PatentDB.ru — поиск по патентным документам

Фармацевтически активные соединения в качестве ингибиторов axl

Патент 2573834

Фармацевтически активные соединения в качестве ингибиторов axl (патент 2573834)

Авторы

Правообладатели

Классы МПК

Фармацевтически активные соединения в качестве ингибиторов axl

Иллюстрации

Фармацевтически активные соединения в качестве ингибиторов axl (патент 2573834)
Фармацевтически активные соединения в качестве ингибиторов axl (патент 2573834)
Фармацевтически активные соединения в качестве ингибиторов axl (патент 2573834)
Фармацевтически активные соединения в качестве ингибиторов axl (патент 2573834)
Показать все

Изобретение относится к соединению структурной формулы (I), обладающему ингибирующей активностью в отношении ТАМ киназ семейства RTK. В формуле (I) А представляет C-R10; В представляет C-R11, N; R1, R4 независимо друг от друга выбраны из -Н, -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -NH2, -ОСН3, -ОС2Н5, -ОС3Н7, -OCH(СН3)2, -NO2, -СНО, -СОСН3, -СОС2Н5, -СОС3Н7, -О-цикло-С3Н5, -ОСН2-цикло-С3Н5, -O-С2Н4-цикло-С3Н5, -OCF3, -OC2F5, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, цикло-C3H5, -СН2-цикло-С3Н5, -CH3, -C2H5, -C3H7, -СН(СН3)2, -С4Н9, -СН2-СН(СН3)2, -СН(СН3)-С2Н5, -С(СН3)3, -СН=СН2, -СН2-СН=СН2, -С(СН3)=СН2, -СН=СН-СН3; R2 и R3 независимо друг от друга выбраны из -O-R18, -О-CR73R74-R18, -O-CR73R74-CR75R76-R18, -O-CR73R74-CR75R76-CR77R78-R18, -О-CR73R74-CR75R76-CR77R78-CR79R80-R18; R5 и R6 представляют собой -Н; R7, R8, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, представляют собой -Н, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -СН3, -С2Н5, -С3Н7, -СН(СН3)2, цикло-С3Н5, -СН2-цикло-С3Н5, -ОСН3; R9 представляет собой -Н. Значения радикалов D, R10, R11, R18, R73-R80 приведены в формуле изобретения. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 3 табл., 106 пр.

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые являются ингибиторами подсемейства Axl рецепторной тирозинкиназы, которое включает Axl, Mer и Tyro3. Эти соединения являются подходящими для лечения или профилактики заболеваний, связанных с, сопровождающихся или вызванных гиперфункцией рецепторов семейства Axl. Соединения являются подходящими для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак, в частности, раковые метастазы.

Рецепторные тирозинкиназы (RTK) являются рецепторами клеточной поверхности, которые передают сигналы из внеклеточной среды для контроля роста, дифференциации и выживания клеток. Было обнаружено, что нарушенная регуляция экспрессии протеинкиназ в результате генной делеции, мутации или амплификации имеет важное значение для возникновения и прогрессирования опухоли, включая пролиферацию, выживаемость, подвижность и инвазивность раковых клеток, а также опухолевый ангиогенез и резистентность к химиотерапии. Благодаря продвижению в понимании их важной роли, протеинкиназы являются важными мишенями для новых методов лечения, особенно лечения рака (Hananhan et al., 2000; Blume-Jensen et al., 2001).

Axl является членом, относящимся к TAM (Tyro-Axl-Mer) рецепторным тирозинкиназам. Это семейство характеризуется внеклеточным доменом, состоящим из двух иммуноглобулин-подобных доменов, за которыми следуют два фибронектин 3-подобных домена. Активация подсемейства Axl RTK происходит посредством его родственного белкового лиганда, остановка роста-специфического 6 (Gas6). Сродство Gas6 является наивысшим для Axl, затем следует Tyro3, и наконец Mer, и, таким образом, он активирует эти три белка в разной степени. Gas6 является членом витамин К-зависимого семейства и демонстрирует идентичность последовательности 43% и такую же организацию домена как белок S, сывороточный белок (Hafizi et al., 2006).

Axl повсеместно экспрессируется на низких уровнях, и его можно обнаружить в различных органах. Картина экспрессии двух других членов семейства отлична от Axl. Экспрессия Tyro3 происходит преимущественно в головном мозге и ЦНС (центральной нервной системе), в то время как экспрессия Mer происходит почти исключительно в клеточной линии моноцитов (Rescigno et al. 991, Mark et al., 1994, Graham et al., 1994).

TAM семейство RTK регулирует разнообразные клеточные ответы, в том числе выживаемость, пролиферацию, миграцию и адгезию клеток (Hafizi et al., 2006). Было показано, что сигнал TAM рецептора регулирует гомеостаз гладкой мускулатуры сосудов (Korshunov et al., 2007), функции тромбоцитов, стабилизацию тромбов (Angelillo-Scherrer et al., 2001; Gould et al., 2005) и эритропоэз (Angelillo-Scherrer et al., 2008). Кроме того, TAM рецепторы вовлечены в контроль клеточного выживания олигодендроцитов (Shankar et al., 2006) и регулирование функции остеокластов (Katagiri et al., 2001). TAM рецепторы играют ключевую роль в наследственном иммунитете (Lemke et al., 2008) и в воспалении (Sharif et al., 2006; Rothlin et al., 2007). TAM семейство способствует фагоцитозу апоптических клеток (Prasas et al., 2006) и стимулирует дифференциацию природных клеток-киллеров (Park et al., 2009; Caraux et al., 2006). Axl активация связана с несколькими путями сигнальной трансдукции, включая пути сигнальной трансдукции Akt, MAP киназы, NF-Β, STAT и др. (Hafizi et al., 2006).

Высокая экспрессия Axl наблюдается во многих опухолях человека (Berclaz et al., 2001; Craven et al., 1995; Shieh et al., 2005; Sun et al., 2004; Green et al., 2006; Ito et al., 1999), и это связано со стадией и прогрессированием опухоли у пациентов (Gjerdrum et al., 2010; Sawabu et al., 2007; Green et al., 2006; Shieh et al., 2005; Sun et al., 2003).

Целью настоящего изобретения является обеспечение соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть использованы в качестве фармакологически активных веществ, особенно для лечения клеточных пролиферативных заболеваний, таких как рак, а также композиций, содержащих, по меньшей мере, одно из таких соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей в качестве фармацевтически активных ингредиентов.

Соединения по настоящему изобретению являются эффективными ингибиторами TAM семейства RTK и, таким образом, являются подходящими для лечения расстройств, связанных с, сопровождающихся и/или вызванных гиперфункцией TAM семейства RTK, и тем самым оказывают действие на клеточную выживаемость, пролиферацию, аутофагию, гомеостаз гладкой мускулатуры сосудов, миграцию, адгезию, ангиогенез, агрегацию тромбоцитов, стабилизацию тромбов, эритропоэз, клеточное выживание олигодендроцитов, функцию остеокластов, врожденный иммунитет, воспаление, фагоцитоз апоптических клеток и/или дифференциацию природных клеток-киллеров.

Изобретение обеспечивает эффективные ингибиторы Axl рецепторной тирозинкиназы, которые являются подходящими для лечения гиперпролиферативных нарушений, связанных с, сопровождающихся и/или вызванных гиперфункцией Axl, особенно гиперпролиферативных расстройств, индуцированных Axl рецепторной тирозинкиназой. Соединения по настоящему изобретению способны ингибировать пролиферацию клеток и, таким образом, являются подходящими для лечения и/или профилактики гиперпролиферативных расстройств, индуцированных Axl рецепторной тирозинкиназой, в частности, выбранных из группы, состоящей из рака и метастазов первичной опухоли. В предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения, расстройства, индуцированные Axl рецепторной тирозинкиназой, связаны с гиперэкспрессией и/или гиперактивностью рецептора Axl рецепторной тирозинкиназы, например, более высокой степенью аутофосфорилирования по сравнению с нормальной тканью. Расстройства могут быть выбраны из группы, включающей рак молочной железы, рак толстой кишки, рак предстательной железы, рак легких, рак желудка, рак яичников, рак эндометрия, рак почки, гепатоцеллюлярный рак, рак щитовидной железы, рак матки, рак пищевода, сквамозноклеточный рак, лейкемию, остеосаркому, меланому, глиобластому и нейробластому. В особенно предпочтительном варианте воплощения, расстройства выбраны из рака молочной железы, глиобластомы, рака почки, немелкоклеточного рака легких (NSCLC) и меланомы. Соединения также являются подходящими для профилактики и/или лечения других гиперпролиферативных нарушений, в частности, доброкачественных гиперпролиферативных заболеваний, таких как доброкачественная гиперплазия предстательной железы.

Примерами нарушений, связанных с, сопровождающихся и/или вызванных гиперфункцией Axl, являются острый лимфобластный лейкоз, острый миелогенный лейкоз, карцинома коры надпочечников, СПИД-ассоциированные раковые заболевания, СПИД-ассоциированные лимфомы, рак анального канала, рак аппендикса, астроцитомы, атипичная тератоидная/палочковидная опухоль, базально-клеточная карцинома, рак желчного протока, рак мочевого пузыря, рак кости, остеосаркома и злокачественная фиброзная гистиоцитома, глиома ствола головного мозга, опухоль головного мозга, атипичная тератоидная/палочковидная опухоль центральной нервной системы, астроцитомы, краниофарингиома, эпендимобластома, эпендимома, медуллобластома, медуллоэпителиома, пинеальные паренхиматозные опухоли промежуточной дифференциации, супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли и пинеобластома, опухоли головного и спинного мозга, рак молочной железы, бронхиальные опухоли, лимфома Беркитта, карциноидные опухоли, рак двенадцатиперстной кишки, лимфома центральной нервной системы (ЦНС), рак шейки матки, хордома, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, хронические миелопролиферативные заболевания, рак толстой кишки, колоректальный рак, краниофарингиома, кожная Т-клеточная лимфома, фунгоидный микоз, синдром Сезари, рак эндометрия, эпендимобластома, эпендимома, рак пищевода, эстезионейробластома, саркома, относящаяся к семейству опухолей Юинга, экстракраниальная герминогенная опухоль, внегонадная герминогенная опухоль, рак внепечёночного желчного протока, внутриглазная меланома, ретинобластома, рак желчного пузыря, рак желудка, желудочно-кишечные карциноидные опухоли, желудочно-кишечная стромальная опухоль (злокачественная стромальная опухоль желудочно-кишечного тракта), желудочно-кишечная стромальноклеточная опухоль, экстракраниальная герминогенная опухоль, внегонадная герминогенная опухоль, герминогенная опухоль яичников, гестациозная трофобластическая опухоль, глиома, волосковоклеточный лейкоз, рак головы и шеи, рак сердца, гепатоцеллюлярной рак (рак печени), гистиоцитоз, лимфома Ходжкина, гипофарингеальный рак, внутриглазная меланома, опухоли островковой ткани (эндокринной поджелудочной железы), саркома Капоши, ренальноклеточный рак, рак почки, гистиоцитоз островковой ткани, рак гортани, острый лимфобластный лейкоз, острый миелогенный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, лейкоз, рак ротовой полости и губ, рак печени, рак легких, немелкоклеточный рак легких, мелкоклеточный рак легких, СПИД-ассоциированные лимфомы, лимфома Беркитта, (кожная Т-клеточная лимфома, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома, первичная лимфома центральной нервной системы, макроглобулинемия, злокачественная фиброзная гистиоцитома костной ткани и остеосаркома, медуллобластома, медуллоэпителиома, меланома, внутриглазная (глазная) меланома, Меркель-клеточная карцинома, мезотелиома, метастатический сквамозноклеточный рак шеи со скрытой начальной стадией, рак ротовой полости, синдромы множественных эндокринных неоплазий, множественная миелома/новообразования плазматических клеток, миелодиспластические синдромы, миелодиспластические/ миелопролиферативные новообразования, миелобластный лейкоз, миелоидный лейкоз, миелома (множественная), миелопролиферативные заболевания, рак полости носа и придаточных пазух носа, рак носоглотки, нейробластома, неходжкинская лимфома, немелкоклеточный рак легких, оральный рак, рак ротовой полости, орофарингеальный рак, остеосаркома и злокачественная фиброзная гистиоцитома кости, рак яичников, эпителиальный рак яичников, герминогенная опухоль яичников, опухоль яичников с низким злокачественным потенциалом, рак поджелудочной железы, папилломатоз, рак паращитовидной железы, рак полового члена, фарингеальный рак, пинеобластома и супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, опухоли гипофиза, новобразования плазматических клеток/множественная миелома, плевролегочная бластома, беременность и рак молочной железы, рак предстательной железы, рак прямой кишки, рак клеток почечного эпителия (почек), переходно-клеточный рак, рак дыхательных путей, ретинобластома, рабдомиосаркома, рак слюнной железы, саркома, саркома Юинга, саркома Капоши, саркома матки, немеланомный рак кожи, меланомный рак кожи, карцинома кожи, мелкоклеточный рак легких, мелкоклеточный рак кишечника, саркома мягких тканей, сквамозноклеточный рак, сквамозноклеточный рак шеи, рак желудка (гастральный рак), супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, Т-клеточная лимфома, тестикулярный рак, рак горла, тимома и карцинома вилочковой железы, рак щитовидной железы, переходно-клеточный рак почечной лоханки и мочеточника, трофобластическая опухоль, гестационный рак, рак мочеточника и почечной лоханки, переходно-клеточный рак, рак уретры, рак матки, рак эндометрия, саркома матки, рак влагалища, рак вульвы, макроглобулинемия Вальденстрема и опухоль Вильмса.

Предпочтительные расстройства, индуцированные Axl рецепторной тирозинкиназой, выбраны из следующих: аденокарцинома, хороидальная меланома, острый лейкоз, неврилеммома слухового нерва, ампулярная карцинома, анальная карцином, астроцитома, базально-клеточная карцинома, рак поджелудочной железы, десмоидная опухоль, рак мочевого пузыря, рак легких, рак молочной железы, лимфома Беркитта, рак тела, CUP-синдромом (рак неизвестного первичного происхождения), колоректальный рак, мелкоклеточный рак кишечника, опухоли тонкого кишечника, рак яичников, рак эндометрия, эпендимома, виды эпителиального рака, опухоли Юинга, желудочно-кишечные опухоли, рак желудка, рак желчного пузыря, карциномы желчного пузыря, рак матки, рак шейки матки, глиобластомы, гинекологические опухоли, опухоли уха, опухоли носа и опухоли горла, гематологические опухоли, волосковоклеточный лейкоз, рак уретры, рак кожи, рак кожи мужских половых желез, опухоли головного мозга (глиомы), метастазы в головном мозге, рак мужских половых желез, опухоль гипофиза, карциноидные опухоли, саркома Капоши, рак гортани, герминогенная опухоль, рак кости, колоректальный рак, опухоли головы и шеи (опухоли уха, носа и горла), карцинома толстой кишки, краниофарингиомы, рак полости рта (рак в области рта и на губах), рак центральной нервной системы, рак печени, метастазы печени, лейкоз, опухоль века, рак легких, рак лимфатических узлов (Ходжкинский/неходжкинского типа), лимфомы, рак желудка, злокачественная меланома, злокачественные новообразования, злокачественные опухоли желудочно-кишечного тракта, рак молочной железы, рак прямой кишки, медуллобластомы, меланома, менингиомы, болезнь Ходжкина, фунгоидный микоз, рак носа, невринома, нейробластома, рак почки, ренальноклеточные карциномы, неходжкинские лимфомы, олигодендроглиома, карцинома пищевода, остеолитические карциномы и остеопластические карциномы, остеосаркомы, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак полового члена, плазмоцитома, рак предстательной железы, фарингеальный рак, ректальный рак, ретинобластома, рак влагалища, рак щитовидной железы, болезнь Шнибергера, рак пищевода, спиналиомы, Т-клеточная лимфома (фунгоидный микоз), тимома, рак труб, опухоли глаз, рак уретры, урологические опухоли, уротелиальный рак, рак вульвы, появление бородавок, опухоли мягких тканей, саркома мягких тканей, опухоль Вильмса, рак шейки матки и рак языка.

Соединения по настоящему изобретению являются эффективными ингибиторами TAM семейства RTK. Соединения по настоящему изобретению являются подходящими для использования в качестве фармацевтически активного средства. Соединения по настоящему изобретению являются подходящими для лечения расстройств, связанных с, сопровождающихся и/или вызванных гиперфункцией TAM семейства RTK. Соединения по настоящему изобретению являются подходящими для лечения и/или профилактики нарушений, индуцированных тирозиновым Axl рецептором.

Соединения по настоящему изобретению используют для получения лекарственного средства или фармацевтической композиции для лечения расстройств, связанных с, сопровождающихся и/или вызванных гиперфункцией TAM семейства RTK. Соединения по настоящему изобретению также используют для получения лекарственного средства или фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики нарушений, индуцированных тирозиновым Axl рецептором.

Расстройства, индуцированные Axl рецепторной тирозинкиназой, представляют собой расстройства, вызванные, связанные с и/или сопровождающиеся гиперфункцией Axl киназы. Расстройства, индуцированные Axl рецепторной тирозинкиназой, выбраны из группы, состоящей из гиперпролиферативных нарушений. Расстройства, индуцированные Axl рецепторной тирозинкиназой, выбраны из группы, состоящей из рака и метастазов первичной опухоли.

Другие предпочтительные признаки, аспекты и детали изобретения очевидны из зависимых пунктов формулы изобретения, описания, примеров и рисунков.

Неожиданно было обнаружено, что 1-азот-гетероциклические-2-карбоксамиды по настоящему изобретению обладают особенно высоким уровнем ингибирования активности Axl киназы. Новые соединения в соответствии с настоящим изобретением определены общей формулой (I):

Формула (I)

где

A представляет собой C-R10, N;

B представляет собой C-R11, N;

D представляет собой один из следующих гетероциклов:

R1, R4, R88, R92, R100 независимо друг от друга выбраны из -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NH2, -NHR19, -NR19R20, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -NO2, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -O-цикло-C3H5, -OCH2-цикло-C3H5, -O-C2H4-цикло-C3H5, -OPh, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COOCH3l -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-C2H5, -OOC-C3H7, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7) -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -OCF3, -OC2F5, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, цикло-C3H5, -CH2-цикло-C3H5, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5Hn, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)-CH2-(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2-CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C3H6-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH=CH-C3H7, -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C2H4-C(CH3)=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH=CH2, -CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, -CH2-C(CH3)=CH-CH3, -CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH(CH3)2, -CH=C(CH3)-C2H5, -C(CH3)=CH-C2H5, -C(CH3)=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C4H8-CH=CH2, -C3H6-CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C3H7, -CH=CH-C4H9, - С3Η6-C(CH3)=CH2, -C2H4-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH(CH3)-C2H4-CH=CH2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -C2H4-C(CH3)=CH-CH3, -CH2-CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-CH(CH3)2, -CH2-CH=C(CH3)-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH-C2H5, -CH(CH3)-CH=CH-C2H5, -CH=CH-CH2-CH(CH3)2, -CH=CH-CH(CH3)-C2H5, -CH=C(CH3)-C3H7, -C(CH3)=CH-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-C(CH3)2-CH=CH2, -C(CH3)2-CH2-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=C(CH3)2, -CH(CH3)-CH=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH(CH3)2, -C(CH3)=C(CH3)-C2H5, -CH=CH-C(CH3)3, -C(CH3)2-C(CH3)=CH2, -CH(C2H5)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)(C2H5)-CH=CH2, -CH(CH3)-C(C2H5)=CH2, -CH2-C(C3H7)=CH2, -CH2-C(C2H5)=CH-CH3, -CH(C2H5)-CH=CH-CH3, -C(C4H9)=CH2, -C(C3H7)=CH-CH3, -C(C2H5)=CH-C2H5, -C(C2H5)=C(CH3)2, -C[C(CH3)3]=CH2, -C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2, -C[CH2-CH(CH3)2]=CH2, -C2H4-CH=CH-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH-C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C(CH3)=CH2, -CH2-CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH(CH3)-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH2-C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH(CH3)-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH=C(CH3)2, -CH=CH-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH=CH-CH3, -C(CH3)=CH-CH=CH-CH3, -CH=C(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH=CH2, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C=CH, -C2H4-C=CH, -CH2-C=C-CH3, -С=C-C2H5, -C3H6-C=CH, -C2H4-С=C-CH3, -CH2-C=C-C2H5, -C=C-C3H7, -CH(CH3)-C=CH, -CH2-CH(CH3)-C≡CH, -CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH(CH3)-C≡C-CH3, -C4H8-C≡CH, -C3H6-C=C-CH3, -C2H4-C=C-C2H5, -CH2-C=C-C3H7, -C=C-C4H9, -C2H4-CH(CH3)-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH(CH3)-C2H4-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C≡C-CH3, -CH(CH3)-СН2-С≡С-CH3, -CH(CH3)-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-CH(CH3)2, -C≡C-CH(CH3)-C2H5, -C≡C-CH2-CH(CH3)2, -C≡C-C(CH3)3, -CH(C2H5)-C≡C-CH3, -C(CH3)2-C≡C-CH3, -CH(C2H5)-СН2-C≡CH, -CH2-CH(C2H5)-C≡CH, -C(CH3)2-CH2-C≡CH, -CH2-C(CH3)2-C≡CH, -CH(CH3)-CH(CH3)-C≡CH, -CH(C3H7)-C≡CH, -C(CH3)(C2H5)-C≡CH, -C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡CH, -C≡C-C≡C-CH3, -CH(C≡CH)2, -C2H4-C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-CH2-C≡CH, -C≡C-C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡C-CH3, -C≡C-CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C≡C-C2H5, -C≡C-CH(CH3)-C≡CH, -CH(CH3)-C≡C-C≡CH, -CH(C≡CH)-CH2-C≡CH, -C(C≡CH)2-CH3, -CH2-CH(C≡CH)2, -CH(C≡CH)-C≡C-CH3, -R21, R35, R36

R2 и R3 независимо друг от друга выбраны из -R88, -R37, -R38, -R54, -O-R54, -R55, -O-R55, R56, -O-R56, -R57, -O-R57, где C1-6алкильные, C2-6алкенильные, C2-6алкинильные или C1-6алкокси группы, представленные как R88, необязательно являются моно- или полизамещенными заместителями -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -O-R71, -R72, -R138, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -(C=O)-NR16R17, -SO2-NR16R17, -SOm-R16R17, -CR16R17H, -NR16R17;

или R2 и/или R3 независимо друг от друга выбраны из -O-R18, -O-CR73R74-R18, -O-CR73R74-CR75R76-R18, -O-CR73R74-CR75R76-CR77R78-R18, -O-CR73R74-CR75R76-CR77R78-CR79R80-R18, -O-CR73R74-CR75R76-CR77R78-CR79R80-CR81R82-R18, -O-CR73R74-CR75R76-CR77R78-CR79R80-CR81R82-CR83R84-R18,

R73 -R84 независимо друг от друга представляют собой -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -R85;

R18 представляет собой -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -O-R86, -R87, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -(C=O)-NR16R17, -SO2-NR16R17, -SOm-R16R17, -CR16R17H, -NR16R17;

m = 0, 1, 2;

R5 и R6, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, представляют собой -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, цикло-C3H5, -CH2-цикло-C3H5, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -С6Н13, - С3Η6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C3H6-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH=CH-C3H7, -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C2H4-C(CH3)=CH2, -CH=CH(CH3)-CH=CH2, -CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, -CH2-C(CH3)=CH-CH3, -CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH(CH3)2, -CH=C(CH3)-C2H5, -C(CH3)=CH-C2H5, -C(CH3)=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH2, -CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C4H8-CH=CH2, -C3H6-CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C3H7, -CH=CH-C4H9, -C3H6-C(CH3)=CH2, -C2H4-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH(CH3)-C2H4-CH=CH2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -C2H4-C(CH3)=CH-CH3, -CH2-CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-CH(CH3)2, -CH2-CH=C(CH3)-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH-C2H5, -CH(CH3)-CH=CH-C2H5, -CH=CH-CH2-CH(CH3)2, -CH=CH-CH(CH3)-C2H5, -CH=C(CH3)-C3H7, -C(CH3)=CH-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-C(CH3)2-CH=CH2, -C(CH3)2-CH2-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=C(CH3)2, -CH(CH3)-CH=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH(CH3)2, -C(CH3)=C(CH3)-C2H5, -CH=CH-C(CH3)3, -C(CH3)2-C(CH3)=CH2, -CH(C2H5)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)(C2H5)-CH=CH2, -CH(C2H5)-CH=CH-CH3, -C(C4H9)=CH2, -C(C3H7)=CH-CH3, -C(C2H5)=CH-C2H5, -C(C2H5)=C(CH3)2, -C[C(CH3)3]=CH2, -C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2, -C[CH2-CH(CH3)2]=CH2, -C2H4-CH=CH-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH-C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C(CH3)=CH2, -CH2-CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH(CH3)-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH2-C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH(CH3)-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH=C(CH3)2, -CH=CH-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH=CH-CH3, -C(CH3)=CH-CH=CH-CH3, -CH=C(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH=CH2, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡С-CH3, -С=C-C2H5, -C3H5-C=CH, -C2H4-C=C-CH3, -CH2-C=C-C2H5, -С=C-C3H7, -CH(CH3)-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C≡CH, -СН=С(CH3)-СН=СН2, -CH(CH3)-C=C-CH3, -C4H8-C≡CH, -C3H6-C≡C-CH3, -C2H4-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-C3H7, -C≡C-C4H9, -C2H4-CH(CH3)-C≡CH, -CH(CH3)-C2H4-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C≡C-CH3, -CH(CH3)-CH2-C≡C-CH3, -CH(CH3)-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-CH(CH3)2, -C≡C-CH(CH3)-C2H5, -C≡C-CH2-CH(CH3)2, -C≡C-C(CH3)3, -CH(C2H5)-C≡C-CH3, -C(CH3)2-C≡C-CH3, -CH(C2H5)-CH2-C≡CH, -CH2-CH(C2H5)-C≡CH, -C(CH3)2-CH2-C≡CH, -CH2-C(CH3)2-C≡CH, -CH(CH3)-CH(CH3)-C≡CH, -CH(C3H7)-C≡CH, -C(CH3)(C2H5)-C≡CH, -C≡C-C≡CH, -CH2-C=C-C≡CH, -C≡C-C≡C-CH3, -CH(C≡CH)2, -C2H4-C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-CH2-C≡CH, -C≡C-C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡C-CH3, -C≡C-CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C≡C-C2H5, -C≡C-CH(CH3)-C≡CH, -CH(CH3)-C≡C-C≡CH, -CH(C≡CH)-CH2-C≡CH, -C(C≡CH)2-CH3, -CH2-CH(C≡CH)2, -CH(C≡CH)-C≡C-CH3, -O-R89;

R7, R8, R10 и R11, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, представляют собой -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, цикло-C3H5, -CH2-цикло-C3H5, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5Hn, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -СН(СН3)-СН2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2l -C3H6-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH=CH-C3H7, -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C2H4-C(CH3)=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH=CH2, -CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, -CH2-C(CH3)=CH-CH3, -CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH(CH3)2) -CH=C(CH3)-C2H5, -C(CH3)=CH-C2H5, -C(CH3)=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH2, -CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C4H8-CH=CH2, -C3H6-CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C3H7, -CH=CH-C4H9, -C3H6-C(CH3)=CH2, -C2H4-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH(CH3)-C2H4-CH=CH2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -C2H4-C(CH3)=CH-CH3, -CH2-CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-CH(CH3)2, -CH2-CH=C(CH3)-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH-C2H5, -CH(CH3)-CH=CH-C2H5, -CH=CH-CH2-CH(CH3)2, -CH=CH-CH(CH3)-C2H5, -CH=C(CH3)-C3H7, -C(CH3)=CH-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-C(CH3)2-CH=CH2, -C(CH3)2-CH2-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=C(CH3)2, -CH(CH3)-CH=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH(CH3)2, -C(CH3)=C(CH3)-C2H5, -CH=CH-C(CH3)3, -C(CH3)2-C(CH3)=CH2, -CH(C2H5)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)(C2H5)-CH=CH2, -CH(CH3)-C(C2H5)=CH2, -CH2-C(C3H7)=CH2, -CH2-C(C2H5)=CH-CH3, -CH(C2H5)-CH=CH-CH3, -C(C4H9)=CH2, -C(C3H7)=CH-CH3, -C(C2H5)=CH-C2H5, -C(C2H5)=C(CH3)2, -C[C(CH3)3]=CH2, -C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2, -C[CH2-CH(CH3)2]=CH2l -C2H4-CH=CH-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH-C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C(CH3)=CH2, -CH2-CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH(CH3)-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH2-C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH(CH3)-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH=C(CH3)2, -CH=CH-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH=CH-CH3, -C(CH3)=CH-CH=CH-CH3, -CH=C(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH=CH2, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3, -С=C-C2H5, -C3H6-C=CH, -C2H4-C=C-CH3, -CH2-C=C-C2H5, -C=C-C3H7, -CH(CH3)-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C≡CH, -CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH(CH3)-C=C-CH3, -C4H9-C=CH, -C3H6-C=C-CH3, -C2H4-C=C-C2H5, -CH2-C≡C-C3H7, -C≡C-C4H9, -C2H4-CH(CH3)-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH(CH3)-C2H4-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C≡C-CH3, -CH(CH3)-CH2-C≡C-CH3, -CH(CH3)-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-CH(CH3)2, -C≡C-CH(CH3)-C2H5, -C≡C-CH2-CH(CH3)2, -C≡C-C(CH3)3, -CH(C2H5)-C≡C-CH3, -C(CH3)2-C≡C-CH3, -CH(C2H5)-CH2-C≡CH, -CH2-CH(C2H5)-C≡CH, -C(CH3)2-CH2-C≡CH, -CH2-C(CH3)2-C≡CH, -CH(CH3)-CH(CH3)-C≡CH, -CH(C3H7)-C≡CH, -C(CH3)(C2H5)-C≡CH, -C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡CH, -C≡C-C≡C-CH3, -CH(C≡CH)2, -C2H4-C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-CH2-C≡CH, -C≡C-C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡C-CH3, -C≡C-CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C≡C-C2H5, -C≡C-CH(CH3)-C≡CH, -CH(CH3)-C≡C-C≡CH, -CH(C≡CH)-CH2-C≡CH, -C(C≡CH)2-CH3, -CH2-CH(C≡CH)2, -CH(C≡CH)-C≡C-CH3, -O-R90, -O-R110, -O-R111, где C1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил и C1-6алкокси группы необязательно являются моно- или полизамещенными заместителями -OH, -F, -Cl, -Br, -I;

R9 представляет собой -H, -R91;

R12 представляют собой -R92, -CN, -R93, -R94, -OR94, фенил, нафталинил, где C1-6алкильные, C2-6алкенильные, C2-6алкинильные или C1-6алкокси группы, представленные как R92, необязательно являются моно- или полизамещенными заместителями -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -O-R95, -R96, -R137, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -(C=O)-NR16R17, -SO2-NR16R17, -SOm-R16R17, -CR16R17H, -NR16R17; и где насыщенные или ненасыщенные трех-двенадцати-членные карбоциклические или гетероциклические кольцевые системы, представленные группой R137, необязательно являются моно- или полизамещенными заместителями -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -R96;

R13 выбран из -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C3H6-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH=CH-C3H7, -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C2H4-C(CH3)=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH=CH2, -CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, -CH2-C(CH3)=CH-CH3,