Наружные фунгицидные агенты для лечения болезней ногтей

Наружные фунгицидные агенты для лечения болезней ногтей

Реферат

Настоящее изобретение относится к применению безводного средства местного назначения для лечения заболеваний ногтей, вызванных грибками - гименомицетами (образующимися в шкуре животных (дерматофитами)), и для ухода за ногтями, причем указанное средство содержит сложные С₁-С₄ алкиловый эфир молочной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты или лимонной кислоты и при необходимости физиологически приемлемое вспомогательное вещество. В изобретении заявлено также применение противогрибкового средства в любой аппликационной системе.

В заявке РСТ/СН 99/0049 описаны средства местного применения, которые содержат одно или более биологически активных соединений наряду с носителями, в том числе сложный эфир гидроксикарбоновой кислоты и при необходимости физиологически приемлемые вспомогательные вещества.

Неожиданно было установлено, что лекарственное средство, содержащее только сложный С₁-С₄ алкиловый эфир молочной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты или лимонной кислоты или отдельные их смеси без других дополнительных добавок, то есть лекарственное средство, содержащее биологически активные вещества, исключительно пригодно для лечения заболевания ногтей, связанного с грибковым поражением

Неожиданно было также установлено, что эти противогрибковые средства местного применения без добавки других биологически активных веществ и без добавления других носителей можно использовать чрезвычайно эффективно для местного применения.

В известном до настоящего времени уровне техники хорошо известно бактерицидное действие сложных С₁-С₄ алкиловых эфиров молочной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты или лимонной кислоты, в то время как фунгицидное действие является новым и не было известно.

Например, в GBP 1234297 не описано и не упоминается фунгицидное действие сложных низших алкиловых эфиров молочной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты или лимонной кислоты в присутствии других биологически активных веществ. Различные сложные эфиры молочной кислоты также не упоминаются в качестве бактерицидного средства.

В USP 3806513 описаны сложные эфиры молочной кислоты и низших спиртов в качестве носителей, которые эффективны при лечении угрей, питириаза и жирной себореи. О фунгицидном или противогрибковом действии не упоминается, а только о бактерицидном действии. Сложные эфиры упомянуты в присутствии со спиртами в спиртовом растворе в качестве носителя.

В GBP 1561475 описано получение бактериостатических растворов для применения в качестве дезодоранта, причем свободная молочная кислота присутствует в спиртовом растворе. Сложный эфир молочной кислоты не упоминается, а упоминается только гидролиз этого сложного эфира. В связи с этим можно сделать вывод, что существует равновесие. Фунгицидное действие растворов не описано. Высказывается предположение, что часть бактерицидного действия может быть связана с применяемым спиртом.

В USP 2005019355 описаны композиции, которые содержат сложный эфир молочной кислоты и прежде всего оказывают бактериостатическое действие, сокращают количество бактерий на руках. Сложные эфиры молочной кислоты растворяли в различных растворителях. Фунгицидное действие не описано, и даже не заявлено.

В WO 2004032886 описано применение солей молочной- или лимонной кислоты в качестве бактерицидного средства. Прежде всего описано применение этого средства для кожи и прежде всего для волос с целью уничтожения бактерий. Противогрибковое действие не упоминается и не заявлено. Описано применение поверхностно-активных веществ и прежде всего применение второй кислоты в качестве оказывающих благоприятное действие агентов.

Ни в одной из упомянутых заявок не описано Противогрибковое действие сложных эфиров молочной, яблочной, винной или лимонной кислоты, которые можно использовать для лечения заболеваний ногтей и ногтевого ложа, вызванных грибками. Неожиданно было установлено, что можно применять сложные С₁-С₄ алкиловые эфиры в качестве биологически активных веществ и одновременно также при необходимости в качестве носителя, и при этом нет необходимости в присутствии других вспомогательных веществ.

До сих пор не найдено удовлетворительное средство для местного лечения заболевания ногтей, вызванного грибками, гименомицетами, которое можно применять либо без дополнительного носителя или без дополнительного биологически активного вещества. Неожиданно было установлено, что сложные С₁-С₄ алкиловые эфиры молочной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты или также лимонной кислоты оказывают хорошие противогрибковые и одновременно хорошие свойства сами по себе в качестве носителя, причем указанные эфиры можно использовать в качестве средства для местного лечения заболевания ногтей, то есть они обеспечивают перенос через ноготь в расположенное под ним ногтевое ложе и к корню ногтя (к матрице ногтя) требуемого количества биологически активного вещества сложного С₁-С₄ алкилового эфира соответствующих кислот, а также продолжительный результат лечения.

C₁-C₄ алкильные эфиры, которые будут использоваться в качестве активного вещества и носителя, в то же самое время включают метиловые, этиловые, н-пропиловые, изопропиловые, н-бутиловые, втор-бутиловые, изобутиловые и трет-бутиловые эфиры. Среди эфиров полиосновных кислот яблочной кислоты, лимонной кислоты и винной кислоты, C₁-C₄ алкильные группы находящиеся в сложноэфирной группе могут быть одинаковыми или разными. В вышеупомянутых полиосновных кислотах, могут быть эстерифицированы все карбоксильные группы или часть карбоксильных групп. За исключением C₁-C₄ алкильных эфиров малеиновой и винной кислоты, следовательно, также могут рассматриваться соответствующие C₁-C₄ диалкильные эфиры малеиновой и винной кислоты и соответствующие моноалкильные эфиры малеиновой и винной кислоты.

Из C₁-C₄ алкильных эфиров лимонной кислоты, подходящими являются соответствующие моноалкильные, диалкильные и триалкильные эфиры.

Предпочтительными эфирами являются этильные эфиры. Дополнительными предпочтительными эфирами являются изопропильные эфиры.

Предпочтительным отдельным соединением является этил лактат. Дополнительными предпочтительными отдельными соединениями являются диэтил малеат и диизопропил малеат. Также моноэтил тартрат и моноэтил цитрат описаны как предпочтительные соединения.

Кроме одного или нескольких C₁-C₄ алкильных эфиров молочной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты или лимонной кислоты, агенты для наружного применения согласно изобретению могут содержать общепринятые физиологически приемлемые инертные наполнители.

Подходящими инертными наполнителями этого типа являются, например, терпены или масла, содержащие терпены, спирты, кетоны, эфиры жирных кислот, полигликоли, поверхностно-активные вещества, мочевины, антиоксиданты и комплексующие агенты.

Подходящими терпенами являются ациклические, моноциклические и бициклические терпены и также масла, которые содержат эти терпены. Примерами ациклических терпенов являются ациклические терпеновые углеводороды, такие как например мирцен, ациклические терпеновые спирты, такие как например цитронеллол и гераниол, а также ациклические терпеновые альдегиды и кетоны, такие как например цитраль, α-ионон и β-ионон. Примерами моноциклических терпенов являются моноциклические терпеновые углеводороды, такие как например α-терпены, γ-терпены и лимонены, моноциклические терпеновые спирты, такие как например тимол, ментол, цинеол и карвакрол, а также моноциклические терпеновые кетоны, такие как например ментон и карвон. Примерами бициклических терпенов являются терпены из карановой группы, такие как например карон, терпены из пинановой группы, такие как например α-пинен и β-пинен, а также терпены из борнановой группы, такие как например камфара и борнеол. Особенно подходящими терпенами являются моноциклические терпеновые спирты, такие как например тимол и ментол. Примерами подходящих масел, содержащих терпены, являются масло перечной мяты, кардамонное масло, гераниевое масло, розовое масло, туевое масло и тимьяновое масло. Особенно подходящими маслами являются масло перечной мяты, лавандовое масло, масло чайного дерева, масло АВС - «Australian Blue Cypress Oil» (масло дерева callitris intratropica) и тимьяновое масло.

Подходящими спиртами являются разветвленные или неразветвленные спирты с 1-3 гидроксильными группами и 2-6 атомами углерода, где гидроксильные группы могут быть частично или полностью этерифицированы и эстерифицированы. Особенно подходящими спиртами являются этанол, 1-пропанол, 2-пропанол (изопропанол), 1,2-пропандиол (пропиленгликоль), 2-фенилэтанол (фенил этиловый спирт), 1-бутанол (бутиловый спирт), монометиловый эфир этиленгликоля (метоксиэтанол), монофениловый эфир этиленгликоля (феноксиэтанол), 1,2,3-тригидроксипропан (глицерин), этилацетат, бутилацетат, глицерин диацетат (диацетин) и глицерин триацетат (тирацетин).

Подходящими кетонами, которые могут быть рассмотрены, являются, например, ацетон и метилэтилкетон (2-бутанон).

Эфиры насыщенных и ненасыщенных, разветвленных и неразветвленных жирных кислот с 8-21 атомами углерода, где спиртовой компонент охватывает разветвленные и неразветвленные спирты с 1-6 атомами углерода, являются подходящими как эфиры жирных кислот. Особенно подходящими эфирами жирных кислот являются изопропиловый эфир тридеканкарбоновой кислоты, изопропиловый эфир тетрадеканкарбоновой кислоты (изопропилмиристат), метиловый эфир пентадеканкарбоновой кислоты и моноэфир глицерина и 9-октадекановой кислоты (глицерин моноолеат).

Подходящим полигликолем, например, является полигликоль 400.

Подходящими поверхностно-активными веществами, например, являются неионогенные поверхностно-активные вещества. Особенно подходящими поверхностно-активными веществами являются неполные эфиры жирных кислот и сорбитана (Span), неполные эфиры жирных кислот и полиоксиэтиленсорбитана (Tween), эфиры жирных кислот с полиоксиэтиленом (Myrj) и простые эфиры жирных спиртов и полиоксиэтилена (Brij).

Подходящими антиоксидантами, например, являются бутил гидрокситолуол (ВНТ), бутил-4-метокси-фенол (ВНА), токоферолы и аскорбаты.

Подходящими комплексующими агентами, например, являются этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA) и динатриевая этилендиаминтетрауксусная кислота (Na₂-ETDA).

Препараты для наружного применения согласно изобретению, которые можно рассматривать подходящими, представляют собой, например, безводные растворы, настойки, эмульсии, гели, мази, крема и пасты. Предпочтительными наружными дозированными формами являются безводные растворы. Полученные растворы предпочтительно применяются непосредственно как таковые для наружного применения.

Тем не менее, полученный безводный раствор может также быть получен в другой наружной дозированной форме с добавлением дополнительных физиологически приемлемых препаративных вспомогательных средств, применяя общепринятые способы разведения, смешивания и суспендирования.

Агенты для наружного применения согласно изобретению предпочтительно применяют в форме безводных растворов.

Предпочтительные агенты для наружного применения включают согласно этому изобретению

1-99,9 мас.% одного или нескольких C₁-C₄ алкильных эфиров молочной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты или лимонной кислоты и 0-98,99 мас.% одного или нескольких физиологически приемлемых инертных наполнителей.

Как упомянуто во введении, изобретение относится к применению агентов для наружного применения согласно изобретению для лечения, предотвращения, дополнительного или поддерживающего лечения болезней ногтей и околоногтевых болезней и для ухода за ногтями. В особенности, изобретение относится к лечению грибковых инфекций, например пальцев рук или ног, инфицированных Candida albicans или Trichophyton mentagroph. Кроме того, агенты согласно изобретению могут также применяться для лечения грибковых инфекций копыт, клешней и когтей домашних животных и теплокровных животных и диких животных, живущих в неволе. Агенты, которые обычно предназначены для наружного применения и содержат C₁-C₄ алкильные эфиры упомянутых кислот, являются подходящими в качестве противогрибковых агентов, например, для

- лечения, предотвращения и дополнительного лечения онихомикозов, вызванных дерматофитами, дрожжевыми или плесневыми грибками или смешанными инфекциями,

- лечения, предотвращения и дополнительного лечения грибковых инфекций ногтей у больных псориазом, диабетами или также СПИДом,

- поддерживающей терапии для околоногтевых инфекций, таких как, например Candida paronychium, Candida albicans или Trychophyton mentagroph.

Как уже упомянуто, фармацевтические агенты согласно изобретению являются подходящими для лечения болезней ногтей и околоногтевых болезней ногтей пальцев ног и рук, а также для лечения копыт, клешней и когтей домашних животных и теплокровных животных и диких животных, живущих в неволе (зоопарк).

Частота нанесения агента согласно изобретению зависит от степени и локализации болезней.

В общем, достаточно одного - трех нанесений ежедневно.

Безводный раствор в этом случае наносится непосредственно на пораженный ноготь или копыто, клешню или коготь и, если необходимо, также на аналогично зараженные окружающие участки кожи, используя пипетку или аппликатор.

Агенты для наружного применения согласно изобретению имеют преимущество в том, что они проникают через пораженный ноготь и могут проявлять полный эффект в ногтевом ложе или корне ногтя в течение нескольких дней.

Кроме того, настоящее изобретение, также описывает способ производства безводных агентов для наружного применения, в котором один или несколько C₁-C₄ алкильных эфиров молочной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты или лимонной кислоты и, если необходимо, один или несколько инертных наполнителей однородно смешивают и взбалтывают, если необходимо, при нагревании до получения прозрачного раствора.

Пример 1

Аппликатор для ногтей, включающий

Этиловый эфир молочной кислоты, чистый без добавок.

Пример 2

Аппликатор для ногтей, включающий

Диэтиловый эфир яблочной кислоты	70%,
Этанол	30%,

Без дополнительных добавок.

Пример 3

Аппликатор для ногтей, включающий

Триэтилоый эфир лимонной кислоты	50%
Изопропанол	50%.

Без дополнительных добавок.

Пример 4

Аппликатор для ногтей, включающий

Диэтиловый эфир винной кислоты	40%
Этанол	30%
Пропиленгликоль	30%

Без дополнительных добавок.

Следующие, например, могут быть применены как возможные аппликаторы:

1) Аппликаторы на основе капиллярной системы, соизмеримой с текстильными прокладками, которые сделаны из подходящих резистентных материалов, таких как, например полипропилен, описанный в DE 3202435 C1 и USP 4.973.181.

2) Бутылки с тампоном с автоматическим пружинным или крутящимся колпачком, такие как, например Dab-О-Matic от Dab-О-Matic Corp. в Mount Vernon, N.Y. (USA), или

3) Обычные тинктурные бутылки из стекла или пластика с щеточкой или пипеткой, встроенной в колпачок.

1. Применение безводного агента для наружного применения для лечения заболеваний ногтей, вызванных микозами, и для ухода за ногтями, включающегоa) один или, если необходимо, несколько C₁-C₄ алкильных эфиров молочной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты или лимонной кислоты, проявляющих противогрибковое действие, иb) если необходимо, физиологически приемлемые инертные наполнители.

2. Применение безводного агента для наружного применения по п.1, включающего этиловый эфир молочной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты или лимонной кислоты в качестве противогрибкового агента.

3. Применение безводного агента для наружного применения по п.1, включающего изопропиловый эфир молочной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты или лимонной кислоты в качестве противогрибкового агента.

4. Применение безводного агента для наружного применения по п.1, включающего этиловый эфир молочной кислоты в качестве противогрибкового агента.

5. Применение безводного агента для наружного применения по п.1, включающего диизопропиловый эфир яблочной кислоты в качестве противогрибкового агента.

6. Применение безводного агента для наружного применения по любому из пп.1-5, включающего один или несколько инертных наполнителей, выбранных из группы, включающей терпены или масла, содержащие терпены, спирты, кетоны, эфиры жирных кислот, полигликоли, поверхностно-активные вещества, мочевины, антиоксиданты и комплексующие агенты.

7. Способ производства безводных агентов для наружного применения по любому из пп.1-6, в котором один или несколько C₁-C₄ алкильных эфиров молочной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты или лимонной кислоты и, если необходимо, один или несколько инертных наполнителей однородно смешивают и взбалтывают, если необходимо, при нагревании до получения прозрачного раствора.

8. Применение безводного агента для наружного применения по любому из пп.1-6 для лечения, предотвращения, дополнительного или поддерживающего лечения болезней ногтей и околоногтевых болезней.

9. Применение безводного агента для наружного применения по любому из пп.1-6 для ухода за ногтями.

10. Применение безводного агента для наружного применения по любому из пп.1-6 для лечения грибковых инфекций копыт, клешней и когтей домашних животных и теплокровных животных и диких животных, живущих в неволе.