введении кроличьим моделям венозного тромбоза (непатентная литература 3).

Низкомолекулярное TAFIa-ингибирующее соединение продемонстрировало на крысиных моделях тромбоэмболии снижение количества отложений тромбов в почке вместе с эффектом увеличения D-димерного маркера фибринолиза, а также сравнимый антитромботический эффект при сниженной дозе tPA при комбинированном применении с tPA (непатентная литература 4 и 5).

Источники патентной литературы 1-5 раскрывают соединения, которые проявляют ингибирующую активность в отношении TAFIa.

Перечень ссылок

Патентная литература

Патентная литература 1: Описание опубликованной международной патентной заявки № WO 2002/014285

Патентная литература 2: Описание опубликованной международной патентной заявки № WO 2003/061652

Патентная литература 3: Описание опубликованной международной патентной заявки № WO 2003/061653

Патентная литература 4: Описание опубликованной международной патентной заявки № WO 2005/105781

Патентная литература 5: Описание опубликованной международной патентной заявки № WO 2005/013526

Непатентная литература

Непатентная литература 1: Willemse JL, Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2009, 7, 1962-71

Непатентная литература 2: Wang X. et al., Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2006, 3, 403-410

Непатентная литература 3: Bunnage ME., et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50, 6095-6103

Непатентная литература 4: Muto, Y., et al., Critical Care Med., 2009, 37, 1744-1749

Непатентная литература 5: Suzuki, K., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2004, 309, 607-615

Краткое изложение сущности изобретения

Техническая проблема

Известные в настоящее время соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении TAFIa, являются менее чем удовлетворительными с точки зрения эффективности действия или безопасности, такой как риск кровотечения, и существует высокая потребность в ингибиторе TAFIa, превосходном по безопасности и эффективности действия.

Авторы настоящего изобретения провели разнообразные синтезы и исследования с целью получения терапевтического лекарственного средства против инфаркта миокарда, стенокардии, острого коронарного синдрома, инфаркта головного мозга, тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легких, периферической артериальной окклюзии, сепсиса, синдрома диссеминированной внутрисосудистой коагуляции или фиброза легких, обладающего превосходной ингибирующей активностью в отношении TAFIa. В результате, авторы настоящего изобретения завершили создание настоящего изобретения, обнаружив, что циклоалкил-замещенное производное имидазола, имеющее конкретную структуру, или его фармакологически приемлемая соль проявляет превосходную ингибирующую активность в отношении TAFIa.

Настоящее изобретение предоставляет циклоалкил-замещенное производное имидазола, имеющее конкретную структуру, или его фармакологически приемлемую соль, которое проявляет превосходную ингибирующую активность в отношении TAFIa, и фармацевтическое лекарственное средство, содержащее его.

Конкретно, настоящее изобретение предоставляет:

(1) соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемую соль:

[Формула 1]

где А представляет С3-С12циклоалкильную группу, которая может быть замещена одной-тремя одинаковыми или различными группами, выбранными из группы фтора, гидроксигруппы, С1-С6алкильной группы, С1-С6алкоксигруппы, арилоксигруппы и гетероциклилоксигруппы; R¹, R² и R³, каждый независимо, представляет собой атом водорода, группу фтора или С1-С6алкильную группу; R⁴ представляет собой атом водорода или группу пролекарства; и Y представляет собой группу: -СН₂-CHR⁵-CH₂-NHR⁶ (где R⁵ представляет собой атом водорода, С1-С6алкильную группу или С1-С6алкоксигруппу, и R⁶ представляет собой атом водорода или группу пролекарства), -O-CHR⁷-CH₂-NHR⁸ (где R⁷ представляет собой атом водорода, С1-С6алкильную группу или С1-С6алкоксигруппу, и R⁸ представляет собой атом водорода или группу пролекарства) или

[Формула 2]

(где R⁹ представляет собой атом водорода или группу пролекарства, и * представляет собой положение для замещения);

(2) соединение согласно (1) или его фармакологически приемлемую соль, где А представляет собой циклобутильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу, бицикло[3.1.0]гексильную группу, бицикло[2.2.1]гептильную группу или адамантильную группу, каждая из которых может быть замещена одной-тремя одинаковыми или различными группами, выбранными из группы фтора, гидроксигруппы, С1-С6алкильной группы, С1-С6алкоксигруппы, арилоксигруппы и гетероциклилоксигруппы;

(3) соединение согласно (1) или его фармакологически приемлемую соль, где А представляет собой циклобутильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу, бицикло[3.1.0]гексильную группу, бицикло[2.2.1]гептильную группу или адамантильную группу, каждая из которых может быть замещена одной-тремя одинаковыми или различными группами, выбранными из гидроксигруппы, метильной группы и этильной группы;

(4) соединение согласно (1) или его фармакологически приемлемую соль, где А представляет собой циклогексильную группу, которая может быть замещена одной-тремя одинаковыми или различными группами, выбранными из группы фтора, гидроксигруппы, С1-С6алкильной группы, С1-С6алкоксигруппы, арилоксигруппы и гетероциклилоксигруппы;

(5) соединение согласно (1) или его фармакологически приемлемую соль, где А представляет собой С3-С12циклоалкильную группу, замещенную одной или двумя одинаковыми или различными С1-С6алкильными группами;

(6) соединение согласно (1) или его фармакологически приемлемую соль, где А представляет собой С3-С12циклоалкильную группу, замещенную метильной группой или этильной группой;

(7) соединение согласно (1) или его фармакологически приемлемую соль, где А представляет собой циклогексильную группу, замещенную одной или двумя одинаковыми или различными С1-С6алкильными группами;

(8) соединение согласно (1) или его фармакологически приемлемую соль, где А представляет собой циклогексильную группу, замещенную метильной группой или этильной группой;

(9) соединение согласно (1) или его фармакологически приемлемую соль, где А представляет собой группу:

[Формула 3]

(где * представляет собой положение для замещения);

(10) соединение согласно (1) или его фармакологически приемлемую соль, где А представляет собой группу:

[Формула 4]

(где * представляет собой положение для замещения);

(11) соединение согласно (1) или его фармакологически приемлемую соль, где А представляет собой группу:

[Формула 5]

(где * представляет собой положение для замещения);

(12) соединение согласно (1) или его фармакологически приемлемую соль, где А представляет собой группу:

[Формула 6]

(где * представляет собой положение для замещения);

(13) соединение согласно любому из (1)-(12) или его фармакологически приемлемую соль, где Y представляет собой группу: -СН₂-CHR⁵-CH₂-NHR⁶ (где R⁵ представляет собой атом водорода, С1-С6алкильную группу или С1-С6алкоксигруппу, и R⁶ представляет собой атом водорода или группу пролекарства);

(14) соединение согласно (13) или его фармакологически приемлемую соль, где R⁵ представляет собой атом водорода;

(15) соединение согласно (13) или (14) или его фармакологически приемлемую соль, где R⁶ представляет собой атом водорода;

(16) соединение согласно (13) или (14) или его фармакологически приемлемую соль, где R⁶ представляет собой группу пролекарства;

(17) соединение согласно (16) или его фармакологически приемлемую соль, где группа пролекарства, представленная R⁶, представляет собой С1-С6алканоильную группу, которая может быть замещена одной-тремя одинаковыми или различными группами, выбранными из аминогруппы, группы галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, карбамоильной группы, С1-С6алкоксигруппы, арильной группы и гетероциклильной группы; (С1-С6алкокси)карбонильную группу, которая может быть замещена одной-тремя одинаковыми или различными группами, выбранными из С1-С6алкильной группы, С2-С6алканоилоксигруппы, (С3-С6циклоалкил)карбонилоксигруппы и арильной группы; или гетероциклилалкилоксикарбонильную группу, которая может быть замещена одной-тремя одинаковыми или различными группами, выбранными из оксогруппы и С1-С6алкильной группы;

(18) соединение согласно (16) или его фармакологически приемлемую соль, где группа пролекарства, представленная R⁶, представляет собой фенилаланильную группу, L-норлейцильную группу, [(5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метокси]карбонильную группу, [1-(изобутирилокси)этокси]карбонильную группу, [1-(2,2-диметилпропаноилокси)этокси]карбонильную группу, ({1-[(циклогексилкарбонил)окси]этокси}карбонильную группу или (1-ацетоксиэтокси)карбонильную группу;

(19) соединение согласно (1)-(12) или его фармакологически приемлемую соль, где Y представляет собой группу: -O-CHR⁷-CH₂-NHR⁸ (где R⁷ представляет собой атом водорода, С1-С6алкильную группу или С1-С6алкоксигруппу, и R⁸ представляет собой атом водорода или группу пролекарства);

(20) соединение согласно (19) или его фармакологически приемлемую соль, где R⁷ представляет собой атом водорода;

(21) соединение согласно (19) или (20) или его фармакологически приемлемую соль, где R⁸ представляет собой атом водорода;

(22) соединение согласно (19) или (20) или его фармакологически приемлемую соль, где R⁸ представляет собой группу пролекарства;

(23) соединение согласно (22) или его фармакологически приемлемую соль, где группа пролекарства, представленная R⁸, представляет собой С1-С6алканоильную группу, которая может быть замещена одной-тремя одинаковыми или различными группами, выбранными из аминогруппы, группы галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, карбамоильной группы, С1-С6алкоксигруппы, арильной группы и гетероциклильной группы; (С1-С6алкокси)карбонильную группу, которая может быть замещена одной-тремя одинаковыми или различными группами, выбранными из С1-С6алкильной группы, С2-С6алканоилоксигруппы, (С3-С6циклоалкил)карбонилоксигруппы и арильной группы; или гетероциклилалкилоксикарбонильную группу, которая может быть замещена одной-тремя одинаковыми или различными группами, выбранными из оксогруппы и С1-С6алкильной группы;

(24) соединение согласно любому из (1)-(12) или его фармакологически приемлемую соль, где Y представляет собой группу:

[Формула 7]

(где R⁹ представляет собой атом водорода или группу пролекарства, и * представляет собой положение для замещения);

(25) соединение согласно любому из (1)-(12) или его фармакологически приемлемую соль, где Y представляет собой группу:

[Формула 8]

(где * представляет собой положение для замещения);

(26) соединение согласно любому из (1)-(12) или его фармакологически приемлемую соль, где Y представляет собой группу:

[Формула 9]

(где * представляет собой положение для замещения);

(27) соединение согласно любому из (1)-(26) или его фармакологически приемлемую соль, где все из R¹, R² и R³ представляют собой атом водорода;

(28) соединение согласно любому из (1)-(27) или его фармакологически приемлемую соль, где R⁴ представляет собой атом водорода;

(29) соединение согласно любому из (1)-(27) или его фармакологически приемлемую соль, где R⁴ представляет собой группу пролекарства;

(30) соединение согласно (29) или его фармакологически приемлемую соль, где группа пролекарства, представленная R⁴, представляет собой С1-С6алкильную группу, которая может быть замещена одной-тремя одинаковыми или различными группами, выбранными из С2-С6алканоилоксигруппы, (С3-С6циклоалкил)карбонилоксигруппы и арильной группы; или гетероциклилалкильную группу, которая может быть замещена одной-тремя одинаковыми или различными группами, выбранными из оксогруппы и С1-С6алкильной группы;

(31) соединение согласно (29) или его фармакологически приемлемую соль, где группа пролекарства, представленная R⁴, представляет собой бензильную группу или [(изопропоксикарбонил)окси]этильную группу;

(32) соединение, представленное общей формулой (I-1), или его фармакологически приемлемую соль:

[Формула 10]

где А представляет С3-С12циклоалкильную группу, которая может быть замещена одной-тремя одинаковыми или различными группами, выбранными из группы фтора, гидроксигруппы, С1-С6алкильной группы, С1-С6алкоксигруппы, арилоксигруппы и гетероциклилоксигруппы; R¹, R² и R³, каждый независимо, представляет собой атом водорода, группу фтора или С1-С6алкильную группу; R⁴ представляет собой атом водорода или группу пролекарства; R⁵ представляет собой атом водорода, С1-С6алкильную группу или С1-С6алкоксигруппу, и R⁶ представляет собой атом водорода или группу пролекарства;

(33) соединение согласно (32) или его фармакологически приемлемую соль, где А представляет собой циклобутильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу, бицикло[3.1.0]гексильную группу, бицикло[2.2.1]гептильную группу или адамантильную группу, каждая из которых может быть замещена одной-тремя одинаковыми или различными группами, выбранными из гидроксигруппы, метильной группы и этильной группы; R¹, R² и R³, все представляют собой атом водорода; R⁴ представляет собой атом водорода; С1-С6алкильную группу, которая может быть замещена одной-тремя одинаковыми или различными группами, выбранными из, С2-С6алканоилоксигруппы, (С3-С6циклоалкил)карбонилоксигруппы и арильной группы; или гетероциклилалкильную группу, которая может быть замещена одной-тремя одинаковыми или различными группами, выбранными из оксогруппы и С1-С6алкильной группы, R⁵ представляет собой атом водорода; и R⁶ представляет собой атом водорода; С1-С6алканоильную группу, которая может быть замещена одной-тремя одинаковыми или различными группами, выбранными из аминогруппы, группы галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, карбамоильной группы, С1-С6алкоксигруппы, арильной группы и гетероциклильной группы; (С1-С6алкокси)карбонильную группу, которая может быть замещена одной-тремя одинаковыми или различными группами, выбранными из С1-С6алкильной группы, С2-С6алканоилоксигруппы, (С3-С6циклоалкил)карбонилоксигруппы и арильной группы; или гетероциклилалкилоксикарбонильную группу, которая может быть замещена одной-тремя одинаковыми или различными группами, выбранными из оксогруппы и С1-С6алкильной группы;

(34) соединение согласно (32) или его фармакологически приемлемую соль, где А представляет собой циклогексильную группу, замещенную одной или двумя одинаковыми или различными С1-С6алкильными группами; R¹, R² и R³, все представляют собой атом водорода; R⁴ представляет собой атом водорода, бензильную группу или [(изопропоксикарбонил)окси]этильную группу; R⁵ представляет собой атом водорода; и R⁶ представляет собой атом водорода, фенилаланильную группу, L-норлейцильную группу, [(5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метокси]карбонильную группу, [1-(изобутирилокси)этокси]карбонильную группу, [1-(2,2-диметилпропаноилокси)этокси]карбонильную группу, ({1-[(циклогексилкарбонил)окси]этокси}карбонильную группу или (1-ацетоксиэтокси)карбонильную группу;

(35) соединение, представленное общей формулой (I-1а), или его фармакологически приемлемую соль:

[Формула 11]

где А представляет собой циклобутильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу, бицикло[3.1.0]гексильную группу, бицикло[2.2.1]гептильную группу или адамантильную группу, каждая из которых может быть замещена одной-тремя одинаковыми или различными группами, выбранными из гидроксигруппы, метильной группы и этильной группы; R⁴ представляет собой атом водорода; С1-С6алкильную группу, которая может быть замещена одной-тремя одинаковыми или различными группами, выбранными из С2-С6алканоилоксигруппы, (С3-С6циклоалкил)карбонилоксигруппы и арильной группы; или гетероциклилалкильную группу, которая может быть замещена одной-тремя одинаковыми или различными группами, выбранными из оксогруппы и С1-С6алкильной группы, R⁵ представляет собой атом водорода, С1-С6алкильную группу или С1-С6алкоксигруппу; и R⁶ представляет собой атом водорода; С1-С6алканоильную группу, которая может быть замещена одной-тремя одинаковыми или различными группами, выбранными из аминогруппы, группы галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, карбамоильной группы, С1-С6алкоксигруппы, арильной группы и гетероциклильной группы; (С1-С6алкокси)карбонильную группу, которая может быть замещена одной-тремя одинаковыми или различными группами, выбранными из С1-С6алкильной группы, С2-С6алканоилоксигруппы, (С3-С6циклоалкил)карбонилоксигруппы и арильной группы; или гетероциклилалкилоксикарбонильную группу, которая может быть замещена одной-тремя одинаковыми или различными группами, выбранными из оксогруппы и С1-С6алкильной группы;

(36) соединение согласно (35) или его фармакологически приемлемую соль, где А представляет собой циклогексильную группу, замещенную одной или двумя одинаковыми или различными С1-С6алкильными группами; R¹, R² и R³, все представляют собой атом водорода; R⁴ представляет собой атом водорода, бензильную группу или [(изопропоксикарбонил)окси]этильную группу; R⁵ представляет собой атом водорода; и R⁶ представляет собой атом водорода, фенилаланильную группу, L-норлейцильную группу, [(5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метокси]карбонильную группу, [1-(изобутирилокси)этокси]карбонильную группу, [1-(2,2-диметилпропаноилокси)этокси]карбонильную группу, ({1-[(циклогексилкарбонил)окси]этокси}карбонильную группу или (1-ацетоксиэтокси)карбонильную группу;

(37) соединение согласно (35) или его фармакологически приемлемую соль, где А представляет собой циклогексильную группу, замещенную метильной группой или этильной группой; R⁴, R⁵ и R⁶, все представляют собой атом водорода;

(38) соединение, представленное общей формулой (I-2), или его фармакологически приемлемую соль:

[Формула 12]

где А представляет собой С3-С12циклоалкильную группу, которая может быть замещена одной-тремя одинаковыми или различными группами, выбранными из группы фтора, гидроксигруппы, С1-С6алкильной группы, С1-С6алкоксигруппы, арилоксигруппы и гетероциклилоксигруппы; R¹, R² и R³, каждый независимо представляет собой атом водорода, группу фтора или С1-С6алкильную группу; R⁴ представляет собой атом водорода или группу пролекарства; R⁷ представляет собой атом водорода, С1-С6алкильную группу или С1-С6алкоксигруппу, и R⁸ представляет собой атом водорода или группу пролекарства;

(39) соединение согласно (38) или его фармакологически приемлемую соль, где А представляет собой циклобутильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу, бицикло[3.1.0]гексильную группу, бицикло[2.2.1]гептильную группу или адамантильную группу, каждая из которых может быть замещена одной-тремя одинаковыми или различными группами, выбранными из гидроксигруппы, метильной группы и этильной группы; R¹, R² и R³, все представляют собой атом водорода; R⁴ представляет собой атом водорода; С1-С6алкильную группу, которая может быть замещена одной-тремя одинаковыми или различными группами, выбранными из С2-С6алканоилоксигруппы, (С3-С6циклоалкил)карбонилоксигруппы и арильной группы; или гетероциклилалкильную группу, которая может быть замещена одной-тремя одинаковыми или различными группами, выбранными из оксогруппы и С1-С6алкильной группы, R⁷ представляет собой атом водорода; и R⁸ представляет собой атом водорода; С1-С6алканоильную группу, которая может быть замещена одной-тремя одинаковыми или различными группами, выбранными из аминогруппы, группы галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, карбамоильной группы, С1-С6алкоксигруппы, арильной группы и гетероциклильной группы; (С1-С6алкокси)карбонильную группу, которая может быть замещена одной-тремя одинаковыми или различными группами, выбранными из С1-С6алкильной группы, С2-С6алканоилоксигруппы, (С3-С6циклоалкил)карбонилоксигруппы и арильной группы; или гетероциклилалкилоксикарбонильную группу, которая может быть замещена одной-тремя одинаковыми или различными группами, выбранными из оксогруппы и С1-С6алкильной группы;

(40) соединение согласно (38) или его фармакологически приемлемую соль, где А представляет собой циклогексильную группу, замещенную одной или двумя одинаковыми или различными С1-С6алкильными группами; R¹, R² и R³, все представляют собой атом водорода; R⁴ представляет собой атом водорода, бензильную группу или [(изопропоксикарбонил)окси]этильную группу; и оба из R⁷ и R⁸ представляют собой атом водорода;

(41) соединение, представленное общей формулой (I-2а), или его фармакологически приемлемую соль:

[Формула 13]

где А представляет собой циклобутильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу, бицикло[3.1.0]гексильную группу, бицикло[2.2.1]гептильную группу или адамантильную группу, каждая из которых может быть замещена одной-тремя одинаковыми или различными группами, выбранными из гидроксигруппы, метильной группы и этильной группы; R⁴ представляет собой атом водорода; С1-С6алкильную группу, которая может быть замещена одной-тремя одинаковыми или различными группами, выбранными из С2-С6алканоилоксигруппы, (С3-С6циклоалкил)карбонилоксигруппы и арильной группы; или гетероциклилалкильную группу, которая может быть замещена одной-тремя одинаковыми или различными группами, выбранными из оксогруппы и С1-С6алкильной группы, R⁷ представляет собой атом водорода и С1-С6алкильную группу; и R⁸ представляет собой атом водорода или группу пролекарства;

(42) соединение согласно (41) или его фармакологически приемлемую соль, где А представляет собой циклогексильную группу, замещенную одной или двумя одинаковыми или различными С1-С6алкильными группами; R¹, R² и R³, все представляют собой атом водорода; R⁴ представляет собой атом водорода, бензильную группу или [(изопропоксикарбонил)окси]этильную группу; R⁷ представляет собой атом водорода; и R⁸ представляет собой атом водорода; С1-С6алканоильную группу, которая может быть замещена одной-тремя одинаковыми или различными группами, выбранными из аминогруппы, группы галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, карбамоильной группы, С1-С6алкоксигруппы, арильной группы и гетероциклильной группы; (С1-С6алкокси)карбонильную группу, которая может быть замещена одной-тремя одинаковыми или различными группами, выбранными из С1-С6алкильной группы, С2-С6алканоилоксигруппы, (С3-С6циклоалкил)карбонилоксигруппы и арильной группы, или гетероциклилалкилоксикарбонильную группу, которая может быть замещена одной-тремя одинаковыми или различными группами, выбранными из оксогруппы и С1-С6алкильной группы;

(43) соединение согласно (41) или его фармакологически приемлемую соль, где А представляет собой циклогексильную группу, замещенную метильной группой или этильной группой; R⁴, R⁷ и R⁸, все представляют собой атом водорода;

(44) соединение, представленное общей формулой (I-3), или его фармакологически приемлемую соль:

[Формула 14]

где А представляет собой С3-С12циклоалкильную группу, которая может быть замещена одной-тремя одинаковыми или различными группами, выбранными из группы фтора, гидроксигруппы, С1-С6алкильной группы, С1-С6алкоксигруппы, арилоксигруппы и гетероциклилоксигруппы; R¹, R² и R³, каждый независимо представляет собой атом водорода, группу фтора или С1-С6алкильную группу; R⁴ представляет собой атом водорода или группу пролекарства; и R⁹ представляет собой атом водорода или группу пролекарства;

(45) соединение согласно (44) или его фармакологически приемлемую соль, где А представляет собой циклобутильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу, бицикло[3.1.0]гексильную группу, бицикло[2.2.1]гептильную группу или адамантильную группу, каждая из которых может быть замещена одной-тремя одинаковыми или различными группами, выбранными из гидроксигруппы, метильной группы и этильной группы; R¹, R² и R³, все представляют атом водорода; R⁴ представляет собой атом водорода; С1-С6алкильную группу, которая может быть замещена одной-тремя одинаковыми или различными группами, выбранными из С2-С6алканоилоксигруппы, (С3-С6циклоалкил)карбонилоксигруппы и арильной группы; или гетероциклилалкильную группу, которая может быть замещена одной-тремя одинаковыми или различными группами, выбранными из оксогруппы и С1-С6алкильной группы; и R⁹ представляет собой атом водорода; С1-С6алканоильную группу, которая может быть замещена одной-тремя одинаковыми или различными группами, выбранными из аминогруппы, группы галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, карбамоильной группы, С1-С6алкоксигруппы, арильной группы и гетероциклильной группы; (С1-С6алкокси)карбонильную группу, которая может быть замещена одной-тремя одинаковыми или различными группами, выбранными из С1-С6алкильной группы, С2-С6алканоилоксигруппы, (С3-С6циклоалкил)карбонилоксигруппы и арильной группы, или гетероциклилалкилоксикарбонильную группу, которая может быть замещена одной-тремя одинаковыми или различными группами, выбранными из оксогруппы и С1-С6алкильной группы;

(46) соединение согласно (44) или его фармакологически приемлемую соль, где А представляет собой циклогексильную группу, замещенную одной или двумя одинаковыми или различными С1-С6алкильными группами; R¹, R² и R³, все представляют собой атом водорода; R⁴ представляет собой атом водорода, бензильную группу или [(изопропоксикарбонил)окси]этильную группу; и R⁹ представляет собой атом водорода;

(47) соединение, представленное общей формулой (I-3а), или его фармакологически приемлемую соль:

[Формула 15]

где А представляет собой циклобутильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу, бицикло[3.1.0]гексильную группу, бицикло[2.2.1]гептильную группу или адамантильную группу, каждая из которых может быть замещена одной-тремя одинаковыми или различными группами, выбранными из гидроксигруппы, метильной группы и этильной группы; и R⁴ представляет собой атом водорода; С1-С6алкильную группу, которая может быть замещена одной-тремя одинаковыми или различными группами, выбранными из С2-С6алканоилоксигруппы, (С3-С6циклоалкил)карбонилоксигруппы и арильной группы; или гетероциклилалкильную группу, которая может быть замещена одной-тремя одинаковыми или различными группами, выбранными из оксогруппы и С1-С6алкильной группы;

(48) соединение согласно (47) или его фармакологически приемлемую соль, где А представляет собой циклогексильную группу, замещенную одной или двумя одинаковыми или различными С1-С6алкильными группами; и R⁴ представляет собой атом водорода, бензильную группу или [(изопропоксикарбонил)окси]этильную группу;

(49) соединение согласно (48) или его фармакологически приемлемую соль, где А представляет собой циклогексильную группу, замещенную метильной группой или этильной группой; и R⁴ представляет собой атом водорода;

(50) соединение согласно (1) или его фармакологически приемлемую соль, где соединение выбирают из группы, состоящей из

5-амино-2-[(1-циклогексил-1Н-имидазол-4-ил)метил]валериановой кислоты,

5-амино-2-{[1-(4-метилциклогексил)-1Н-имидазол-4-ил]метил}валериановой кислоты,

5-амино-2-{[(1-(4-этилциклогексил)-1Н-имидазол-4-ил]метил}валериановой кислоты,

5-амино-2-{[(1-(3-этилциклобутил)-1Н-имидазол-4-ил]метил}валериановой кислоты,

5-амино-2-{[(1-(3-метилциклобутил)-1Н-имидазол-4-ил]метил}валериановой кислоты,

5-амино-2-({1-[(1R,3s,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил]-1Н-имидазол-4-ил}метил)валериановой кислоты,

5-амино-2-{[(1-(4-гидроксициклогексил)-1Н-имидазол-4-ил]метил}валериановой кислоты,

5-амино-2-{[(1-(4-гидрокси-4-метилциклогексил)-1Н-имидазол-4-ил]метил}валериановой кислоты,

5-амино-2-{[(1-(3-метилциклогексил)-1Н-имидазол-4-ил]метил}валериановой кислоты,

5-амино-2-[(1-циклогептил-1Н-имидазол-4-ил)метил]валериановой кислоты,

5-амино-2-({1-[экзо-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-1Н-имидазол-4-ил}метил]валериановой кислоты,

5-амино-2-({1-[эндо-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-1Н-имидазол-4-ил}метил]валериановой кислоты,

2-[(1-адамантан-2-ил-1Н-имидазол-4-ил)метил]-5-аминовалериановой кислоты,

5-амино-2-{[1-(4-феноксициклогексил)-1Н-имидазол-4-ил]метил}валериановой кислоты,

бензил-5-амино-2-{[1-(4-метилциклогексил)-1Н-имидазол-4-ил]метил}валерата,

2-{[1-(4-метилциклогексил)-1Н-имидазол-4-ил]метил}-5-(L-фенилаланиламино)валериановой кислоты,

2-{[1-(4-метилциклогексил)-1Н-имидазол-4-ил]метил}-5-(L-норлейциламино)валериановой кислоты,

2-{[1-(4-метилциклогексил)-1Н-имидазол-4-ил]метил}-5-({[(5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метокси]карбонил}амино)валериановой кислоты,

5-({[1-(изобутирилокси)этокси]карбонил}амино)-2-{[1-(4-метилциклогексил)-1Н-имидазол-4-ил]метил}валериановой кислоты,

1-[(изопропоксикарбонил)окси]этил-5-({[1-(изобутирилокси)этокси]карбонил}амино)-2-{[1-(4-метилциклогексил)-1Н-имидазол-4-ил]метил}валерата,

5-({[1-(2,2-диметилпропаноилокси)этокси]карбонил}амино)-2-{[1-(4-метилциклогексил)-1Н-имидазол-4-ил]метил}валериановой кислоты,

5-[({1-[(циклогексилкарбонил)окси]этокси}карбонил)амино]-2-{[1-(4-метилциклогексил)-1Н-имидазол-4-ил]метил}валериановой кислоты,

2-(2-аминоэтокси)-3-[1-(4-метилциклогексил)-1Н-имидазол-4-ил]пропионовой кислоты,

2-[(1R)-2-амино-1-метилэтокси]-3-[1-(4-метилциклогексил)-1Н-имидазол-4-ил]пропионовой кислоты и

2-[(3S)-3-аминопирролидинил-1-ил]-3-[1-(4-метилциклогексил)-1Н-имидазол-4-ил]пропионовой кислоты;

(51) 5-амино-2-{[1-(4-метилциклогексил)-1Н-им