Производные аминоалкилпиримидина в качестве антагонистов h4 рецептора гистамина

Производные аминоалкилпиримидина в качестве антагонистов h4 рецептора гистамина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новой серии производных аминоалкилпиримидина, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, а также их применению в терапии.

ОПИСАНИЕ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ

Гистамин является одним из наиболее сильнодействующих медиаторов реакций гиперчувствительности немедленного типа. Несмотря на то, что действия гистамина на сокращение гладкомышечных клеток, проницаемость сосудов и секрецию желудочного сока хорошо известны, его действия на иммунную систему только теперь начинают раскрывать.

Несколько лет назад, новый рецептор гистамина, названный H₄, был клонирован несколькими исследовательскими группами, работающими независимо (Oda T et al., J Biol Che 2000, 275: 36781-6; Nguyen T et al., Mol Pharmacol 2001, 59: 427-33). Как и другие члены этого семейства, он является рецептором, связанным с G-белком (GPCR), содержащим 7 трансмембранных сегментов. Однако, H₄ рецептор имеет низкий уровень гомологии с тремя другими рецепторами гистамина (Oda T et al.); примечательно, что его доля гомологии с H₃ рецептором составляет только 35%. В то время, как экспрессия H₃ рецептора ограничивается клетками центральной нервной системы, экспрессию H₄ рецептора, главным образом, наблюдали в клетках кроветворящей линии, в частности эозинофилах, тучных клетках, базофилах, дендритных клетках и Т-клетках (Oda T et al.). Тот факт, что H₄ рецептор в значительной степени распределен в клетках иммуной системы, дает предположить вовлечение этого рецептора в иммуно-воспалительные реакции. Более того, эта гипотеза усиливается тем фактом, что его экспрессия гена может регулироваться стимуляторами воспаления, такими как интерферон, TNFα и IL-6. Тем не менее, H₄ рецептор также экспрессируется в других типах клеток, таких как синовиальные клетки человека, полученных от пациентов, страдающих ревматоидным артритом (Wojtecka-Lukasik E et al., Ann Rheum Dis 2006, 65 (Suppl II): 129; Ikawa Y et al., Biol Pharm Bull 2005, 28: 2016-8) и остеоартритом (Grzybowska-Kowalczyk A et al., European Histamine Research Society XXXVI Annual Meeting, Florence, Italy, 2007, P-11 ), и в кишечнике человека (Sander LE et al., Gut 2006, 55: 498-504). Также сообщали об увеличении экспрессии H₄ рецептора в носовой полипной ткани по сравнению со слизистой оболочкой носа здоровых людей (Jokuti A et al., Cell Biol Int 2007, 31: 1367-70).

Недавние исследования специфических лигандов H₄ рецептора помогли разграничить фармакологические свойства этого рецептора. Эти исследования подтвердили то, что некоторые гистамин-индуцированные реакции в эозинофилах, такие как хемотаксис, конформационное изменение и CD11b и CD54 стимулирующая регуляция, особым образом регулируются H₄ рецептором (Ling P et al., Br J Pharmacol 2004, 142:161-71; Buckland KF et al., Br J Pharmacol 2003, 140:1117-27). Было показано, что в дендритных клетках, H₄ рецептор оказывает влияние на мейоз, производство цитокинов и миграцию этих клеток (Jelinek I et al., 1^st Joint Meeting of European National Societies of Immunology, Paris, France, 2006, PA-1255). Кроме того, узучали роль H₄ рецептора в тучных клетках. Несмотря на то, что активация H₄ рецептора не вызывает дегрануляцию тучных клеток, высвобождаются гистамин и другие провоспалительные медиаторы; более того, было показано, что H₄ рецептор регулирует хемотаксис и мобилизацию кальция тучных клеток (Hofstra CL et al., J Pharmacol Exp Ther 2003, 305: 1212-21). Что касается T-лимфоцитов, было показано, что активация H₄ рецептора индуцирует миграцию T-клеток и предпочтительно привлекает популяцию T-лимфоцитов с супрессор/регуляторным фенотипом и функцией (Morgan RK et al., American Thoracic Society Conference, San Diego, USA, 2006, P-536), в том числе регулируя активацию CD4+ T-клеток (Dunford PJ et al., J Immunol 2006, 176: 7062-70). Что касается кишечника, то распределение H₄ рецептора предполагает, что он может участвовать в управлении перестальтикой и секрецией желудочного сока (Morini G et al., European Histamine Research Society XXXVI Annual Meeting, Florence, Italy, 2007, 0-10).

Различные функции H₄ рецептора, наблюдаемые в эозинофилах, тучных клетках и T-клетках, предполагают, что этот рецептор может играть важную роль в иммуно-воспалительной реакции (смотри, например, Zampeii E and Tiligada E, Br J Pharmacol, 2009, 157, 24-33). Действительно, антагонисты H₄ рецептора демонстрируют активность in vivo в мышиных моделях перитонита (Thurmond RL et al., J Pharmacol Exp Ther 2004, 309: 404-13), плеврита (Takeshita K et al., J Pharmacol Exp Ther 2003, 307: 1072-8) и расчесывания (Bell JK et al., Br J Pharmacol 2004,142 :374-80). Кроме того, антагонисты H₄ рецептора демонстрировали активность in vivo в экспериментальных моделях аллергической астмы (Dunford PJ et al., 2006), воспалительного заболевания кишечника (Varga C et al., Eur J Pharmacol 2005, 522:130-8), кожного зуда (Dunford PJ et al., J Allergy Clin Immunol 2007, 119: 176-83), атопического дерматита (Cowden JM et al., J Allergy Clin Immunol 2007; 119 (1): S239 (Abs 935), American Academy of Allergy, Asthma and Immunology 2007 AAAAI Annual Meeting, San Diego, USA), офтальмологического воспаления (Zampeli E et al., European Histamine Research Society XXXVI Annual Meeting, Florence, Italy, 2007, 0-36), водянки и гипералгезии (Coruzzi G et al., Eur J Pharmacol 2007, 563: 240-4), и невралгической боли (Cowart MD et al., J Med Chem, 2008; 51 (20): 6547-57). Антагонисты H₄ рецептора гистамина также могут быть полезны при заболевании раком (смотри, например, Cianchi F et al., Clinical Cancer Research, 2005, 11 (19), 6807-6815).

Следовательно, ожидается, что антагонисты H₄ рецептора гистамина могут быть полезны, наряду с прочим, для лечения или предупреждения аллергических, иммунологических и воспалительных заболеваний, боли и рака.

Соответственно, было бы желательно предложить новые соединения, которые бы проявили активность антагонистов H₄ рецептора, и которые были бы хорошими потенциальными лекарствами. В частности, предпочтительные соединения потенциально должны связывать H₄ рецептор гистамина, в то же время, демонстрируя незначительное сродство с другими рецепторами и ионными каналами, в добавление к связыванию H₄ рецепторов, дополнительно соединения должны демонстрировать хорошую фармакологическую активность у моделей заболеваний in vivo. Более того, соединения должны достигать целевой ткани или органа при введении через выбранный путь введения и обладать благоприятными фармакокинетическими свойствами. Помимо этого, они не должны быть токсичными и демонстрировать незначительное число побочных эффектов.

ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы I

где:

R₁ и R₂ образуют, вместе с атомом N, с которым они связаны, насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из:

(i) гетероциклической группы, которая содержит 2 атома N, и не содержит никакой другой гетероатом, где вышеуказанная гетероциклическая группа, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-4 алкильными группами; и

(ii) гетероциклическая группа, которая содержит 1 атом N, и не содержит никакой другой гетероатом, где вышеуказанная гетероциклическая группа замещается одной -NR_aR_b группой и, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-4 алкильными группами;

где вышеуказанные гетероциклические группы (i) и (ii) представляют собой 4-7-членную моноциклическую группу, 7-8-членную, соединенную мостиковой связью бициклическую группу или 8-12-членную конденсированную бициклическую группу;

или R₁ представляет собой H или C_1-4 алкил, и R₂ представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил или азепанил, которые, как один из вариантов, замещаются одной или более C_1-4 алкильными группами;

R_a представляет собой H или C_1-4 алкил;

R_b представляет собой H или C_1-4 алкил;

или R_a и R_b образуют, вместе с атомом N, с которым они связаны, азетидинил, пирролидин, пиперидинил или азепанил группу, которая, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-4 алкильными группами;

R₃ представляет собой H или C_1-8 алкил;

R₄ представляет собой C_1-8 алкил, как один из вариантов, замещенный одним или более галогеном, C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкилом, гетероциклоалкил-C_0-4 алкилом, арил-C_0-4 алкилом или гетероарил-C_0-4 алкилом, где в C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкильной, гетероциклоалкил-C_0-4 алкильной, арил-C_0-4 алкильной и гетероарил-C_0-4 алкильной группах, любая алкильная группа, как один из вариантов, замещается одной или более R₆ группами, любая из циклоалкильной и гетероциклоалкильной групп, как один из вариантов, замещается одним или более заместителем независимо выбранным из C_1-8 алкила и галогена, и любая из арильных и гетероарильных групп, как один из вариантов, замещается одной или более R₇ группами;

каждый R₅ независимо представляет собой H или C_1-8 алкил;

каждый R₆ независимо представляет собой C_1-8 алкил, галоген, гидроксиC_0-6 алкил, C_3-10 циклоалкил, как один из вариантов, замещенный одной или более C_1-8 алкильными группами, или фенил, как один из вариантов, замещенный одним или более R₈; и, как один из вариантов, две R₆ группы на одном и том же атоме углерода связываются вместе для образования -C_2-5 алкиленовой группы, которая, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-8 алкильными группами;

каждый R₇ независимо представляет собой C_1-8 алкил, галоC_1-6 алкил, галоген, C_1-6 алкокси, галоC_1-6 алкокси, -CN, C_1-6 алкилтио, C_2-4 алкинил, гидроксиC_0-6 алкил, CO₂R₉-C_0-6 алкил, -CONR₉R₉, -SO₂NR₉R₉, -SO₂-C_1-6 алкил, -NR₉SO₂-C_1-6 алкил, -NR₉CONR₉R₉, -NR₉COR₉, -NR₉R₉, C_3-10 циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где любой из C_3-10 циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил группы в R₇, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-8 алкильными группами;

каждый R₈ независимо представляет собой C_1-8 алкил, галоC_1-6 алкил, галоген, C_1-6 алкокси, галоC_1-6 алкокси или -CN;

каждый R₉ независимо представляет собой H или C_1-8 алкил; и как один из вариантов, две R₉ группы связываются вместе для образования -C_3-5 алкиленовой группы, которая, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-8 алкильными группами; и

n равняется 1 или 2.

Соединения формулы I показывают высокое сродство с H₄ рецептором гистамина и, таким образом, могут быть полезны для лечения или предупреждения любого заболевания, опосредованного этим рецептором.

Таким образом, другой аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы I

где:

R₁ и R₂ образуют, вместе с атомом N, с которым они связаны, насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из:

(i) гетероциклической группы, которая содержит 2 атома N, и не содержит никакой другой гетероатом, где вышеуказанная гетероциклическая группа, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-4 алкильными группами; и

(ii) гетероциклическая группа, которая содержит 1 атом N, и не содержит никакой другой гетероатом, где вышеуказанная гетероциклическая группа замещается одной -NR_aR_b группой и, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-4 алкильными группами;

где вышеуказанные гетероциклические группы (i) и (ii) представляют собой 4-7-членную моноциклическую группу, 7--8-членную, соединенную мостиковой связью бициклическую группу или 8-12-членную конденсированную бициклическую группу;

или R₁ представляет собой H или C_1-4 алкил, и R₂ представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил или азепанил, которые, как один из вариантов, замещаются одной или более C_1-4 алкильными группами;

R_a представляет собой H или C_1-4 алкил;

R_b представляет собой H или C_1-4 алкил;

или R_a и R_b образуют, вместе с атомом N, с которым они связаны, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил или азепанил группу, которая, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-4 алкильными группами;

R₃ представляет собой H или C_1-8 алкил;

R₄ представляет собой C_1-8 алкил, как один из вариантов, замещенный одним или более галогеном, C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкилом, гетероциклоалкил-C_0-4 алкилом, арил-C_0-4 алкилом или гетероарил-C_0-4 алкилом, где в C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкильной, гетероциклоалкил-C_0-4 алкильной, арил-C_0-4 алкильной и гетероарил-C_0-4 алкильной группах, любая алкильная группа, как один из вариантов, замещается одной или более R₆ группами, любая из циклоалкильной и гетероциклоалкильной групп, как один из вариантов, замещается одним или более заместителем независимо выбранным из C_1-8 алкила и галогена, и любая из арил и гетероарильных групп, как один из вариантов, замещается одной или более R₇ группами;

каждый R₅ независимо представляет собой H или C_1-8 алкил;

каждый R₆ независимо представляет собой C_1-8 алкил, галоген, гидроксиC_0-6 алкил, C_3-10 циклоалкил, как один из вариантов, замещенный одной или более C_1-8 алкильными группами, или фенил, как один из вариантов, замещенный одним или более R₈; и, как один из вариантов, две R₆ группы на одном и том же атоме углерода связываются вместе для образования -C_2-5 алкиленовой группы, которая, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-8 алкильными группами;

каждый R₇ независимо представляет собой C_1-8 алкил, галоC_1-6 алкил, галоген, C_1-6 алкокси, галоC_1-6 алкокси, -CN, C_1-6 алкилтио, C_2-4 алкинил, гидроксиC_0-6 алкил, CO₂R₉-C_0-6 алкил, -CONR₉R₉, -SO₂NR₉R₉, -SO₂-C_1-6 алкил, -NR₉SO₂-C_1-6 алкил, -NR₉CONR₉R₉, -NR₉COR₉, -NR₉R₉, C_3-10 циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где любая из циклоалкильной, гетероциклоалкильной, арильной или гетероарильной групп в R₇, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-8 алкильными группами;

каждый R₈ независимо представляет собой C_1-8 алкил, галоC_1-6 алкил, галоген, C_1-6 алкокси, галоC_1-6 алкокси или -CN;

каждый R₉ независимо представляет собой H или C_1-8 алкил; и как один из вариантов, две R₉ группы связываются вместе для образования -C_3-5 алкиленовой группы, которая, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-8 алкильными группами; и

n равняется 1 или 2;

для применения в терапии.

Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, которая содержит соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и одно или больше фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Другой аспект настоящего изобретения относится к использованию соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли при производстве лекарственного средства для лечения или предупреждения любого заболевания, опосредованного H₄ рецептором гистамина. Более предпочтительно, чтобы заболевание, опосредованное H₄ рецептором гистамина, представляло собой аллергическое, иммунологическое или воспалительное заболевание, боль или рак.

Другой аспект настоящего изобретения относится к использованию соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли при производстве лекарственного средства для лечения или предупреждения аллергического, иммунологического или воспалительного заболевания, боли или рака.

Другой аспект настоящего изобретения относится к использованию соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли при производстве лекарственного средства для лечения или предупреждения аллергического, иммунологического или воспалительного заболевания. Более предпочтительно, аллергическое, иммунологическое или воспалительное заболевание выбирается из респираторных заболеваний, офтальмологических заболеваний, дерматологических заболеваний, воспалительных заболеваний кишечника, аутоиммунных заболеваний, и отторжения трансплантата. Еще более предпочтительно, аллергическое, иммунологическое или воспалительное заболевание выбирается из астмы, аллергического ринита, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), аллергического риноконъюнктивита, синдрома сухого глаза, катаракты, экземы, дерматита (например, атопического дерматита), псориаза, уртикарии, пемфигуса, герпетиформного дерматита, кожного васкулита, зуда, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, кожной волчанки, системной красной волчанки, системного васкулита и отторжения трансплантата.

Другой аспект настоящего изобретения относится к использованию соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли при производстве лекарственного средства для лечения или предупреждения боли. Более предпочтительно, боль выбирается из боли, вызванной воспалением, гипералгезии, вызванной воспалением, гипералгезии, послеоперационной боли, мигрени, боли, связанной с раковым заболеванием, боли, связанной с заболеванием внутренних органов, боли, вызванной остеоартритами, и невралгической боли.

Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для использования в лечении или предупреждении заболевания, опосредованного H₄ рецептором гистамина. Более предпочтительно, чтобы заболевание, опосредованное H₄ рецептором гистамина, представляло собой аллергическое, иммунологическое или воспалительное заболевание, боль или рак.

Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для использования в лечении или предупреждении аллергического, иммунологического или воспалительного заболевания, боли или рака.

Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для использования в лечении или предупреждении аллергического, иммунологического или воспалительного заболевания. Более предпочтительно, аллергическое, иммунологическое или воспалительное заболевание выбирается из респираторных заболеваний, офтальмологических заболеваний, дерматологических заболеваний, воспалительных заболеваний кишечника, аутоиммунных заболеваний, и отторжения трансплантата. Еще более предпочтительно, аллергическое, иммунологическое или воспалительное заболевание выбирается из астмы, аллергического ринита, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), аллергического риноконъюнктивита, синдрома сухого глаза, катаракты, экземы, дерматита (например, атопического дерматита), псориаза, уртикарии, пемфигуса, герпетиформного дерматита, кожного васкулита, зуда, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, кожной волчанки, системной красной волчанки, системного васкулита и отторжения трансплантата.

Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для использования в лечении или предупреждении боли. Более предпочтительно, боль выбирается из боли, вызванной воспалением, гипералгезии, вызванной воспалением, гипералгезии, послеоперационной боли, мигрени, боли, связанной с раковым заболеванием, боли, связанной с заболеванием внутренних органов, боли, вызванной остеоартритами, и невралгической боли.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или предупреждения заболевания, опосредованного H₄ рецептором гистамина. Более предпочтительно, чтобы заболевание, опосредованное H₄ рецептором гистамина, представляло собой аллергическое, иммунологическое или воспалительное заболевание, боль или рак.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или предупреждения аллергического, иммунологического или воспалительного заболевания, боли или рака.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или предупреждения аллергического, иммунологического или воспалительного заболевания. Более предпочтительно, аллергическое, иммунологическое или воспалительное заболевание выбирается из респираторных заболеваний, офтальмологических заболеваний, дерматологических заболеваний, воспалительных заболеваний кишечника, аутоиммунных заболеваний, и отторжения трансплантата. Еще более предпочтительно, аллергическое, иммунологическое или воспалительное заболевание выбирается из астмы, аллергического ринита, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), аллергического риноконъюнктивита, синдрома сухого глаза, катаракты, экземы, дерматита (например, атопического дерматита), псориаза, уртикарии, пемфигуса, герпетиформного дерматита, кожного васкулита, зуда, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, кожной волчанки, системной красной волчанки, системного васкулита и отторжения трансплантата.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или предупреждения боли. Более предпочтительно, боль выбирается из боли, вызванной воспалением, гипералгезии, вызванной воспалением, гипералгезии, послеоперационной боли, мигрени, боли, связанной с раковым заболеванием, боли, связанной с заболеванием внутренних органов, боли, вызванной остеоартритами, и невралгической боли.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или предупреждения заболевания, опосредованного H₄ рецептором гистамина, у объекта, нуждающегося в этом, предпочтительно человека, который включает введение вышеупомянутому объекту некоторого количества, соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, оптимального для лечения или предупреждения вышеуказанного заболевания. Более предпочтительно, чтобы заболевание, опосредованное H₄ рецептором гистамина, представляло собой аллергическое, иммунологическое или воспалительное заболевание, боль или рак.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или предупреждения аллергического, иммунологического или воспалительного заболевания, боли или рака у объекта, нуждающегося в этом, предпочтительно человека, который включает введение вышеупомянутому объекту некоторого количества, соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, оптимального для лечения или предупреждения вышеуказанного аллергического, иммунологического или воспалительного заболевания, боли или рака.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или предупреждения аллергического, иммунологического или воспалительного заболевания у объекта, нуждающегося в этом, предпочтительно человека, который включает введение вышеупомянутому объекту некоторого количества, соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, оптимального для лечения или предупреждения вышеуказанного заболевания. Более предпочтительно, аллергическое, иммунологическое или воспалительное заболевание выбирается из респираторных заболеваний, офтальмологических заболеваний, дерматологических заболеваний, воспалительных заболеваний кишечника, аутоиммунных заболеваний, и отторжения трансплантата. Еще более предпочтительно, аллергическое, иммунологическое или воспалительное заболевание выбирается из астмы, аллергического ринита, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), аллергического риноконъюнктивита, синдрома сухого глаза, катаракты, экземы, дерматита (например, атопического дерматита), псориаза, уртикарии, пемфигуса, герпетиформного дерматита, кожного васкулита, зуда, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, кожной волчанки, системной красной волчанки, системного васкулита и отторжения трансплантата.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или предупреждения боли у объекта, нуждающегося в этом, предпочтительно человека, который включает введение вышеупомянутому объекту некоторого количества, соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, оптимального для лечения или предупреждения вышеуказанной боли. Более предпочтительно, боль выбирается из боли, вызванной воспалением, гипералгезии, вызванной воспалением, гипералгезии, послеоперационной боли, мигрени, боли, связанной с раковым заболеванием, боли, связанной с заболеванием внутренних органов, боли, вызванной остеоартритами, и невралгической боли.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения соединения формулы I, согласно вышеприведенному определению, включающему:

(a) Когда в соединении формулы I n равняется 1, взаимодействие соединения формулы II с соединением формулы III (или его амино-защищенной формой) в присутствии восстановителя

где R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ имеют значение, описанное выше, с последующим удалением, если необходимо, любой защитной группы, которая может присутствовать; или

(b) Когда в соединении формулы I n равняется 1, и R₅ представляет собой водород, взаимодействие соединения формулы IV с соединением формулы V (или его амино-защищенной формой)

где R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ имеют значение, описанное выше, с последующим удалением, если необходимо, любой защитной группы, которая может присутствовать; или

(c) Когда в соединении формулы I n равняется 1, и R₅ представляет собой водород, взаимодействие соединения формулы IVb с соединением формулы V (или его амино-защищенной формой)

где R₁₀ представляет собой уходящую группу и R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ имеют значение, описанное выше, с последующим удалением, если необходимо, любой защитной группы, которая может присутствовать; или

(d) Когда в соединении формулы I n равняется 1, взаимодействие соединения формулы XX с соединением формулы III (или его амино-защищенной формой)

где R₁₂ представляет собой уходящую группу и R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ имеют значение, описанное выше, с последующим удалением, если необходимо, любой защитной группы, которая может присутствовать; или

(e) Когда в соединении формулы I n=1 и R₅ представляет собой H или n=2 и (CR₅R₅)₂ представляет собой -(CH₂)-HCR₅R₅)-, обработку соединения формулы XIV восстановителем

где R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ имеют значение, описанное выше, и m равняется 0 или 1; или

(f) Преобразование соединения формулы I в другое соединение формулы I в одну или несколько стадий.

В приведенных выше определениях термин C_1-y алкил относится к неразветвленной или разветвленной алкильной цепи, содержащей от 1 до y атомов углерода. Например, C_1-4 алкил относится к неразветвленной или разветвленной алкильной цепи, содержащей от 1 до 4 атомов C и включает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Термин C₀ алкил показывает, что алкильная группа отсутствует.

ГалоC_1-6 алкильная группа означает группу, получающуюся в результате замещения одного или более атомов водорода C_1-6 алкильной группы одним или более атомами галогена (например, фтором, хлором, бромом или иодом), которые могут быть одинаковыми или разными. Примеры включают, среди прочего, трифторметил, фторметил, 1-хлорэтил, 2-хлорэтил, 1-фторэтил, 2-фторэтил, 2-бромэтил, 2-иодэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 3-фторпропил, 3-хлорпропил, 2,2,3,3-тетрафторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, гептафторпропил, 4-фторбутил, нонафторбутил, 5,5,5-трифторпентил и 6,6,6-трифторгексил.

Аналогично этому, термин C_1-8 алкил, как один из вариантов, замещенный одним или более галогенами, означает группу, полученную в результате замещения одного или более атомов водорода C_1-8 алкильных групп одним или более атомами галогенов (например, фтором, хлором, бромом или иодом), которые могут быть одинаковыми или разными. Предпочтительно атомом/атомами галогена является/являются фтор.

C_1-6 алкокси группа относится к группе формулы C_1-6 алкил-O-, где алкильный фрагмент имеет такое же значение, как вышеприведенное определение. Примеры включают, среди прочего, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси.

ГалоC_1-6 алкокси группа означает группу, полученную в результате замещения одного или более атомов водорода C_1-6 алкокси группы одним или более атомами галогена (например, фтором, хлором, бромом или иодом), которые могут быть одинаковыми или разными. Примеры включают, среди прочего, трифторметокси, фторметокси, 1-хлорэтокси, 2-хлорэтокси, 1-фторэтокси, 2-фторэтокси, 2-бромэтокси, 2-иодэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, пентафторэтокси, 3-фторпропокси, 3-хлорпропокси, 2,2,3,3-тетрафторпропокси, 2,2,3,3,3-пентафторпропокси, гептафторпропокси, 4-фторбутокси, нонафторбутокси, 2-хлорпентилокси и 3-хлоргексилокси.

C_1-6 алкилтио группа означает группу формулы C_1-6 алкил-S-, где алкильный остаток имеет такое же значение, как определено выше в тексте. Примеры включают, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио и гексилтио.

C_2-4 алкинильная группа означает неразветвленную или разветвленную алкильную цепь, которая содержит от 2 до 4 атомов углерода и которая, кроме этого, содержит одну или две тройные связи. Примеры включают, среди прочего, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил и 1,3-бутадиенил группы.

Термин гидроксиC_0-6 алкил включает гидрокси и гидрокси C_1-6алкил.

Гидрокси C_1-6алкил группа означает группу, полученную в результате замещения одного или более атомов водорода C_1-6алкил группы одной или более гидрокси группами. Предпочтительно, C_1-6 алкил группа замещается одной гидрокси группой. Примеры включают, среди прочего, группы гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 1,2-дигидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксипропил, 1-гидроксипропил, 2,3-дигидроксипропил, 4-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 2-гидроксибутил, 1-гидроксибутил, 5-гидроксипентил и 6-гидроксигексил.

Термин CO₂R₉-C_0-6 алкил включает -CO₂R₉ и CO₂R₉-C_1-6 алкил.

CO₂R₉-C_1-6 алкильная группа означает группу, полученную в результате замещения одного или более атомов водорода C_1-6алкил группы одной или более -CO₂R₉ группами. Предпочтительно, C_1-6 алкильная группа замещается одной -CO₂R₉ группой.

-C_x-5 алкиленовая группа, по отношению к группе, образованной либо двумя R₆ группами на одном и том же атоме углерода, либо двумя R₉ группами (которые могут быть либо на одном и том же атоме, как, например, -CONR₉R_9, либо на разных атомах, как например, -NR₉COR₉ или -NR₉CONR₉R₉), относится к неразветвленной алкильной цепи, которая содержит от x до 5 атомов углерода, например, группа формулы -(CH₂)_x-5-. Как обозначено в определении соединения формулы I, -C_x-5 алкиленовая группа, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-8 алкильными группами, предпочтительно одной или более метильными группами. Примеры двух R₆ на одном и том же атоме углерода, образующие вместе -C_2-5 алкиленовую группу, включают, среди прочего:

Примеры двух R₉ групп, которые вместе образуют -C_3-5 алкиленовую группу, включают, среди прочего:

C_3-10 циклоалкильная группа, либо как группа, либо как часть C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкильной группы, относится к насыщенному карбоциклическому кольцу, имеющему от 3 до 10 атомов углерода, который представляет собой моноциклическое или полициклическое соединение. Один или два атома C карбоциклического кольца могут, как один из вариантов, быть окислены, образуя CO группы. Циклоалкильная группа может связываться через любой доступный атом C. Примеры включают, среди прочего, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклопентанонил, бицикло[3,1,1]гептан-3-ил, бицикло[2,2,1]гептанил, бицикло [2,2,2]октанил или адамантил.

Термин C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкил включает C_3-10 циклоалкил и C_3-10 циклоалкил-C_1-4 алкил.

C_3-10 циклоалкил-C_1-4 алкильная группа означает группу, полученную в результате замещения одного или более атомов водорода C_1-4 алкильной группы одной или более циклоалкильными группами, которые могут быть одинаковыми или разными. Предпочтительно, C_1-4 алкильная группа замещается одной или двумя циклоалкильными группами, и, более предпочтительно, она замещается одной циклоалкильной группой. Циклоалкильная группа может замещать либо один атом H на атоме C, либо два атома H на одном и том же атоме C алкильной группы (при этом циклоалкильная группа делит атом C c алкильной группой), также как в группах, показанных в качестве примеров ниже в тексте:

2-циклопропилбутил	(1-этил-циклопропил)метил
бутильная группа, где 1 атом H на атоме C замещается циклопропильной группой	бутильная группа, где 2 атома H на одном и том же атоме C замещаются циклопропильной группой

Примеры C_3-10 циклоалкил-C_1-4 алкильных групп включают, среди прочего, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, циклооктилметил, бицикло[2,2,1]гептанилметил, дициклопропилметил, (l-метил-циклопропил)метил, (l-этил-циклопропил)метил, (1-циклопентилметил-циклопропил)метил, 2-циклопропилэтил, 2-циклобутилэтил, 2-циклопентилэтил, 2-циклогексилэтил, 2,2-дициклопропил-этил, 2-циклогексил-2-циклопропил-этил, 2-(1-метил-циклопропил)этил, 1-циклопропил-1-метилэтил, 1- циклопропилэтил, 1-циклобутилэтил, 1-циклопентилэтил, 1-циклогексилэтил, 3-циклопропилпропил, 3-циклобутилпропил, 3- циклопентилпропил, 3-циклогексилпропил, 1-циклопропил-2-метилпропил, 4-циклопропилбутил, 3-циклопропилбутил, 2-циклопропилбутил, 1-циклопропилбутил, 4-циклобутилбутил, 4-циклопентилбутил и 4-циклогексилбутил.

Гетероциклоалкильная группа, либо как группа, либо как часть гетероциклоалкил-C_0-4 алкильной группы, относится к насыщенному гетероциклическому кольцу, имеющему от 3 до 10 атомов углерода и до трех гетероатомов, независимо выбранных из N, 0 и S, который может быть моноциклическим или полициклическим. От одного до трех C, N или S атомов гетероциклического кольца могут, как один из вариантов, окисляться, образуя CO, NO, SO или SO₂ группы, соответственно. Гетероциклоалкильная группа может связываться через любой доступный C или N атом. Примеры гетероциклоалкильных групп включают, среди прочего, оксиранил, азетидинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, пиразолидинил, изотиазолидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, 2-оксо-тетрагидрофуранил, 2-оксо-[1,3]диоксоланил, 2-оксо-оксазолидинил, 2-оксо-имидазолидинил, 2-оксо-[1,3]оксазинанил, 2-оксо-пиперазинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксо-тиоморфолинил, азепанил, [1,4]диазепанил, [1,4]оксоазепанил, 2-оксо-азепанил, 1,1-диоксо-[1,2]тиоазепанил, 2-оксо-[1,3]диазепанил, 7-оксо-бицикло[2,2,1]гептанил и 1,3-диаза-бицикло[2,2,2]октанил.

Термин гетероциклоалкил-C_0-4 алкил включает гетероциклоалкил и гетероциклоалкил-C_1-4 алкил.

Гетероциклоалкил-C_1-4 алкильная группа относится к группе, получаемой в результате замещения одного или более атомов водорода C_1-4 алкильной группы одной или более гетероциклоалкильными группами, которые могут быть одинаковыми или разными. Предпочтительно, C_1-4 алкильная групп