Биоразрушаемый материал и способ получения биоразрушаемого материала

Биоразрушаемый материал и способ получения биоразрушаемого материала

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к биоразрушаемому материалу и способу получения биоразрушаемого материала.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В целях остановки кровотечения после разреза пораженной зоны, блокирования поступления питательных веществ к опухоли, поддержания концентрации противоракового препарата в опухоли и подобных целей, в качестве полимерных частиц для эмболизации кровеносных сосудов и т.п. применялись сополимер поли(молочная кислота/гликолевая кислота) (патентный документ 1), блок-сополимер полиэтиленгликоля и полимолочной кислоты и т.д. (патентные документы 2-5) или мультиблок сополимер, полученный сополимеризацией молочной кислоты, полиэтиленгликоля, поликарбоновой кислоты и т.п. (патентный документ 6) и т.д.

Указанные полимерные частицы для эмболизации кровеносных сосудов и аналогичных целей применяются в форме сферических частиц с тем, чтобы плотно и надежно эмболизировать кровеносные сосуды и т.п. Однако поскольку эти полимерные частицы доставляются к целевому участку в кровеносном сосуде и т.п. через микрокатетер, имеющий небольшой диаметр, или аналогичное устройство, возникает такая проблема, как забивание катетера из-за недостаточной эластичности полимерных частиц или агрегации между ними или же необратимая деформация частиц перед тем, как они достигнут целевого участка.

Для решения этих проблем предпринимались попытки регулировать эластичность полимерных частиц путем разработки частиц, сформированных из смеси полимеров нескольких типов (патентный документ 7), или путем разработки полимерных частиц, сшитых поперечными химическими связями (патентный документ 8). Кроме того, сообщалось о попытках покрытия поверхности полимерных частиц полиэтиленгликолем, чтобы предупредить агрегацию полимерных частиц и, тем самым, улучшить их способность проходить через катетер (патентный документ 9).

Кроме того, для предотвращения адгезии (образования спаек) между поврежденным участком поверхности органа, который появляется из-за хирургического вмешательства, и окружающими тканями в качестве биоразрушаемого материала, например антиадгезионного материала, перевязочного материала, гемостатического материала или материала, предупреждающего недержание мочи, применяется образующийся in situ гель, состоящий из такого сополимера, как, например, поли(этиленгликоль/полимолочная кислота) и полигликолевая кислота и т.п. (патентный документ 10); или гель, состоящий из декстрана и поли N-изопропилакриламида (патентный документ 11); или двухкомпонентный гель, состоящий из полиэтиленгликоля и т.п. и поликарбоксиполисахарида (патентный документ 12); гель, состоящий из 2 типов полиэтиленгликолей и т.п. (патентный документ 13); или поперечно-сшитый ионный гель, например карбоксиметилхитозан (патентный документ 14).

Сополимер поли(этиленгликоль/пропиленгликоль) (патентный документ 15), сополимер поли(молочная кислота/диоксанон) (патентный документ 16), сополимер поли(этиленгликоль/модифицированная аминокислота/немодифицированная аминокислота) (патентный документ 17), сополимер поли(молочная кислота/депсипептид/этиленгликоль) (патентный документ 18), пористый лист, состоящий из сополимера поли(молочная кислота/этиленгликоль) (патентный документ 19) и т.д. также применялись в качестве биоразрушаемого материала, например антиадгезионного материала, перевязочного материала, кровоостанавливающего материала или материала для предупреждения недержания мочи; кроме того, предпринимались попытки регулировать способность материала к разрушению под действием биологической среды и его эластичность.

ССЫЛКИ НА ИСТОЧНИКИ ИЗВЕСТНОГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ

Патентные документы

Патентный документ 1: JP 5-969 A

Патентный документ 2: JP 5-17245 B

Патентный документ 3: JP 2004-167229 A

Патентный документ 4: JP 2005-312623 A

Патентный документ 5: JP 2007-291323 A

Патентный документ 6: US 2009/0117033 A

Патентный документ 7: JP 2007-146146 A

Патентный документ 8: JP 4655505 B

Патентный документ 9: JP 2007-145826 A

Патентный документ 10: JP 3107514 B

Патентный документ 11: JP 2003-252936 A

Патентный документ 12: JP 2003-531682 A

Патентный документ 13: JP 2002-541923 A

Патентный документ 14: JP 7-90041 B

Патентный документ 15: WO 96/21056

Патентный документ 16: JP 3483753 B

Патентный документ 17: JP 4735260 B

Патентный документ 18: JP 4734772 B

Патентный документ 19: JP 2008-36134 A

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Проблемы, которые предполагалось решить настоящим изобретением

Хотя усовершенствованные методики, такие как смешивание полимеров нескольких типов (патентный документ 7), применение химически сшитых полимерных частиц (патентный документ 8) и покрытие поверхности полимерных частиц (патентный документ 9), были способны улучшить регулирование эластичности полимерных частиц или их способности проходить через катетер, не удалось добиться существенного улучшения в отношении проблемы необратимой деформации полимерных частиц. Для достижения достаточного эффекта эмболизации кровеносных сосудов и т.п. необходимы дополнительные усовершенствования. Конкретно, имелась необходимость разработки материала для эмболизации кровеносных сосудов и т.п., например, полимерных частиц с высокой способностью восстанавливать свою исходную форму после прохождения через катетер (далее по тексту именуемой "степень восстановления формы частиц").

Далее, хотя были достигнуты определенные успехи в улучшении биоразрушаемости или эластичности материалов, например антиадгезионных материалов, перевязочных материалов, кровоостанавливающих материалов или материалов для предотвращения недержания мочи, биоразрушаемые материалы, состоящие, например, из двухкомпонентных гелей, сталкиваются с той проблемой, что их физические свойства могут меняться в зависимости от факторов окружающей среды (например, температуры, влажности или pH) или соотношения компонентов смеси на целевом участке. Кроме того, поскольку поверхность органа или окружающей ткани, поврежденная при хирургическом вмешательстве, испытывает постоянное растяжение и сжатие, нанесенный на них биоразрушаемый материал может подвергаться необратимой деформации. В отношении этой проблемы не удалось добиться существенного улучшения традиционных биоразрушаемых материалов, и существует потребность в разработке материала, например антиадгезионного материала, перевязочного материала, кровоостанавливающего материала или материала для предотвращения недержания мочи, имеющего стабильные физические свойства и высокую степень восстановления формы.

Соответственно, цель настоящего изобретения заключалась в разработке биоразрушаемого материала с улучшенной степенью восстановления формы после деформации материала и улучшенной эластичностью.

Средства для решения указанных проблем

Настоящее изобретение конкретно относится к биоразрушаемому материалу, описанному ниже в пп. 1-12.

1. Биоразрушаемый материал, который представляет собой сшитый поперечными химическими связями продукт, образованный:

мультивалентным соединением A, включающим 3 или более функциональных групп X, выбранных из группы, состоящей из гидроксильной группы, тиольной группы и аминогруппы; и мультивалентным соединением B, включающим 3 или более функциональных групп Y, выбранных из группы, состоящей из карбоксильной группы, изоцианатной группы и тиоизоцианатной группы, где поперечная химическая связь (связи) сформирована(ы) с помощью реакции конденсации функциональной группы (групп) X и функциональной группы (групп) Y;

где величина (y+z)/(x+z) имеет значение от 1,2 до 4,0, если MA≥MB, и величина (x+z)/(y+z) имеет значение от 1,2 до 4,0, если MA<MB;

где x означает количество функциональных групп X, которые не вступили в реакцию конденсации с функциональными группами Y; y означает число функциональных групп Y, которые не вступили в реакцию конденсации с функциональными группами X; z означает число сшивающих поперечных связей; MA означает среднемассовую молекулярную массу мультивалентного соединения A; и MB означает среднемассовую молекулярную массу мультивалентного соединения B.

2. Биоразрушаемый материал по п. 1, где мультивалентное соединение A представляет собой одно из следующих соединений a)-e):

a) гомополимер или сополимер мономера(ов) водорастворимого полимера(ов), выбранного из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, поливинилового спирта, полигидроксиэтилакрилата, полигидроксиэтилметакрилата, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы и гидроксиэтилцеллюлозы;

b) сополимер мономера водорастворимого полимера и мономера(ов) гидрофобного полимера(ов), выбранного из группы, состоящей из винилацетата и винилкапролактама;

c) сополимер мономера водорастворимого полимера и гидроксикарбоновой кислоты (кислот);

d) разветвленный полимер, образованный связыванием всех гидроксильных групп полиола с гомополимером или сополимером мономера(ов) водорастворимого полимера(ов), выбранного из группы, состоящей из полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля;

e) сополимер разветвленного полимера и гидроксикарбоновой кислоты (кислот).

3. Биоразрушаемый материал по любому из пп. 1 или 2, где мультивалентное соединение B представляет собой одно из следующих соединений f)-i):

f) соединение, образованное при связывании гидроксильной группы (групп) гомополимера или сополимера мономера(ов) водорастворимого полимера(ов), выбранного из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, поливинилового спирта, полигидроксиэтилакрилата, полигидроксиэтилметакрилата, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы и гидроксиэтилцеллюлозы, с поликарбоновой кислотой (кислотами);

g) соединение, образованное при связывании гидроксильной группы (групп) сополимера мономера водорастворимого полимера и гидроксикарбоновой кислоты (кислот) с поликарбоновой кислотой (кислотами);

h) соединение, образованное при связывании гидроксильной группы (групп) разветвленного полимера, образованного при связывании всех гидроксильных групп полиола с гомополимером или сополимером мономера(ов) водорастворимого полимера(ов), выбранного из группы, состоящей из полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, с поликарбоновой кислотой (кислотами);

i) соединение, образованное связыванием гидроксильной группы (групп) сополимера разветвленного полимера и гидроксикарбоновой кислоты (кислот) с поликарбоновой кислотой (кислотами).

4. Биоразрушаемый материал по п. 2 или 3, где разветвленный полимер имеет степень разветвления от 3 до 16.

5. Биоразрушаемый материал по п. 2 или 3, где полиол выбран из группы, состоящей из глицерина, полиглицерина и пентаэритрита.

6. Биоразрушаемый материал по любому из пп. 2-5, где гидроксикарбоновая кислота (кислоты) выбрана (выбраны) из группы, состоящей из гликолевой кислоты, молочной кислоты, глицериновой кислоты, гидроксимасляной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, гидроксивалериановой кислоты, 3-гидроксигексановой кислоты и 6-гидроксикапроновой кислоты.

7. Биоразрушаемый материал по любому из пп. 2-6, где поликарбоновая кислота (кислоты) выбрана (выбраны) из группы, состоящей из щавелевой кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, адипиновой кислоты, пимелиновой кислоты, пробковой кислоты, азелаиновой кислоты, себациновой кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты и фумаровой кислоты.

8. Материал для эмболизации сосудов, состоящий из биоразрушаемого материала по любому из пп. 1-7.

9. Антиадгезионный материал, состоящий из биоразрушаемого материала по любому из пп. 1-7.

10. Материал для перевязки ран, состоящий из биоразрушаемого материала по любому из пп. 1-7.

11. Кровоостанавливающий материал, состоящий из биоразрушаемого материала по любому из пп. 1-7.

12. Материал, предупреждающий недержание мочи, состоящий из биоразрушаемого материала по любому из пп. 1-7.

13. Способ получения биоразрушаемого материала, где указанный способ включает стадию поперечного сшивания химическими связями, в которой мультивалентное соединение A, включающее 3 или более функциональных групп X, выбранных из группы, состоящей из гидроксильной группы, тиольной группы и аминогруппы; и мультивалентное соединение B, включающее 3 или более функциональных групп Y, выбранных из группы, состоящей из карбоксильной группы, изоцианатной группы и тиоизоцианатной группы, растворяют в растворителе и дают пройти химической реакции поперечного сшивания, так чтобы значение NB/NA составляло от 1,2 до 4,0, если MA≥MB, и значение NA/NB составляло от 1,2 до 4,0, если MA<MB; где NA означает общее число функциональных групп X; NB означает общее число функциональных групп Y; MA означает среднемассовую молекулярную массу мультивалентного соединения A; и MB означает среднемассовую молекулярную массу мультивалентного соединения B, с получением указанного биоразрушаемого материала.

ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Биоразрушаемый материал по настоящему изобретению имеет улучшенную эластичность и улучшенную степень восстановления формы после деформации материала, и может успешно применяться в качестве материала для эмболизации сосудов, поскольку его можно легко доставить к целевому участку кровеносного сосуда или другого органа, например, без забивания катетера, и он дает возможность эффективной эмболизации целевого участка. Далее, поскольку биоразрушаемый материал по настоящему изобретению имеет улучшенную прочность на разрыв и прочность при сдвиге и способен восстанавливать свою форму после деформации от растягивающего или сдвигающего усилия, его можно успешно применять в качестве антиадгезионного материала, перевязочного материала, кровоостанавливающего материала или материала, предупреждающего недержание мочи, например, наклеивая на орган или окружающую ткань, которая постоянно претерпевает растяжение и сжатие.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Используемые в заявке термины соответствуют данным ниже определениям, если не указано иное.

Биоразрушаемый материал по настоящему изобретению характеризуется тем, что он является сшитым поперечными химическими связями продуктом, образованным мультивалентным соединением A, включающим 3 или более функциональных групп X, выбранных из группы, состоящей из гидроксильной группы, тиольной группы и аминогруппы; и мультивалентным соединением B, включающим 3 или более функциональных групп Y, выбранных из группы, состоящей из карбоксильной группы, изоцианатной группы и тиоизоцианатной группы, где поперечная химическая связь (связи) сформирована(ы) с помощью реакции конденсации функциональной группы(групп) X и функциональной группы (групп) Y;

где величина (y+z)/(x+z) имеет значение от 1,2 до 4,0, если MA≥MB, и величина (x+z)/(y+z) имеет значение от 1,2 до 4,0, если MA<MB;

где x означает количество функциональных групп X, которые не вступили в реакцию конденсации с функциональными группами Y; y означает число функциональных групп Y, которые не вступили в реакцию конденсации с функциональными группами X; z означает число сшивающих поперечных связей; MA означает среднемассовую молекулярную массу мультивалентного соединения A; и MB означает среднемассовую молекулярную массу мультивалентного соединения B.

Термин "биоразрушаемый" относится к способности биоразрушаемого материала разрушаться, растворяться, поглощаться или подвергаться метаболизму в живом организме или выводиться из организма за его пределы. Примеры реакций разрушения материала включают гидролиз и разрушение под действием ферментов. Предпочтительным путем является гидролиз, т.к. он не зависит от ферментов.

Термин "сшивание поперечными химическими связями" относится к связыванию мультивалентного соединения A и мультивалентного соединения B с использованием реагента, способствующего образованию поперечных связей (кросс-линкера). Примеры связей включают сложноэфирные связи, тиоэфирные связи, амидные связи и т.п. Предпочтительными являются сложноэфирные связи, поскольку они обеспечивают повышенную способность материала к биоразрушению. Кросс-линкер предпочтительно представляет собой реагент, осуществляющий дегидратацию-конденсацию. Наличие "сшивания поперечными химическими связями" можно подтвердить отсутствием изменения внешнего вида биоразрушаемого материала после погружения материала в воду на 1 час при температуре 25°C.

Примеры "мультивалентного соединения A" включают:

i) гомополимер или сополимер мономера(ов) водорастворимого полимера(ов), выбранного из группы, состоящей из полиэтиленгликоля (далее по тексту именуемого "ПЭГ"), полипропиленгликоля (далее по тексту именуемого "ППГ"), поливинилового спирта (далее по тексту именуемого "PVA"), полигидроксиэтилакрилата, полигидроксиэтилметакрилата, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы и гидроксиэтилцеллюлозы;

ii) сополимер мономера водорастворимого полимера и мономера(ов) гидрофобного полимера(ов), выбранного из группы, состоящей из винилацетата и винилкапролактама;

iii) сополимер мономера водорастворимого полимера и гидроксикарбоновой кислоты (кислот);

iv) разветвленный полимер, образующийся при связывании всех гидроксильных групп полиола с гомополимером или сополимером мономера(ов) водорастворимого полимера(ов), выбранного из группы, состоящей из ПЭГ и ППГ; и

v) сополимер разветвленного полимера и гидроксикарбоновой кислоты (кислот).

Мультивалентное соединение A содержит 3 или более функциональных групп X, выбранных из группы, состоящей из гидроксильной группы, тиольной группы и аминогруппы. Производные мультивалентного соединения A, например галогенангидриды, сложные эфиры, ангидриды и гидрохлориды, также включены в число мультивалентных соединений A.

Для достижения устойчивого химического сшивания мультивалентного соединения A с мультивалентным соединением B и для улучшения биосовместимости полученного биоразрушаемого материала "водорастворимый полимер" предпочтительно является полиалкиленгликолем, например ПЭГ или ППГ; полигидроксиалкил(мет)акрилатом, например, PVA, полигидроксиэтилметакрилатом или полигидроксиэтилакрилатом; или производным целлюлозы, например, карбоксиметилцеллюлозой, гидроксиметилцеллюлозой или гидроксиэтилцеллюлозой; более предпочтительно полиалкиленгликолем.

Для увеличения плотности химического сшивания получаемого биоразрушаемого материала мультивалентное соединение A предпочтительно является разветвленным соединением, например разветвленным полимером (разветвленным полимером a1), образованным при связывании всех гидроксильных групп полиола с гомополимером или сополимером, состоящим из мономера(ов) водорастворимого полимера(ов), выбранного из группы, состоящей ПЭГ и ППГ, более предпочтительно сополимера разветвленного полимера и гидроксикарбоновой кислоты (кислот) (гидроксикарбоновой кислоты a2), еще более предпочтительно блок-сополимера, в котором гидроксикарбоновая кислота (кислоты) связана (связаны) с концом (концами) разветвленного полимера. Полиол предпочтительно является глицерином, полиглицерином или моносахаридом, например, пентаэритритом.

Примеры "мультивалентного соединения B" включают:

i) соединение, образованное при связывании гидроксильной группы (групп) гомополимера или сополимера мономера(ов) водорастворимого полимера(ов), выбранного из группы, состоящей из ПЭГ, ППГ, PVA, полигидроксиэтилакрилата, полигидроксиэтилметакрилата, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы и гидроксиэтилцеллюлозы, с поликарбоновой кислотой (кислотами);

ii) соединение, образованное при связывании гидроксильной группы(групп) сополимера мономера водорастворимого полимера и гидроксикарбоновой кислоты(кислот), с поликарбоновой кислотой (кислотами);

iii) соединение, образованное при связывании гидроксильной группы (групп) разветвленного полимера, образованного при связывании всех гидроксильных групп полиола с гомополимером или сополимером мономера(ов) водорастворимого полимера(ов), выбранного из группы, состоящей из ПЭГ и ППГ, с поликарбоновой кислотой (кислотами); и

vi) соединение, образованное при связывании гидроксильной группы (групп) сополимера разветвленного полимера и гидроксикарбоновой кислоты (кислот) с поликарбоновой кислотой (кислотами).

Мультивалентное соединение B содержит 3 или более функциональных групп Y, выбранных из группы, состоящей из карбоксильной группы, изоцианатной группы и тиоизоцианатной группы. Производные мультивалентного соединения B, такие как галогенангидриды, сложные эфиры и ангидриды кислот, также входят в число мультивалентных соединений B.

В качестве поликарбоновой кислоты, которая является одним из компонентов мультивалентного соединения B, предпочтительными с точки зрения доступности являются дикарбоновые кислоты, такие как щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, глутаровая кислота, адипиновая кислота, пимелиновая кислота, пробковая кислота, азелаиновая кислота, себациновая кислота, яблочная кислота, винная кислота или додекандиовая кислота или лимонная кислота. Более предпочтительной является янтарная кислота, которая присутствует в живом организме и является весьма безопасной.

Мультивалентное соединение B предпочтительно является разветвленным соединением, например, соединением образовавшимся при связывании гидроксильной группы (групп) разветвленного полимера (разветвленного полимера b1), образованного при связывании всех гидроксильных групп полиола с гомополимером или сополимером мономера (мономеров) водорастворимого полимера (полимеров), выбранного из группы, состоящей из ПЭГ и ППГ, с поликарбоновой кислотой (кислотами) (поликарбоновой кислотой b2). Полиол предпочтительно представляет собой глицерин, полиглицерин или моносахарид, например пентаэритрит.

В случаях, когда мультивалентное соединение A и мультивалентное соединение B являются разветвленными соединениями, они предпочтительно имеют степень разветвления от 3 до 16, более предпочтительно от 4 до 12. В то время как слишком низкая степень разветвления приводит к невозможности увеличить плотность сшивания химическими связями и обеспечить достаточную прочность биоразрушаемого материала, слишком высокая степень разветвления может помешать реакции образования поперечных химических связей из-за пространственных препятствий.

В случаях, когда мультивалентное соединение A и мультивалентное соединение B являются сополимерами, они могут быть полимером любого из следующих типов: статистическим сополимером, блок-сополимером или чередующимся сополимером. Однако предпочтительно они являются блок-сополимерами, поскольку механические и другие свойства получаемого биоразрушаемого материала можно легко регулировать и можно улучшить его эластичность и биоразрушаемость. Термин "сополимер" в данном описании относится к высокомолекулярному соединению, образовавшемуся при сополимеризации двух или нескольких типов мономеров. Термин "блок-сополимер" относится к сополимеру, в котором ковалентно связаны как минимум два или несколько типов полимеров, состоящих из различных повторяющихся звеньев, с образованием молекулярной структуры, напоминающей длинную цепь, где термин "блок" относится к каждому из "как минимум двух или нескольких типов полимеров, состоящих из различных повторяющихся звеньев", составляющих блок-сополимер.

"Гидроксикарбоновая кислота", которая является одним из компонентов мультивалентного соединения A и мультивалентного соединения B, включает циклические соединения, например циклические димеры гидроксикарбоновых кислот. Производные гидроксикарбоновых кислот, такие как галогенангидриды, сложные эфиры и ангидриды кислот, также включены в число гидроксикарбоновых кислот. Что касается гидроксикарбоновых кислот, имеющих оптические изомеры, например, яблочной кислоты и винной кислоты, термин "гидроксикарбоновая кислота" включает все их D-изомеры, L-изомеры, а также их смеси. Кроме того, гидроксикарбоновые кислоты включают сополимеры, образованные в результате сополимеризации этих гидроксикарбоновых кислот. Примеры гидроксикарбоновых кислот включают гликолевую кислоту, молочную кислоту, глицериновую кислоту, гидроксимасляную кислоту, яблочную кислоту, винную кислоту, гидроксивалериановую кислоту, 3-гидроксигексановую кислоту и 6-гидроксикапроновую кислоту. Примеры циклических соединений, состоящих из гидроксикарбоновых кислот, включают гликолид, который является циклическим димером гликолевой кислоты, лактид, который является циклическим димером молочной кислоты, и ε-капролактон, который соответствует 6-гидроксикапроновой кислоте. Примеры сополимеров, образующихся при сополимеризации гидроксикарбоновых кислот, включают сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты, сополимеры молочной кислоты и терефталевой кислоты, сополимеры молочной кислоты и изофталевой кислоты, сополимеры 6-гидроксикапроновой кислоты и гликолевой кислоты, а также сополимеры 6-гидроксикапроновой кислоты и полибутиленсукцината (сополимера 1,4-бутандиола и янтарной кислоты). Гидроксикарбоновая кислота предпочтительно является молочной кислотой.

Массовая доля структуры, образовавшейся из гидроксикарбоновой кислоты (кислот) в упомянутом выше мультивалентном соединении A, предпочтительно составляет от 10 до 300 масс. %. Для достижения достаточной эластичности и биоразрушаемости получаемого биоразрушаемого материала это массовое соотношение предпочтительно составляет от 30% до 250 масс. %, еще более предпочтительно от 40 до 200 масс. %.

Если среднемассовые молекулярные массы мультивалентного соединения A и мультивалентного соединения B будут слишком низкими, скорость биологического разрушения биоразрушаемого материала увеличится слишком сильно, и не удастся получить необходимый эффект эмболизации, например при эмболизации сосудов. С другой стороны, если среднемассовые молекулярные массы мультивалентного соединения A и мультивалентного соединения B будут слишком высокими, понизится способность биоразрушаемого материала к разрушению. Поэтому среднемассовые молекулярные массы упомянутого мультивалентного соединения A предпочтительно находятся в пределах от 1000 до 50000, более предпочтительно от 3000 до 30000. Среднемассовые молекулярные массы упомянутых мультивалентного соединения A и мультивалентного соединения B можно измерить с помощью гель-проникающей хроматографии (далее по тексту именуемой "методика ГПХ") в следующих условиях.

Условия измерения

Аппарат (колонка): TSKgel GMHHR-M (производства Tosoh Corporation; внутренний диаметр: 7,8 мм; длина: 30 см; две колонки расположены линейно);

Элюент: хлороформ;

Температура колонки: 35°C;

Скорость потока: 1,0 мл/мин;

Способ детектирования: показатель преломления;

Калибровочная кривая: строили с использованием стандартных образцов полистирола.

Что касается функциональных групп X, содержащихся в мультивалентном соединении A, и функциональных групп Y, содержащихся в мультивалентном соединении B, необходимо, чтобы величина (y+z)/(x+z) имела значение от 1,2 до 4,0, если MA≥MB, и величина (x+z)/(y+z) имела значение от 1,2 до 4,0 если MA<MB; и более предпочтительно, чтобы значения указанных величин находились в пределах от 1,3 до 3,0, еще более предпочтительно от 1,4 до 2,5; где использованные переменные величины определяются следующим образом:

x: означает количество функциональных групп X, которые не вступили в реакцию конденсации с функциональными группами Y;

y: означает количество функциональных групп Y, которые не вступили в реакцию конденсации с функциональными группами X;

z: означает количество поперечных химических связей, образованных при реакции конденсации функциональными группами X и функциональными группами Y;

MA: среднемассовая молекулярная масса мультивалентного соединения A;

MB: среднемассовая молекулярная масса мультивалентного соединения B.

Согласно знаниям известного уровня техники (JP 2007-145826A) наличие эквимолярных количеств функциональных групп X и функциональных групп Y увеличит до максимума количество сформировавшихся связей, т.е. максимально повысит плотность поперечного сшивания, в результате чего, теоретически, не останется не вступивших в реакцию функциональных групп. Однако для настоящего изобретения важно, чтобы одно из соединений, т.е. мультивалентное соединение A или мультивалентное соединение B, имеющее более низкую среднемассовую молекулярную массу, было введено в реакцию сшивания в избыточном количестве в пределах оптимального диапазона, по отношению к другому компоненту, имеющему более высокую молекулярную массу.

Массовые доли и прочие параметры конкретных структур в каждом компоненте из числа мультивалентного соединения A и мультивалентного соединения B можно вычислить на основании результатов измерений, полученных с применением методики ядерного магнитного резонанса (далее по тексту именуемой "¹H-ЯМР") в указанных ниже условиях. Например, в случае, если гидроксикарбоновая кислота является молочной кислотой, для определения указанных параметров может использоваться атом водорода метиновой группы в α-положении (величина химического сдвига: примерно 5,2 м.д.). В случае, если гидроксикарбоновая кислота представляет собой 6-гидроксикарбоновую кислоту, для определения указанных параметров может использоваться атом водорода метиленовой группы в α-положении (величина химического сдвига: примерно 2,3 м.д.). В случае, если гидроксикарбоновая кислота представляет собой гликолевую кислоту, для определения указанных параметров может использоваться атом водорода метиленовой группы в α-положении (величина химического сдвига: примерно 4,8 м.д.). С другой стороны, что касается ПЭГ, для определения указанных параметров могут использоваться 4 атома водорода этиленовых групп (величина химического сдвига: примерно 3,5 м.д.). Каждую массовую долю можно вычислить исходя из интегральных значений сигнала, появляющегося при каждом из указанных характеристических химических сдвигов атомов водорода.

Условия регистрации спектров ЯМР

Спектрометр: JNM-EX270 (производства JEOL Ltd., 270 МГц);

Растворитель: дейтерированный хлороформ (содержащий 0,05 объемн. % TMS в качестве внутреннего стандарта);

Температура регистрации спектра: 20°C.

В случаях, если биоразрушаемый материал по настоящему изобретению получают в виде ацетонитрил-содержащей пленки, комплексный модуль упругости этого материала предпочтительно составляет от 40 до 400 КПа. Комплексный модуль упругости можно вычислить, исходя из результатов измерений, полученных на приборе для измерения вязкоупругих свойств (далее по тесту именуемого "реометром") при указанных ниже условиях. Конкретно, указанные количества мультивалентного соединения A и мультивалентного соединения B (оба в виде 0,3 г/мл растворов в ацетонитриле), а также катализатор (0,1 г/мл раствор в ацетонитриле) и концентрированный раствор конденсирующего агента быстро смешивали с получением смешанного раствора. Затем 500 мкл смешанного раствора капали на пластину прибора, помещая смешанный раствор между неподвижной и подвижной пластинами прибора, и осуществляли тест на динамическую вязкоупругость в течение 105 сек после смешивания.

Условия проведения измерений

Наименование теста: тест на динамическую вязкоупругость;

Прибор (реометр): MCR301 (производства Anton Parr Ltd.);

Неподвижная пластина: CP40-1 (диаметр: 39,958 мм; угол: 1°);

Зазор: 0,081 мм (расстояние между неподвижной пластиной и пластиной прибора, между которыми помещают образец);

Деформация: 0,1% (постоянная);

Угловая скорость: 10 рад/сек (постоянная);

Температура измерения: 25°C;

Время измерения: 18000 с.

Термин "ацетонитрил-содержащая пленка" относится к пленке, сформированной поперечным сшиванием химическими связями мультивалентного соединения A и мультивалентного соединения B, в которой по-прежнему содержится ацетонитрил, причем указанная пленка получена после измерения реометром.

Термин "комплексный модуль упругости" означает величину, отображающую эластичность биоразрушаемого материала и относящуюся к значению модуля E* (КПа), вычисленному по приведенному ниже уравнению 1, причем эта величина описывает как упругие, так и вязкие свойства измеряемого образца, который является вязкоупругим телом. Конкретно, в случаях, когда биоразрушаемый материал по настоящему изобретению применяется в качестве материала для эмболизации сосудов, слишком низкое значение комплексного модуля упругости приводит к невозможности сохранения формы биоразрушаемого материала и неспособности обеспечить желаемый эффект эмболизации; в то же время слишком высокое значение комплексного модуля упругости увеличивает сопротивление биоразрушаемого материала при прохождении через катетер или аналогичные устройства. В случае, когда биоразрушаемый материал по настоящему изобретению применяется в качестве антиадгезионного материала, перевязочного материала, кровоостанавливающего материала, материала, предотвращающего недержание мочи, и т.п., слишком низкое значение комплексного модуля упругости приводит к неспособности сохранять форму биоразрушаемого материала и обеспечивать желаемое антиадгезионное действие на орган или окружающую ткань; тогда как слишком высокое значение комплексного модуля упругости слишком сильно затрудняет колебательные движения органа или окружающей ткани. Конкретно, что касается биоразрушаемого материала по настоящему изобретению, комплексный модуль упругости ацетонитрил-содержащей пленки при постоянной деформации 0,1% и постоянной угловой скорости 10 рад/сек предпочтительно составляет от 40 до 400 КПа, более предпочтительно от 100 до 300 КПа.

E* =E′+iE′′

Уравнение 1

E′: динамический модуль упругости (КПа);

E′′: модуль потерь (КПа);

i: мнимая единица.

Термин "динамический модуль упругости" в настоящей заявке относится к компоненту комплексного модуля упругости, совпадающему по фазе с приложенным усилием (к реальной части комплексного модуля упругости), измеренному при бесконечно малых деформациях вязкоупругого тела при постоянном усилии и постоянной угловой частоте, и представляет собой величину, отражающую упругие свойства измеряемого образца. Что касается биоразрушаемого материала по настоящему изобретению, динамический модуль упругости ацетонитрил-содержащей пленки при постоянной деформации 0,1% и постоянной угловой частоте 10 рад/сек предпочтительно составляет от 40 до 400 КПа, более предпочтительно от 100 до 300 КПа. С другой стороны, термин "модуль потерь" относится к компоненту, отличающемуся по фазе от приложенного усилия на π/2 (мнимая часть комплексного модуля упругости), и представляет собой величину, отражающую вязкие свойства измеряемого образца.

В тесте на динамическую вязкоупругость можно также оценить время гелеобразования, которое представляет собой время, необходимое биоразрушаемому материалу для превращения в гель. Термин "время гелеобразования" относится ко времени (сек), необходимому для того, чтобы динамический модуль упругости и модуль потерь достигли одинаковых значений, т.е. времени достижения тангенсом угла потерь значения 1 (tan δ=1). Время гелеобразования ацетонитрил-содержащей пленки при постоянной деформации 0,1% и постоянной угловой частоте 10 рад/сек предпочтительно составляет от 100 до 1000 сек, более предпочтительно от 200 до 800 сек. "Тангенс угла потерь" в настоящей заявке относится к величине, отражающей эластичность биоразрушаемого материала и способность деформированной ацетонитрил-содержащей пленки восстанавливать исходную форму, и соответствует величине tan δ, рассчитанной по приведенному ниже уравнению 2. Tan δ является безразмерной величиной, которая отражает способность ацетонитрил-содержащей пленки поглощать приложенную энергию при деформации и превращать эту энергию в тепло.

Tan δ=E′′/E′

Уравнение 2

В случаях, когда биоразрушаемый материал по настоящему изобретению получают в виде биоразрушаемой пленки, усилие сжатия пленки на 50% в состоянии насыщения водой представляет собой величину, отражающую эластичность биоразрушаемого матер