Бензойная кислота, производные бензойной кислоты и конъюгаты гетероарилкарбоновой кислоты с гидроморфоном, пролекарства, способы получения и их применение

Бензойная кислота, производные бензойной кислоты и конъюгаты гетероарилкарбоновой кислоты с гидроморфоном, пролекарства, способы получения и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

В данной заявке заявлен приоритет по предварительной заявке на патент США № 61/551,600, поданной 26 октября 2011, озаглавленной "Бензойная кислота, производные бензойной кислоты и конъюгаты гетероарилкарбоновой кислоты с гидроморфоном, их пролекарства, способы получения и применение", идентифицированной патентным реестром № 24553US01 в юридическом бюро McAndrews, Held and Malloy, Ltd., и по предварительной заявке на патент США № 61/657,201, поданной 8 июля 2012, озаглавленной "Бензойная кислота, производные бензойной кислоты и конъюгаты гетероарилкарбоновой кислоты с гидроморфоном, их пролекарства, способы получения и применение", идентифицированной патентным реестром № 24553US03 в юридическом бюро McAndrews, Held and Malloy, Ltd., описание которых включено сюда в качестве ссылки полностью.

ФИНАНСИРУЕМЫЕ ИЗ ФЕДЕРАЛЬНОГО БЮДЖЕТА ИССЛЕДОВАНИЯ И РАЗРАБОТКИ

[не применяется]

МИКРОФИША/АВТОРСКОЕ ПРАВО

[не применяется]

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Опиоиды являются высоко эффективными аналгетиками и их часто прописывают для лечения острой и хронической боли. Их также часто применяют в качестве противокашлевых средств. Опиоиды, однако, также вызывают эйфорию и/или "эффект склонности к лекарственному препарату" и могут вызвать сильную зависимость. В результате они часто вызывают зависимость с далеко идущими социальными и связанными со здоровьем последствиями.

Из-за присущей им тенденции к вызыванию зависимости, желательно, чтобы любые фармацевтические композиции, содержащие опиоидный агонист, были настолько резистентными к зависимости или сдерживающими зависимость, насколько это возможно на практике. Преступники часто делают попытки вдыхать, вводить инъекцией или другим образом незаконно использовать продукт для достижения более сильного или немедленного эффекта от опиоидного агониста.

Несмотря на то, что они могут вызывать привыкание и, потенциально, наркотическую зависимость, морфиноподобные лекарственные средства, особенно, кодеин, гидрокодон, гидроморфон и оксикодон обычно прописывают для лечения тяжелой, острой и хронической боли в течение десятилетий. В частности из-за того, что в настоящее время нет лучшей альтернативы для облегчения сильной боли, которая не поддается другим, менее сильным обезболивающим средствам, таким как нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НСПВЛС). В связи с этим существует необходимость в снижении потенциальной зависимости к опиоидным обезболивающим средствам. На сегодняшний день предпринималось несколько попыток, которые, к сожалению, не решили проблему.

Гидроморфон (4,5-α-эпокси-3-гидрокси-17-метилморфинан-6-он) является гидрированным кетоном морфина, который применяют в качестве опиоидного аналгетика центрального действия и противокашлевого средства. Гидроморфон является полусинтетическим наркотическим аналгетиком, получаемым из морфина, который обладает множеством действий, качественно похожих на действие морфина, и его применяют в медицине в качестве альтернативы морфину. Его в основном применяют для облегчения боли и в качестве наркотического противокашлевого средства в случаях сухого, вызывающего боль кашля. Гидроморфон взаимодействует преимущественно с опиоидными рецепторами в центральной нервной системе (ЦНС). Его обезболивающие свойства преимущественно основаны на агонистическом действии на μ-опиоидный рецептор. Гидроморфон также является частичным агонистом δ-опиоидного рецептора и агонистом κ-опиоидного рецептора. Дополнительно, гидроморфон обладает противокашлевыми свойствами, подавляющими кашлевой рефлекс в медуллярном кашлевом центре мозга.

Пациенты, принимающие опиоидные обезболивающие средства, такие как гидроморфон, для облегчения боли и/или кашля, могут непреднамеренно стать зависимыми от них. При развитии толерантности к опиоидам, более высокие количества лекарственного средства становятся необходимыми для облегчения симптомов и создания чувства состояния, изначально достигавшегося с предписанной дозой. Это ведет к увеличению дозы, которое, при отсутствии контроля, может быстро привести к возникновению зависимости. В некоторых случаях пациенты приобретают зависимость менее чем за тридцать дней.

Вызванная опиоидом констипация (ВОК) является частым побочным эффектом лечения боли опиоидами. Он возникает у приблизительно 40-90% пациентов, которые постоянно получают опиоидные лекарственные средства. Кроме того, пациенты, страдающие ВОК, могут стать резистентными к слабительным средствам. Хотя механизм еще до конца не понят, полагают, что связывание агонистов с периферийными μ-опиоидными рецепторами в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) является первопричиной ВОК. Активация этого опиоидного рецептора ухудшает координацию функции ЖКТ энтерической частью вегетативной нервной системы (ЭЧВНС), что снижает перистальтику кишечника через задержку времени прохождения фекалий при взаимодействии с нормальным тонусом и сокращаемостью толстого кишечника. В то время как сокращения кругового слоя мышечной оболочки усиливаются, вызывая не пропульсивное разминание и продвижение (застой) и повышенную абсорбцию жидкости, тонус продольных гладких мышц снижается, вызывая пониженную продвигающую вперед перистальтику и дополнительное время для обезвоживания фекалий. Более того, тонус анального сфинктера повышается, что еще больше затрудняет дефекацию. Клиническое проявление этих эффектов обычно выражается в виде симптомов тяжелого/сухого стула, натуживания, неполного опорожнения, вздутия и увеличения размеров живота.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В представленной методике применяется конъюгация опиоида гидроморфона с определенными арилкарбоновыми кислотами для снижения потенциальной передозировки или зависимости, которая достигается необходимостью выделения активного гидроморфона через ферментное или метаболическое расщепление конъюгата in vivo. Данная методика также представляет способы доставки гидроморфона в виде конъюгатов, которые высвобождают гидроморфон после перорального введения, одновременно являясь резистентными к привыканию при введении обходными путями, такими как внутривенная инъекция ("вкалывание") и интраназальное введение ("нюхание").

Преимущества определенных вариантов гидроморфоновых пролекарств в соответствии с данной методикой включают, но не ограничены ими, снижение потенциального привыкания, снижение или исключение вызванной опиоидом констипации (ВОК), снижение риска химического или физического манипулирования, дающего полную дозу выделяемого гидроморфона, снижение изменения концентрации в плазме у различных пациентов по сравнению с обычным гидроморфоном, улучшенные лекарственные формы вследствие модификации физических и химических свойств и улучшенный профиль побочных эффектов через пониженное превращение гидроморфонового пролекарства до нежелательного гидроморфон-3-глюкуронида.

В некоторых аспектах в данной методике представлены композиции для немедленного выделения конъюгированного гидроморфона, что позволяет доставку гидроморфона в кровеносную систему человека или животного терапевтически биоэквивалентным методом при пероральном введении. В по крайней мере одном аспекте, композиции/составы данной методики могут уменьшить обычные побочные эффекты, характерные для неконъюгированного гидроморфона и подобных соединений. Описанная методика в по крайней мере одном аспекте обеспечивает медленное/замедленное/контролируемое выделение композиции конъюгированного гидроморфона, которое обеспечивает медленную/замедленную/контролируемую доставку гидроморфона в кровеносную систему человека или животного с безопасным терапевтическим окном при, например, пероральном введении. По крайней мере некоторые композиции/составы данной методики могут снизить потенциал к привыканию/зависимости, характерный для неконъюгированного гидроморфона и подобных соединений.

В дополнительных аспектах в данной методике применяют конъюгацию природных не токсичных лигандов с гидроморфоном для создания нового класса пролекарств. Пролекарства в соответствии с данной методикой могут легко распознаваться метаболическими системами и гидролизуются с выделением активного опиоида контролируемым образом при пероральном введении. Другие пути введения являются для соединений в соответствии с данным изобретением не эффективными или менее эффективными, что позволяет предотвратить или снизить привыкание к лекарственному средству. Дополнительные способы привыкания к лекарственному средству также устраняются из-за резистентности к физическим изменениям и предотвращения или снижения эйфории при проглатывании высоких доз пролекарств в соответствии с данным изобретением. В зависимости от выбора лиганда, профили фармакокинетики (ФК) гидроморфона, высвобождаемого из пролекарств в соответствии с данным изобретением, могут быть изменены для оптимизации уровней в крови с течением времени для конкретных показаний и для улучшения профиля безопасности. Кроме того, при выборе подходящих лигандов пролекарства в соответствии с данным изобретением могут доставлять гидроморфон в системный кровоток без взаимодействия с опиоидными рецепторами в энтерической части вегетативной нервной системы, тем самым снижая или предотвращая вызванную опиоидом констипацию (ВОК).

В другом аспекте, в данной методике представлены арилкарбоновые кислоты, химически присоединенные к гидроморфону для получения пролекарств, которые могут выделять активный опиоид. Пролекарства в соответствии с данным изобретением не обладают значительным обезболивающим действием и при выборе подходящих лигандов значительно снижают количества гидроморфона, выделенные в системный кровоток при введении интраназально или внутривенно. Более того, наркотик не может быть "экстрагирован" из пролекарств в соответствии с данным изобретением простым физическим повреждением из-за природы ковалентной связи енольного эфира и/или фенольного эфира между гидроморфоном и арилкарбоновой кислотой. Такой класс соединений в соответствии с данным изобретением может быть менее привлекательным для потенциально наркозависимых людей, чем традиционные лекарственные формы, и могут иметь улучшенный профиль безопасности и пониженное количество побочных эффектов.

Кроме того, при выборе подходящих лигандов все или большинство неактивных пролекарств в соответствии с данным изобретением могут переносить проход через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) до тех пор, пока они не абсорбируются, тем самым предотвращая взаимодействие гидроморфона с опиоидными рецепторами в энтерической части вегетативной нервной системы. Такое отсутствие связывания с периферийными опиоидными рецепторами может значительно понизить или даже предотвратить вызванную опиоидом констипацию.

В по крайней мере одном аспекте, в данном изобретении представлена по крайней мере одна композиция пролекарства, содержащая по крайней мере один конъюгат, где конъюгат содержит по крайней мере один гидроморфон, и по крайней мере одну арилкарбоновую кислоту.

В другом аспекте, в данном изобретении представлена по крайней мере одна композиция пролекарства гидроморфона, содержащая арилкарбоновую кислоту, химически связанную с гидроморфоном взаимодействием группы карбоновой кислоты арилкарбоновой кислоты с C-6 енольным таутомером гидроморфона.

В другом аспекте, в данном изобретении представлено по крайней мере одно пролекарство, содержащее по крайней мере один гидроморфон, химически связанный с по крайней мере одной арилкарбоновой кислотой через взаимодействие группы карбоновой кислоты арилкарбоновой кислоты с C-3 гидроксилом гидроморфона.

В другом аспекте, в данном изобретении представлено пролекарство, содержащее по крайней мере один гидроморфон, химически связанный с по крайней мере одной арилкарбоновой кислотой через взаимодействие группы карбоновой кислоты арилкарбоновой кислоты с C-6 енольным таутомером гидроморфона и взаимодействие по крайней мере одной арилкарбоновой кислоты с C-3 гидроксилом гидроморфона.

В других аспектах, в данном изобретении представлено по крайней мере одно пролекарство с по крайней мере одной арилкарбоновой кислотой, содержащее карбоксильную группу, присоединенную непосредственно к по крайней мере одной арильной группе.

В другом аспекте, в данном изобретении представлено по крайней мере одно пролекарство с по крайней мере одним гидроморфоном, химически присоединенным к по крайней мере одному бензоату общей формулы I:

где R¹, R² и R³ независимо выбирают из группы, включающей водород, гидроксил, амино, амин, амид, тиол, циано, нитро, галоген, имин, алкил, алкокси, арил, алкенил, алкинил, галогеналкил, алкиларил, арилалкил, гетероцикл, арилалкокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, карбонил, тиоэфир, селеноэфир, силил, силилокси, сульфонил, фосфонат.

В по крайней мере одном аспекте данного изобретения представлено пролекарство гидроморфона с по крайней мере одной арилкарбоновой кислотой, содержащее карбоксильную группу, которая соединена одним карбоновым мостиком с арильной группой.

В другом аспекте, в данном изобретении представлено по крайней мере одно пролекарство гидроморфона, химически присоединенное к по крайней мере одному фенилацетату следующей общей формулы II:

где R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбирают из группы, включающей водород, гидроксил, амино, амин, амид, тиол, циано, нитро, галоген, имин, алкил, алкокси, арил, алкенил, алкинил, галогеналкил, алкиларил, арилалкил, гетероцикл, арилалкокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, карбонил, тиоэфир, селеноэфир, силил, силилокси, сульфонил, фосфонат.

В других аспектах, в данном изобретении представлены пролекарства гидроморфона, содержащие по крайней мере одну арилкарбоновую кислоту, содержащую карбоксильную группу, которая соединена двумя углеродными мостиками с арильной группой.

В дополнительных аспектах в данном изобретении представлены композиции пролекарств гидроморфона, содержащие бензилацетаты и циннаматы, имеющие следующую общую формулу III или IV или их сочетание:

где R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбирают из группы, включающей водород, гидроксил, амино, амин, амид, тиол, циано, нитро, галоген, имин, алкил, алкокси, арил, алкенил, алкинил, галогеналкил, алкиларил, арилалкил, гетероцикл, арилалкокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, карбонил, тиоэфир, селеноэфир, силил, силилокси, сульфонил, фосфонат.

В других аспектах, пролекарства гидроморфона в соответствии с данным изобретением включают по крайней мере одну арилкарбоновую кислоту, содержащую карбоксильную группу, присоединенную к арильной группе алкильной цепью.

В других аспектах, пролекарства гидроморфона в соответствии с данным изобретением включают по крайней мере одну арилкарбоновую кислоту, содержащую карбоксильную группу, присоединенную к арильной группе алкенильной цепью.

В дополнительных аспектах, пролекарства гидроморфона в соответствии с данным изобретением содержат по крайней мере одну арилкарбоновую кислоту, которая содержит углеродную цепь между арильным кольцом и карбоксильную группу с одной или более боковыми цепями.

В дополнительных аспектах, пролекарства гидроморфона в соответствии с данным изобретением содержат по крайней мере одну арилкарбоновую кислоту, которая содержит одну или более функциональных групп в дополнение к по крайней мере одной карбоксильной группе.

В других аспектах, пролекарства гидроморфона в соответствии с данным изобретением содержат по крайней мере одну арилкарбоновую кислоту, которая содержит по крайней мере одну гетероарилкарбоновую кислоту.

В дополнительных аспектах, в данном изобретении представлены композиции пролекарств гидроморфона, содержащие гетероарилкарбоновую кислоту следующей общей формулы V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII или XIII или их сочетание:

где R¹, R² и R³ независимо выбирают из группы, включающей водород, гидроксил, амино, амин, амид, тиол, циано, нитро, галоген, имин, алкил, алкокси, арил, алкенил, алкинил, галогеналкил, алкиларил, арилалкил, гетероцикл, арилалкокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, карбонил, тиоэфир, селеноэфир, силил, силилокси, сульфонил, фосфонат.

В других аспектах, в данном изобретении представлено по крайней мере одно пролекарство гидроморфона, которое содержит арилкарбоновую кислоту, содержащую шестичленное кольцо.

В других аспектах, в данном изобретении представлено по крайней мере одно пролекарство гидроморфона, которое содержит арилкарбоновую кислоту, содержащую только одну свободную группу карбоновой кислоты.

В дополнительных аспектах, в данном изобретении представлено по крайней мере одно пролекарство гидроморфона, которое содержит арилкарбоновую кислоту, содержащую от 1 до 4 фенильных заместителей.

В определенных аспектах, в данном изобретении представлен по крайней мере один конъюгат пролекарства гидроморфона, которое является нейтральным пролекарством.

В определенных аспектах, в данном изобретении представлен по крайней мере один конъюгат пролекарства гидроморфона, который является свободной кислотой.

В определенных аспектах, в данном изобретении представлен по крайней мере один конъюгат пролекарства гидроморфона, который является свободным основанием.

В дополнительных аспектах, в данном изобретении представлен по крайней мере один конъюгат пролекарства гидроморфона, который является фармацевтически приемлемой анионной или катионной солевой формой или смесью солей.

В определенных аспектах, композиции пролекарств гидроморфона в соответствии с данным изобретением разрушаются in vivo, выделяя активный гидроморфон и арилкарбоновую кислоту или ее производные или метаболиты.

В определенных аспектах, композиции пролекарств гидроморфона в соответствии с данным изобретением вводят перорально и они гидролизуются in vivo, выделяя гидроморфон из пролекарства.

В других аспектах, композиции пролекарств гидроморфона в соответствии с данным изобретением демонстрируют отсутствие или незначительное фармакологическое действие при введении.

В других аспектах, композиции пролекарств гидроморфона в соответствии с данным изобретением таким образом выделяют гидроморфон, который аналогичен свободному или немодифицированному гидроморфону при введении в эквимолярных дозах.

В дополнительных аспектах, композиции пролекарств гидроморфона в соответствии с данным изобретением контролируют и ограничивают выделение гидроморфона в системный кровоток, если пролекарство вводят путями, отличными от перорального.

В определенных аспектах, композиции пролекарств гидроморфона в соответствии с данным изобретением выделяют гидроморфон контролируемым или замедленным образом при введении.

В других аспектах, композиции пролекарств гидроморфона в соответствии с данным изобретением демонстрируют отсутствие или пониженные побочные эффекты по сравнению с немодифицированным гидроморфоном при введении в эквимолярных дозах.

В дополнительных аспектах, введение композиций пролекарства гидроморфона в соответствии с данным изобретением дает концентрации гидроморфона в плазме или крови, которые значительно понижены по сравнению с немодифицированным гидроморфоном при введении в эквимолярных дозах при внутривенном или интраназальном введении.

В других аспектах, введение композиций пролекарства гидроморфона в соответствии с данным изобретением не вызывает или вызывает пониженную эйфорию или наркотическое действие по сравнению с немодифицированным гидроморфоном при интраназальном или внутривенном введении в эквимолярных дозах.

В некоторых аспектах введение композиций пролекарства гидроморфона в соответствии с данным изобретением не вызывает быстрый пик концентрации гидроморфона (C_max) в крови или плазме при пероральном введении.

В других аспектах, введение композиций пролекарства гидроморфона в соответствии с данным изобретением дает замедленный T_max по сравнению с немодифицированным гидроморфоном при пероральном введении в эквимолярных дозах.

В дополнительных аспектах, введение композиций пролекарства гидроморфона в соответствии с данным изобретением дает более низкое значение C_max по сравнению с немодифицированным гидроморфоном при пероральном введении в эквимолярных дозах.

В других аспектах, физические манипуляции с композициями пролекарства гидроморфона в соответствии с данным изобретением не вызывают высвобождения свободного гидроморфона.

В других аспектах, композиций пролекарства гидроморфона в соответствии с данным изобретением демонстрируют резистентность к определенным химическим манипуляциям, предназначенным для высвобождения свободного гидроморфона.

В других аспектах, введение композиций пролекарства гидроморфона в соответствии с данным изобретением не вызывает или не дает незначительную активность на μ-опиоидных рецепторах.

В других аспектах, композиции пролекарств гидроморфона в соответствии с данным изобретением не подвержены или ограниченно подвержены ферментному гидролизу до абсорбции в кишечнике.

В других аспектах, композиции пролекарств гидроморфона в соответствии с данным изобретением демонстрируют пониженное превращение в гидроморфон-3-глюкуронид (H3G) по сравнению с немодифицированным гидроморфоном при пероральном введении в эквимолярных дозах.

В других аспектах, композиции пролекарств гидроморфона в соответствии с данным изобретением предотвращают или снижают вызванную опиоидом констипацию (ВОК) по сравнению с немодифицированным гидроморфоном при пероральном введении в эквимолярных дозах.

В других аспектах, композиции пролекарств гидроморфона в соответствии с данным изобретением содержат дополнительные активные фармацевтические ингредиенты (АФИ), включая, например, ибупрофен, ацетаминофен или аспирин.

В определенных аспектах, композициями пролекарств гидроморфона в соответствии с данным изобретением могут быть 3-аспирин-гидроморфон, 3,6-ди-аспирин-гидроморфон, 6-o-салицилат-гидроморфон, 3-циннамат-гидроморфон, 6-напроксен-гидроморфон, 3-изониацин-гидроморфон, 3-п-салициловый-гидроморфон, 3-фенамат-гидроморфон, 3-бензоат-гидроморфон и 3,6-ди-бензоат-гидроморфон.

В других аспектах, композиции пролекарств гидроморфона в соответствии с данным изобретением имеют пероральную лекарственную форму. В некоторых аспектах, пероральные лекарственные формы в соответствии с данным изобретением являются твердыми лекарственными формами. В дополнительных аспектах, наполнителями в соответствии с данным изобретением являются антиадгезивы, связующие агенты, покрытия, разрыхлители, наполнители, вкусовые добавки, красители, глиданты, смазывающие агенты, консерванты, сорбенты и подсластители.

В дополнительных аспектах, композиции пролекарств гидроморфона в соответствии с данным изобретением представлены в виде таблеток, капсул, мягких желатиновых капсул, капсул с модифицированным высвобождением, таблеток с замедленным высвобождением, капсул с контролируемым высвобождением, суппозиториев, порошков для инъекций, пероральных жидкостей, сиропов от кашля, чрескожной пленки, пероральной тонкой пленки, суспензии или инъекций.

В определенных аспектах, композиции пролекарств гидроморфона в соответствии с данным изобретением представлены с эффективностью пероральной лекарственной формы, которая эквимолярна от около 0,1 мг до около 200 мг немодифицированного гидроморфона.

В других аспектах, в данном изобретении представлен способ лечения пациента, которому необходимо обезболивающее действие, введением количества по крайней мере одной композиции пролекарства гидроморфона в соответствии с данным изобретением, которое терапевтически эквивалентно эффективному количеству неконъюгированного гидроморфона.

В других аспектах, в данном изобретении представлен способ синтеза композиций пролекарства гидроморфона в соответствии с данным изобретением.

В других аспектах, в данном изобретении представлен способ лечения пациента, нуждающегося в обезболивающем действии, путем введения количества 3-аспирин-гидроморфона, 3,6-ди-аспирин-гидроморфона, 6-салицилат-гидроморфона, 3-циннамат-гидроморфона или 3-бензоат-гидроморфона, которое терапевтически эквивалентно эффективному количеству неконъюгированного гидроморфона.

В дополнительных аспектах, в данном изобретении представлен фармацевтический набор, содержащий определенное количество отдельных доз, содержащих количество по крайней мере одного конъюгата, которое терапевтически эквивалентно эффективному количеству неконъюгированного гидроморфона, где по крайней мере один конъюгат содержит по крайней мере один гидроморфон и по крайней мере одну арилкарбоновую кислоту.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ НЕСКОЛЬКИХ ВИДОВ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фигура 1. Пример химических структур некоторых гидроксибензоатов для применения в получении композиций пролекарства гидроморфона в соответствии с данным изобретением.

Фигура 2. Пример химических структур некоторых аминобензоатов для применения в получении композиций пролекарства гидроморфона в соответствии с данным изобретением.

Фигура 3. Пример химических структур некоторых аминогидроксибензоатов для применения в получении композиций пролекарства гидроморфона в соответствии с данным изобретением.

Фигура 4. Пример химических структур некоторых гетероарилкарбоновых кислот для применения в получении композиций пролекарства гидроморфона в соответствии с данным изобретением.

Фигура 5. Пример химических структур некоторых фенилацетатов для применения в получении композиций пролекарства гидроморфона в соответствии с данным изобретением.

Фигура 6. Пример химических структур некоторых бензилацетатов для применения в получении композиций пролекарства гидроморфона в соответствии с данным изобретением.

Фигура 7. Пример химических структур некоторых циннаматов для применения в получении композиций пролекарства гидроморфона в соответствии с данным изобретением.

Фигура 8. Фармакокинетический профиль выделенного гидроморфона (ГМ) в плазме крыс, которым дают перорально дозы 3-аспирин-ГМ, 3,6-ди-аспирин-ГМ и ГМ, эквимолярные 2,0 мг/кг гидроморфона.

Фигура 9. Фармакокинетический профиль выделенного гидроморфона (ГМ) в плазме крыс, которым дают перорально дозы 6-o-салицилат-ГМ и ГМ, эквимолярные 2,0 мг/кг гидроморфона.

Фигура 10. Фармакокинетический профиль выделенного гидроморфона (ГМ) в плазме крыс, которым дают перорально дозы 3-циннамат-ГМ и ГМ, эквимолярные 2,0 мг/кг гидроморфона.

Фигура 11. Фармакокинетический профиль выделенного гидроморфона (ГМ) в плазме крыс, которым дают перорально дозы 6-напроксен-ГМ и ГМ, эквимолярные 2,0 мг/кг гидроморфона.

Фигура 12. Фармакокинетический профиль выделенного гидроморфона (ГМ) в плазме крыс, которым дают перорально дозы 3-изониацин-ГМ и ГМ, эквимолярные 2,0 мг/кг гидроморфона.

Фигура 13. Фармакокинетический профиль выделенного гидроморфона (ГМ) в плазме крыс, которым дают перорально дозы 3-п-салицилат-ГМ и ГМ, эквимолярные 2,0 мг/кг гидроморфона.

Фигура 14. Фармакокинетический профиль выделенного гидроморфона (ГМ) в плазме крыс, которым дают перорально дозы 3-фенамат-ГМ и ГМ, эквимолярные 2,0 мг/кг гидроморфона.

Фигура 15. Фармакокинетический профиль выделенного гидроморфона (ГМ) в плазме крыс, которым дают перорально дозы 3-бензоат-ГМ, 3,6-ди-бензоат-ГМ и ГМ, эквимолярные 2,0 мг/кг гидроморфона.

Фигура 16. Фармакокинетический профиль выделенного гидроморфона (ГМ) в плазме крыс, которым дают перорально дозы 3,6-ди-аспирин-ГМ и ГМ, эквимолярные 2,0 мг/кг гидроморфона.

Фигура 17. Фармакокинетический профиль выделенного гидроморфона (ГМ) в плазме крыс, которым дают перорально дозы 3,6-ди-аспирин-ГМ и ГМ, эквимолярные 2,0 мг/кг гидроморфона.

Фигура 18. Площадь под кривой (ППК) выделенного гидроморфона (ГМ) в плазме крыс, которым дают перорально повышенные эквимолярные дозы ГМ и 3,6-ди-аспирин-ГМ.

Фигура 19. Площадь под кривой (ППК) и пиковые концентрации в плазме (C_max) в плазме крыс, которым дают перорально эквимолярные дозы ГМ, неизмененный 3,6-ди-аспирин-ГМ и продукты гидролитического распада 3,6-ди-аспирин-ГМ.

Фигура 20. Расстояние прохождения в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), полученное в подтвержденном исследовании сократительной способности у крыс, которым дают перорально эквимолярные дозы ГМ и 3,6-ди-аспирин-ГМ.

Фигура 21. Примеры схем синтеза для синтеза некоторых пролекарств гидроморфона в соответствии с данным изобретением.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Композиция

В данном изобретении представлены композиции, содержащие арилкарбоновые кислоты, которые химически конъюгированы с гидроморфоном (4,5-α-эпокси-3-гидрокси-17-метилморфинан-6-оном) с получением новых пролекарств и композиций гидроморфона. В некоторых вариантах химическая связь между этими двумя группами может быть установлена взаимодействием функциональной группы карбоновой кислоты арилкарбоновой кислоты с одной из следующих функциональных групп гидроморфона:

(a) C-6 енольным таутомером гидроморфона

(b) C-3 гидроксилом гидроморфона,

(c) или обоих C-3 гидроксила и C-6 енольного таутомера гидроморфона.

Применение "опиоида" включает любое лекарственное средство, которое активирует опиоидные рецепторы, найденные в мозге, спинном мозге и кишечнике. Существует четыре широких класса опиоидов: природные алкалоиды опия, такие как морфин (прототипный опиоид) кодеин и тебаин; эндогенные опиоидные пептиды, такие как эндорфины; полусинтетические, такие как героин, оксикодон и гидрокодон, которые получают модификацией природных алкалоидов опия (опиатов) и которые имеют похожие структуры; и чистые синтетические, такие как фентанил и метадон, которые не получают из опия, и которые могут иметь сильно отличающиеся от алкалоидов опия химические структуры. Дополнительные примеры опиоидов включают гидроморфон, оксиморфон, метадон, леворфанол, дигидрокодеин, меперидин, дифеноксилат, суфентанил, алфентанил, пропоксифен, пентазоцин, налбуфин, буторфанол, бупренорфин, мептазинол, дезоцин и их фармацевтически приемлемые соли.

Применение "терапевтического эквивалента" означает лекарственные продукты, которые являются фармацевтическими эквивалентами и имеют такое же клиническое действие при введении пациентам в условиях, указанных на этикетке.

Применение "биоэквивалента" означает фармацевтический эквивалент или фармацевтические альтернативные продукты, которые демонстрируют сравнимую биодоступность (т.е. системные концентрации гидроморфона в плазме) при изучении в похожих экспериментальных условиях.

Применение "гидроморфона" включает полусинтетическое наркотическое обезболивающее средство, которое обладает множественным действием, качественно подобным действию морфина и применяется в медицине как альтернатива морфину. Его в основном применяют для облегчения боли и в качестве наркотического противокашлевого средства в случаях сухого болезненного кашля. Торговые наименования включают Dilaudid^®, Exalgo^®, Hydrostat^® и Palladone^® (замедленное высвобождение). Другие фармацевтически приемлемые соли гидроморфона также включены в определенные варианты данного изобретения. Химической структурой гидроморфона является:

Арилкарбоновые кислоты в соответствии с данным изобретением могут быть сгруппированы в различные категории и субкатегории. В определенных вариантах карбоксильная группа может быть присоединена непосредственно к ароматическому кольцу или отделена алкильной или алкенильной цепью. В других вариантах данного изобретения, длина цепи алкильной или алкенильной группы не должна превышать два неразветвленных углерода, но не ограничена по количеству атомов потенциальных боковых цепей или дополнительных функциональных групп.

В других вариантах, данное изобретение включает только углеродные арильные группы и арильные группы с гетероатомами (гетероарил). Арильная или гетероарильная группа определенных вариантов в соответствии с данным изобретением, которая связана непосредственно или через алкильную или алкенильную группу с карбоксильной функциональной группой, может быть 6-членным кольцом и содержать ноль, один или более одного гетероатома. Дополнительные замещенные или незамещенные ароматические или алифатические кольца могут быть конденсированы с этим 6-членным арилом или гетероарилом в определенных вариантах данного изобретения.

В некоторых вариантах данного изобретения, арилкарбоновые кислоты могут иметь одну или более групп свободной карбоновой кислоты, и общее количество фенильных заместителей на 6-членном кольце может быть четыре или менее.

В зависимости от отдельных арилкарбоновых кислот, которые связаны с гидроморфоном, пролекарства в соответствии с данным изобретением могут быть нейтральными, свободной кислотой, свободным основанием или различными фармацевтически приемлемыми анионными или катионными солями или смесями солей в любом соотношении положительных и отрицательных компонентов.

В определенных вариантах, соли пролекарств в соответствии с данным изобретением включают, но не ограничены ими: ацетат, l-аспартат, безилат, бикарбонат, карбонат, d-камзилат, l-камзилат, цитрат, эдизилат, формиат, фумарат, глюконат, гидробромид/бромид, гидрохлорид/хлорид, d-лактат, l-лактат, d,l-лактат, d,l-малат, l-малат, d-малат, мезилат, памоат, фосфат, сукцинат, сульфат, бисульфат, d-тартрат, l-тартрат, d,l-тартрат, мезо-тартрат, бензоат, глуцептат, d-глюкуронат, гибензат, изетионат, малонат, метилсульфат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, стеарат, тозилат, тиоцианат, ацефиллинат, ацетурат, аминосалицилат, аскорбат, борат, бутират, камфорат, камфокарбонат, деканоат, гексаноат, холат, ципионат, дихлорацетат, эдентат, этилсульфат, фурат, фузидат, галактарат (мукат), галактуронат, галлат, гентизат, глутамат, глутарат, глицерофосфат, гептаноат (энантат), гидроксибензоат, гиппурат, фенилпропионат, йодид, ксинафоат, лактобионат, лаурат, малеат, миндалят, метансульфонат, миристат, нападизилат, олеат, оксалат, пальмитат, пикрат, пивалат, пропионат, пирофосфат, салицилат, салицилсульфат, сульфосалицилат, таннат, терефталат, тиосалицилат, триброфенат, валерат, вальпроат, адипат, 4-ацетамидобензоат, камзилат, октаноат, эстолат, эзилат, гликолят, тиоцианат, ундециленат, натрий, калий, кальций, магний, цинк, алюминий, литий, холинат, лизиний, аммоний и трометамин.

Пролекарства определенных вариантов данного изобретения созданы так, чтобы разлагаться in vivo либо ферментами, либо другим способом с выделением активного гидроморфона и соответствующей арилкарбоновой кислоты(кислот) или их метаболитов. Арилкарбоновые кислоты в соответствии с данным изобретением должны быть не токсичными при данных уровнях дозирования и, предпочтительно, известными лекарственными средствами, натуральными продуктами, метаболитами или ОПКБ (общепризнанными как безопасные) соединениями (например, консервантами, красителями, вкусовыми добавками и т.д.) или их не токсичными миметиками.

В некоторых вариантах, арилкарбоновые кислоты в соответствии с данным изобретением содержат карбоксильную группу, которая присоединена непосредственно к арильной группе. Эти арилкарбоновые кислоты могут быть разделены на две субкатегории: бензоаты и гетероарилкарбоновые кислоты.

Бензоаты

Бензоаты определенных вариантов данного изобретения включают аминобензоаты (например, аналоги антранилиновой кислоты, такие как фенаматы) и гидроксибензоаты (например, аналоги салициловой кислоты). Общая химическая структура бензоатов в соответствии с данным изобретением представл