Пролекарства метилфенидата, способы их получения и применения

Пролекарства метилфенидата, способы их получения и применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки

По настоящей заявке испрашивается приоритет согласно предварительной патентной заявке США № 61/512658, озаглавленной «КОНЪЮГАТЫ МЕТИЛФЕНИДАТ-ОКСОКИСЛОТА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ», поданной 28 июля 2011, которая включена в настоящий документ посредством ссылки во всей ее полноте.

Уровень техники

Метилфенидат является психостимулятором, который является производным амфетамина с замещенной цепью. Подобно амфетамину и кокаину метилфенидат имеет своей целью центральную нервную систему, в частности, переносчик допамина (DAT) и переносчик норэпинефрина (NET). Полагают, что метилфенидат действует путем увеличения концентрации допамина и норэпинефрина в синаптической щели, поскольку метилфенидат обладает способностью связывать как переносчик допамина (DAT), так и переносчик норэпинефрина (NET). Хотя метилфенидат и является производным амфетамина, фармакология метилфенидата и амфетамина различаются, поскольку амфетамин является транспортным субстратом допамина, тогда как метилфенидат работает как блокатор переноса допамина. Как ингибитор повторного усвоения норэпинефрина и допамина метилфенидат таким образом блокирует повторное усвоение допамина и норэпинефрина (норадреналина) в пресинаптические нейроны (и возможно стимулирует выпуск допамина из допаминовых нервных окончаний при больших дозах), увеличивая тем самым уровни допамина и норэпинефрина в синапсе. В некоторых исследованиях in vitro было показано, что метилфенидат является более мощным в качестве ингибитора захвата/повторного захвата норэпинефрина по сравнению с допамином. Однако некоторые исследования in vivo показали, что метилфенидат является более мощным средством увеличения внеклеточных концентраций допамина, чем концентраций норэпинефрина. В отличие от амфетамина, в научном и/или клиническом исследовательском сообществе было сделано предположение, что метилфенидат, скорее всего, не облегчает в значительной степени выпуск этих двух моноаминных нейромедиаторов в терапевтических дозах.

Как известно, существуют четыре изомера метилфенидата: d-эритро-метилфенидат, l-эритро-метилфенидат, d-трео-метилфенидат и l-трео-метилфенидат. Первоначально метилфенидат продавался в виде смеси двух рацематов, d/l-эритро-метилфенидата и d/l-трео-метилфенидата. Последующее исследование показало, что большая часть фармакологической активности смеси связана с трео-изомером, что привело к маркетингу выделенного рацемата трео-метилфенидата. Позже научное сообщество определило, что за активность стимулятора ответственен, главным образом, d-трео-изомер. В соответствии с этим были разработаны новые продукты, содержащие только d-трео-метилфенидат (также известный как “d-трео-MPH”).

Стимуляторы, включая метилфенидат ("MPH"), как полагают, усиливают активность симпатической нервной системы и/или центральной нервной системы (CNS). Стимуляторы, такие как метилфенидат и его различные формы и производные, используются для лечения различных состояний и нарушений, преимущественно охватывающих, например, синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), синдром дефицита внимания (ADD), ожирение, нарколепсию, угнетение аппетита, депрессию, беспокойство и/или бессонницу.

Метилфенидат в настоящее время одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами Соединенных Штатов (“FDA”) для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности и нарколепсии. Метилфенидат также показал эффективность для некоторых общих показаний, которые включают депрессию, ожирение и летаргию. В некоторых вариантах осуществления пролекарства по настоящей технологии могут быть введены для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности и нарколепсии, или любого состояния, которое требует блокирования переносчиков допамина и/или норэпинефрина.

Синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD) у детей лечили с использованием стимуляторов в течение многих лет. Однако совсем недавно увеличение числа предписаний для терапии ADHD у взрослых в разы превзошло рост педиатрического рынка. Хотя в настоящее время имеются различные препараты, использующиеся для лечения ADHD, включая некоторые стимуляторы и некоторые нестимулирующие лекарственные средства, обычно предписывается метилфенидат (коммерчески доступный, например, от компании Novartis International AG, расположенной в Базеле, Швейцария, под торговой маркой Ritalin®). Кроме того, во время испытаний в классе было выявлено, что нестимуляторы являются менее эффективными для улучшения поведения и внимания детей с ADHD, чем производные амфетамина.

Ухудшение поведения (обратное действие или “неудача”) наблюдается у значительной части детей с ADHD по мере того, как действие лекарства проходит, обычно днем или ранним вечером. Симптомы обратного действия включают, например, раздражительность, комичность, гиперактивность большую, чем до приема лекарственного средства, печаль, крик и, в редких случаях, транзиторные психозы. Симптомы могут быстро спадать или длиться несколько часов. Некоторые пациенты могут испытывать обратное действие/неудачу настолько тяжело, что лечение должно быть прекращено. Эффекты обратного действия/неудачи могут также привести к росту наркотической зависимости, за счет пациентов, стремящихся принять дополнительные дозы стимулятора с намерением предотвратить ожидаемые результаты и побочные эффекты обратного действия/неудачи.

В предшествующем уровне техники было показано, что стимуляторы, такие как метилфенидат и амфетамин, демонстрируют норадренергические и допаминергические эффекты, которые могут привести к сердечно-сосудистым осложнениям, включающим, например, увеличение частоты сердечных сокращений, артериальную гипертензию, учащенное сердцебиение, тахикардию и в отдельных случаях кардиомиопатию, инсульт, инфаркт миокарда и/или внезапную смерть. Следовательно, доступные в настоящее время стимуляторы подвергают пациентов с уже имеющимися структурными нарушениями сердечной деятельности или другими серьезными сердечно-сосудистыми признаками еще большему риску для здоровья и часто не используются либо используются с осторожностью в этой группе пациентов.

Метилфенидат, как и другие стимуляторы и производные амфетамина, может вызывать зависимость и имеет склонность к токсикомании. Имелись сообщения о пероральном злоупотреблении, кроме того состояние эйфории может быть достигнуто посредством интраназального и внутривенного введения.

Метилфенидат также обладает ограниченной растворимостью в воде, особенно в его неконъюгированной форме. Свойства ограниченной биодоступности и ограниченной водорастворимости делают составление лекарственной формы метилфенидата для перорального введения более трудным, поскольку ограничиваются дозированные формы для введения. В данной области существует потребность в более биодоступных и растворимых в воде формах метилфенидата, которые сохраняли бы фармакологические преимущества при введении, в частности, при пероральном введении.

Сущность изобретения

В настоящей технологии используется, например, ковалентное конъюгирование метилфенидата, его различных форм и производных с определенным спиртом, амином, оксокислотой, тиолом или их производными с тем, чтобы обеспечить, например, улучшенную биодоступность и увеличенную водорастворимость по сравнению с неконъюгированным метилфенидатом. Увеличенная биодоступность и/или увеличенная водорастворимость в некоторых случаях обеспечивают возможность вводить пролекарство или состав в таких формах, которые затруднительно использовать в случае неконъюгированного метилфенидата. Например, увеличенная водорастворимость конъюгированного метилфенидата (конъюгата) по сравнению с неконъюгированным метилфенидатом обеспечивает возможность введения конъюгата или пролекарства в виде рассасываемой тонкой пленки или полоски с более высокой дозой по сравнению с неконъюгированным метилфенидатом.

В одном аспекте настоящая технология предлагает состав пролекарства, содержащий по меньшей мере один конъюгат, включающий по меньшей мере один метилфенидат и по меньшей мере один спирт, амин, оксокислоту, тиол или их производные. В некоторых аспектах состав пролекарства дополнительно включает линкер, который химически связывает по меньшей мере один метилфенидат по меньшей мере с одним спиртом, амином, оксокислотой, тиолом или их производными. В некоторых аспектах линкер включает по меньшей мере одну (ацилокси)алкилокси функциональную группу, ее производные или их комбинации.

В дополнительных аспектах настоящая технология предлагает один или более конъюгатов метилфенидата, включающих метилфенидат, его производные или их комбинации и по меньшей мере один спирт, амин, оксокислоту, тиол или их производные, где по меньшей мере одна оксокислота является карбоновой кислотой.

В другом аспекте настоящая технология предлагает по меньшей мере один состав пролекарства, содержащий по меньшей мере один конъюгат метилфенидата, его производные или их комбинации и по меньшей мере одну неорганическую оксокислоту или ее производные со свободной группой -OH, ее органическое производное, ее неорганическое производное или их комбинацию.

В дополнительном аспекте настоящая технология предлагает по меньшей мере один состав пролекарства, содержащий по меньшей мере один конъюгат метилфенидата, его производные или их комбинации со спиртом, амином, оксокислотой, тиолом или их производными и линкером, который включает (ацилокси)алкилоксигруппу, ее производное или их комбинацию с общей формулой -C(O)O-X-O-, где X выбирается из представительной группы, включающей необязательно замещенную алкильную группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную алкиларильную группу, необязательно замещенную гетероалкильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную алкенильную группу, необязательно замещенную алкинильную группу, необязательно замещенную циклоалкильную группу, необязательно замещенную циклоалкенильную группу, необязательно замещенную циклоалкинильную группу или необязательно замещенную алкоксигруппу.

В другом аспекте настоящая технология предлагает состав пролекарства, содержащий по меньшей мере один конъюгат метилфенидата, имеющий структуру формулы (I) или формулы (II):

где X выбирается из группы, состоящей из O, S, Se и NR¹; где Y отсутствует или выбирается из группы, состоящей из O, S, Se, NR² и CR³R⁴; где R¹ и R² независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, алкенильной группы, алкениламинокарбонильной группы, алкоксигруппы, алкоксикарбонильной группы, алкильной группы, алкиламиногруппы, алкиламинокарбонильной группы, алкиламмония, алкилкарбонильной группы, алкилкарбониламиногруппы, алкилкарбонилоксигруппы, алкилсульфинильной группы, алкилсульфонильной группы, алкилтиогруппы, алкинильной группы, алкиниламинокарбонильной группы, аминокарбонильной группы, арильной группы, замещенной арильной группы, арилалкенильной группы, арилалкоксигруппы, арилалкильной группы, арилалкинильной группы, ариламиногруппы, ариламинокарбонильной группы, ариламмония, арилазогруппы, арилкарбонильной группы, арилкарбониламиногруппы, арилкарбонилоксигруппы, арилциклоалкильной группы, арилоксигруппы, арилоксиалкильной группы, арилсульфинильной группы, арилсульфинилалкильной группы, арилсульфонильной группы, арилсульфониламиногруппы, арилтиогруппы, арилтиоалкильной группы, циклоалкенильной группы, циклоалкенилалкильной группы, циклоалкильной группы, циклоалкилалкильной группы, циклоалкиламиногруппы, циклоалкилоксигруппы, циклоалкинильной группы, циклогетероалкильной группы, циклогетероалкилалкильной группы, галогеналкоксигруппы, галогеналкильной группы, гетероарильной группы, гетероарилалкенильной группы, гетероарилалкильной группы, гетероариламиногруппы, гетероарилкарбонильной группы, гетероарилкарбониламиногруппы, гетероарилоксогруппы, гетероарилоксигруппы, гетероарилсульфинильной группы, гетероарилсульфонильной группы, гетероарилтиогруппы, гидроксигруппы, полициклоалкенильной группы, полициклоалкенилалкильной группы, полициклоалкильной группы, полициклоалкилалкильной группы и полиэтиленгликоля; где R³ и R⁴ независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, алкенильной группы, алкениламинокарбонильной группы, алкоксигруппы, алкоксикарбонильной группы, алкильной группы, алкиламиногруппы, алкиламинокарбонильной группы, алкиламмония, алкилкарбонильной группы, алкилкарбониламиногруппы, алкилкарбонилоксигруппы, алкилсульфинильной группы, алкилсульфонильной группы, алкилтиогруппы, алкинильной группы, алкиниламинокарбонильной группы, амина, аминогруппы, аминокарбонильной группы, аммония, арильной группы, замещенной арильной группы, арилалкенильной группы, арилалкоксигруппы, арилалкильной группы, арилалкинильной группы, ариламиногруппы, ариламинокарбонильной группы, ариламмония, арилазогруппы, арилкарбонильной группы, арилкарбониламиногруппы, арилкарбонилоксигруппы, арилциклоалкильной группы, арилоксигруппы, арилоксиалкильной группы, арилсульфинильной группы, арилсульфинилалкильной группы, арилсульфонильной группы, арилсульфониламиногруппы, арилтиогруппы, арилтиоалкильной группы, цианогруппы, циклоалкенильной группы, циклоалкенилалкильной группы, карбоксильной группы, циклоалкильной группы, циклоалкилалкильной группы, циклоалкиламиногруппы, циклоалкилоксигруппы, циклоалкинильной группы, циклогетероалкильной группы, циклогетероалкилалкильной группы, галогена, галогеналкоксигруппы галогеналкильной группы, гетероарильной группы, гетероарилалкенильной группы, гетероарилалкильной группы, гетероариламиногруппы, гетероарилкарбонильной группы, гетероарилкарбониламиногруппы, гетероарилоксогруппы, гетероарилоксигруппы, гетероарилсульфинильной группы, гетероарилсульфонильной группы, гетероарилтиогруппы, гидроксигруппы, нитрогруппы, оксогруппы, полициклоалкенильной группы, полициклоалкенилалкильной группы, полициклоалкильной группы, полициклоалкилалкильной группы, полиэтиленгликоля и тиола; где L отсутствует или представляет собой -[-A-Z-]_n-; где A для каждой повторяющейся подгруппы независимо выбирается из группы, состоящей из CR⁵R⁶, арильной группы, замещенной арильной группы, арилена, карбоцикла, циклоалкенильной группы, циклоалкильной группы, циклоалкинильной группы, гетероцикла и гетероарильной группы; где R⁵ и R⁶ выбираются независимо друг от друга и независимо для каждой повторяющейся подгруппы из группы, состоящей из водорода, алкенильной группы, алкениламинокарбонильной группы, алкоксигруппы, алкоксикарбонильной группы, алкильной группы, алкиламиногруппы, алкиламинокарбонильной группы, алкиламмония, алкилкарбонильной группы, алкилкарбониламиногруппы, алкилкарбонилоксигруппы, алкилсульфинильной группы, алкилсульфонильной группы, алкилтиогруппы, алкинильной группы, алкиниламинокарбонильной группы, амина, аминогруппы, аминокарбонильной группы, аммония, арильной группы, замещенной арильной группы, арилалкенильной группы, арилалкоксигруппы, арилалкильной группы, арилалкинильной группы, ариламиногруппы, ариламинокарбонильной группы, ариламмония, арилазогруппы, арилкарбонильной группы, арилкарбониламиногруппы, арилкарбонилоксигруппы, арилциклоалкильной группы, арилоксигруппы, арилоксиалкильной группы, арилсульфинильной группы, арилсульфинилалкильной группы, арилсульфонильной группы, арилсульфониламиногруппы, арилтиогруппы, арилтиоалкильной группы, цианогруппы, циклоалкенильной группы, циклоалкенилалкильной группы, карбоксильной группы, циклоалкильной группы, циклоалкилалкильной группы, циклоалкиламиногруппы, циклоалкилоксигруппы, циклоалкинильной группы, циклогетероалкильной группы, циклогетероалкилалкильной группы, галогена, галогеналкоксигруппы, галогеналкильной группы, гетероарильной группы, гетероарилалкенильной группы, гетероарилалкильной группы, гетероариламиногруппы, гетероарилкарбонильной группы, гетероарилкарбониламиногруппы, гетероарилоксогруппы, гетероарилоксигруппы, гетероарилсульфинильной группы, гетероарилсульфонильной группы, гетероарилтиогруппы, гидроксигруппы, нитрогруппы, оксогруппы, полициклоалкенильной группы, полициклоалкенилалкильной группы, полициклоалкильной группы, полициклоалкилалкильной группы, полиэтиленгликоля и тиола; где Z либо отсутствует, либо выбирается независимо для каждой повторяющейся подгруппы из группы, состоящей из O, S, Se и NH; где n равно 0-50; где G выбирается независимо для каждой повторяющейся подгруппы из группы, состоящей из спирта, амина, аминокислоты, аммония, оксокислоты, пептида, поли(этиленгликолей) (PEG), тиола, их производных и их комбинаций; где E является оксокислотой; и где m равно 0-5.

В другом аспекте настоящая технология предлагает по меньшей мере один состав пролекарства, содержащий по меньшей мере один конъюгат, где этот по меньшей мере один конъюгат может представлять собой, например, никотинат-CH₂OCO-метилфенидат, фосфат-CH₂OCO-метилфенидат, фосфат-CH₂OCO-метилфенидат, галлат-CH₂OCO-метилфенидат, галлат-CH₂OCO-метилфенидат, лактат-CH₂OCO-метилфенидат, метилфенидат-CO₂CH₂-никотиноил-Asp, метилфенидат-CO₂CH₂-никотиноил-Val, метилфенидат-CO₂CH₂-никотиноил-Gly-Ala, Val-6-аминогексаноат-CH₂OCO-метилфенидат, метилфенидат-CO₂CH₂-никотинамид, 6-аминогексаноат-CH₂OCO-метилфенидат, метилфенидат-CO₂CH₂-никотиноил-O^tBu, метилфенидат-CO₂CH₂-никотинат, метилфенидат-CO₂CH₂-никотиноил-OEt, метилфенидат-CO₂CH₂-пиридин, изоникотинат-CH₂OCO-метилфенидат или фосфат-(п-салицилат)-CH₂OCO-метилфенидат.

Кроме того, настоящая технология предлагает по меньшей мере один состав пролекарства, содержащий по меньшей мере один оксиалкилкарбамат.

В еще одном аспекте настоящая технология предлагает способ химического синтеза любого из конъюгатов метилфенидата по настоящей технологии путем выполнения соответствующих стадий с тем, чтобы конъюгировать метилфенидат по меньшей мере с одним лигандом.

В дополнительных аспектах составы пролекарства по настоящей технологии могут неожиданно демонстрировать скорость высвобождения, эквивалентную свободному или немодифицированному метилфенидату. В других аспектах один или более составов пролекарства по настоящей технологии могут неожиданно демонстрировать более медленную скорость высвобождения с течением времени по сравнению с немодифицированным метилфенидатом.

В других аспектах конъюгаты или пролекарства по настоящей технологии могут неожиданно демонстрировать увеличенную абсорбцию при пероральном введении по сравнению с немодифицированным метилфенидатом. Дополнительно к этому, конъюгаты или пролекарства по настоящей технологии могут неожиданно обладать увеличенной биодоступностью по сравнению с немодифицированным метилфенидатом.

В дополнительном аспекте конъюгаты или пролекарства по настоящей технологии могут неожиданно демонстрировать меньшую вариабельность по пациентам перорального фармакокинетического (PK) профиля по сравнению с неконъюгированным метилфенидатом.

В еще одном аспекте конъюгаты или пролекарства по настоящей технологии представлены в количестве, достаточном для того, чтобы обеспечить увеличенное значение AUC по сравнению с неконъюгированным метилфенидатом при пероральном введении в эквимолярных дозах. В других аспектах конъюгаты или пролекарства представлены в количестве, достаточном для того, чтобы обеспечить неожиданно увеличенную C_max по сравнению с неконъюгированным метилфенидатом при пероральном введении в эквимолярных дозах.

В дополнительных аспектах конъюгаты или пролекарства по настоящей технологии представлены в количестве, достаточном для того, чтобы обеспечить неожиданно увеличенную C_max и увеличенное значение AUC по сравнению с неконъюгированным метилфенидатом при пероральном введении в эквимолярных дозах.

В одном альтернативном аспекте конъюгаты или пролекарства по настоящей технологии обеспечивают уменьшенные побочные эффекты по сравнению с неконъюгированным метилфенидатом при введении в эквимолярных дозах, а также в некоторых альтернативных аспектах рассматриваются как обеспечивающие уменьшенный потенциал злоупотребления по сравнению с неконъюгированным метилфенидатом.

В дополнение к этому, конъюгаты или пролекарства по настоящей технологии также могут неожиданно обеспечить количество, достаточное для обеспечения увеличенного T_max по сравнению с неконъюгированным метилфенидатом при введении в эквимолярных дозах, и/или для обеспечения эквивалентного T_max по сравнению с неконъюгированным метилфенидатом при введении в эквимолярных дозах.

Кроме того, настоящая технология предлагает по меньшей мере один способ лечения одного или более пациентов (людей или животных), имеющих по меньшей мере одно заболевание, нарушение или состояние, связанное с регулированием, предотвращением, ограничением или ингибированием захвата/повторного захвата нейромедиатора или захвата/повторного захвата гормона, включающий пероральное введение одному или более пациентам фармацевтически эффективного количества по меньшей мере одного из составов пролекарства по настоящей технологии.

В дополнительном аспекте настоящая технология предлагает по меньшей мере один способ лечения пациента (человека или животного), имеющего по меньшей мере одно нарушение или состояние, требующее стимуляции центральной нервной системы пациента, включающий пероральное введение фармацевтически эффективного количества одного или более составов пролекарства по настоящей технологии.

В еще одном аспекте настоящая технология предлагает один или более способов введения по меньшей мере одного [метилфенидатного] состава или пролекарства по настоящей технологии, в котором введение сокращает число и/или количество производимых метаболитов по сравнению с неконъюгированным метилфенидатом. В других аспектах один или более способов введения одного или более [метилфенидатных] составов или пролекарств по настоящей технологии могут уменьшать воздействие на пациента риталиновой кислоты по сравнению с неконъюгированным метилфенидатом.

В еще одном дополнительном варианте осуществления один или более составов или пролекарств по настоящей технологии могут обеспечивать увеличенную водорастворимость конъюгата или пролекарства на основе метилфенидата по сравнению с неконъюгированным метилфенидатом. В другом варианте осуществления увеличенная водорастворимость может обеспечивать возможность образования пролекарства в определенных дозированных формах с более высокими концентрациями, с большим содержанием активного вещества или с большим содержанием дозы по сравнению с неконъюгированным метилфенидатом. В некоторых вариантах осуществления такие дозированные формы включают, например, пероральные рассасываемые тонкие пленки или полоски.

В еще одном дополнительном варианте осуществления введение одного или более составов или пролекарств на основе метилфенидата может обеспечивать уменьшенную вариабельность концентраций метилфенидата в плазме среди пациентов, а также может обеспечивать улучшенный профиль безопасности по сравнению с неконъюгированным метилфенидатом.

В еще одном альтернативном варианте осуществления настоящая технология предлагает по меньшей мере один способ лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности, включающий введение фармацевтически эффективного количества одного или более конъюгатов или пролекарственных составов по настоящей технологии.

В другом дополнительном варианте осуществления настоящая технология предлагает по меньшей мере один состав пролекарства для лечения по меньшей мере одного пациента, имеющего нарушение или состояние, требующее стимуляции центральной нервной системы пациента, где по меньшей мере одно пролекарство или состав обладает уменьшенным потенциалом злоупотребления при введении по сравнению с неконъюгированным метилфенидатом.

В дополнительном варианте осуществления один или более составов или пролекарств на основе метилфенидата по настоящей технологии могут демонстрировать сниженную или нулевую фармакологическую активность при парентеральном введении, или сниженную концентрацию высвобожденного метилфенидата в плазме или в крови при интраназальном, внутривенном, внутримышечном, подкожном или ректальном введении по сравнению со свободным неконъюгированным метилфенидатом при его введении в эквимолярных количествах.

В еще одном варианте осуществления настоящая технология предлагает по меньшей мере один состав пролекарства на основе конъюгата метилфенидата, имеющий расширенный или регулируемый профиль высвобождения, измеряемый концентрацией в плазме высвобожденного метилфенидата, по сравнению с неконъюгированным метилфенидатом при пероральном введении в эквимолярных дозах. В некоторых вариантах осуществления концентрация в плазме метилфенидата, высвобожденного из пролекарства, увеличивается гораздо медленнее и в течение более длительного промежутка времени после перорального введения, что приводит к задержке пиковой концентрации в плазме высвобожденного метилфенидата и к большей продолжительности действия по сравнению с неконъюгированным метилфенидатом.

В другом аспекте настоящая технология предлагает фармацевтический набор, включающий конкретное количество отдельных доз в упаковке, содержащих фармацевтически эффективное количество по меньшей мере одного конъюгата метилфенидата.

Краткое описание чертежей

Фиг.1. Химические структуры некоторых гидроксибензоатов для использования при получении конъюгатов по настоящей технологии.

Фиг.2. Химические структуры некоторых гетероарилкарбоновых кислот для использования при получении конъюгатов по настоящей технологии.

Фиг.3. Химические структуры некоторых фенилацетатов для использования при получении конъюгатов по настоящей технологии.

Фиг.4. Химические структуры некоторых бензилацетатов для использования при получении конъюгатов по настоящей технологии.

Фиг.5. Химические структуры некоторых циннаматов для использования при получении конъюгатов по настоящей технологии.

Фиг.6. Химические структуры некоторых дикарбоновых кислот для использования при получении конъюгатов по настоящей технологии.

Фиг.7. Химические структуры некоторых трикарбоновых кислот для использования при получении конъюгатов по настоящей технологии.

Фиг.8. Химические структуры некоторых неорганических оксокислот для использования при получении конъюгатов по настоящей технологии.

Фиг.9. Химические структуры некоторых производных неорганических оксокислот для использования при получении конъюгатов по настоящей технологии.

Фиг.10. Химические структуры некоторых стандартных аминокислот для использования при получении конъюгатов по настоящей технологии.

Фиг.11. Химические структуры некоторых нестандартных аминокислот для использования при получении конъюгатов по настоящей технологии.

Фиг.12. Химические структуры некоторых синтетических аминокислот для использования при получении конъюгатов по настоящей технологии.

Фиг.13. Кривые перорального фармакокинетического профиля, сравнивающие конъюгат никотинат-CH₂OCO-MPH с неконъюгированным метилфенидатом для крыс.

Фиг.14. Кривые перорального фармакокинетического профиля, сравнивающие конъюгат фосфат-CH₂OCO-MPH (объединенные данные из трех исследований) с неконъюгированным метилфенидатом для крыс (объединенные данные из шести исследований).

Фиг.15. Кривые перорального фармакокинетического профиля, сравнивающие конъюгат фосфат-CH₂OCO-MPH с неконъюгированным метилфенидатом для крыс.

Фиг.16. Кривые перорального фармакокинетического профиля, сравнивающие конъюгат галлат-CH₂OCO-MPH с неконъюгированным метилфенидатом (объединенные данные из шести исследований) для крыс.

Фиг.17. Кривые перорального фармакокинетического профиля, сравнивающие конъюгат галлат-CH₂OCO-MPH с неконъюгированным метилфенидатом для крыс.

Фиг.18. Кривые перорального фармакокинетического профиля, сравнивающие конъюгат лактат-CH₂OCO-MPH с неконъюгированным метилфенидатом для крыс.

Фиг.19. Кривые перорального фармакокинетического профиля, сравнивающие конъюгаты MPH-CO₂CH₂-никотиноил-Asp и MPH-CO₂CH₂-никотиноил-Val с неконъюгированным метилфенидатом для крыс.

Фиг.20. Кривые перорального фармакокинетического профиля, сравнивающие конъюгаты MPH-CO₂CH₂-никотиноил-Gly-Ala и Val-6-аминогексаноат-CH₂OCO-MPH с неконъюгированным метилфенидатом для крыс.

Фиг.21. Кривые перорального фармакокинетического профиля, сравнивающие конъюгат 6-аминогексаноат-CH₂OCO-MPH с неконъюгированным метилфенидатом для крыс.

Фиг.22. Кривые перорального фармакокинетического профиля, сравнивающие конъюгаты MPH-CO₂CH₂-никотиноил-O^tBu и MPH-CO₂CH₂-никотинат с неконъюгированным метилфенидатом для крыс.

Фиг.23. Кривые интраназального фармакокинетического профиля, сравнивающие конъюгат MPH-CO₂CH₂-никотиноил-O^tBu с неконъюгированным метилфенидатом для крыс.

Фиг.24. Кривые интраназального фармакокинетического профиля, сравнивающие конъюгат MPH-CO₂CH₂-никотинат с неконъюгированным метилфенидатом для крыс.

Фиг.25. Кривые перорального фармакокинетического профиля, сравнивающие конъюгаты MPH-CO₂CH₂-никотиноил-OEt, MPH-CO₂CH₂-никотинамид и MPH-CO₂CH₂-пиридин с неконъюгированным метилфенидатом для крыс.

Фиг.26. Кривые интраназального фармакокинетического профиля, сравнивающие конъюгат MPH-CO₂CH₂-никотинамид с неконъюгированным метилфенидатом для крыс.

Фиг.27. Кривые интраназального фармакокинетического профиля, сравнивающие конъюгат MPH-CO₂CH₂-пиридин с неконъюгированным метилфенидатом для крыс.

Фиг.28. Кривые внутривенного фармакокинетического профиля, сравнивающие конъюгат MPH-CO₂CH₂-никотинамид с неконъюгированным метилфенидатом для крыс.

Фиг.29. Кривые внутривенного фармакокинетического профиля, сравнивающие конъюгат MPH-CO₂CH₂-пиридин с неконъюгированным метилфенидатом для крыс.

Фиг.30. Кривые перорального фармакокинетического профиля, сравнивающие конъюгаты изоникотинат-CH₂OCO-MPH и фосфат-(п-салицилат)-CH₂OCO-MPH с неконъюгированным метилфенидатом для крыс.

Подробное описание изобретения

Настоящая технология предлагает по меньшей мере один метилфенидат или одно или более его производных или комбинаций (MPH, метилфенил(пиперидин-2-ил)ацетат), конъюгированных по меньшей мере с одной органической или неорганической оксокислотой для того, чтобы образовать оксиалкилкарбаматы, которые являются новыми составами пролекарств и/или конъюгатов метилфенидата. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один конъюгат или пролекарство по настоящей технологии было неожиданно открыто путем конъюгирования метилфенидата с рядом органических или неорганических оксокислот через молекулы различных линкеров. В некоторых вариантах осуществления линкеры являются (ацилокси)алкилокси функциональными группами или их производными. Цепочка линкера присоединяется на одном конце к метилфенидату посредством вторичной карбаматной связи, а на другом конце - к оксокислоте посредством сложноэфирной связи.

Используемый термин “метилфенидат” в настоящем документе включает любую из стереоизомерных форм метилфенидата, включая четыре стереоизомера: d-эритро-метилфенидат, l-эритро-метилфенидат, d-трео-метилфенидат и l-трео-метилфенидат, а также их соли и производные. Термин “метилфенидат” является взаимозаменяемым с термином метилфенил(пиперидин-2-ил)ацетат. Термин “метилфенидат” включает все солевые формы. Метилфенидат также известен под его торговой маркой Ritalin®, Ritalin® SR, Methylin®, Methylin® ER (все коммерчески доступны от компании Novartis International AG, of Basil, Switzerland). Метилфенидат, используемый в настоящей технологии, может быть любым стереоизомером метилфенидата, включая, но не ограничиваясь ими, d-эритро-метилфенидат, l-эритро-метилфенидат, d-трео-метилфенидат и l-трео-метилфенидат. В некоторых вариантах осуществления метилфенидат может быть смесью двух или более рацематов, например, но не ограничиваясь ими, d/l-эритро-метилфенидата и d/l-трео-метилфенидата. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления конъюгаты содержат рацемический трео-метилфенидат. В других предпочтительных вариантах осуществления спирт, амин, оксокислота или тиол связываются с единственным изомером d-трео-метилфенидатом. В зависимости от химической структуры линкеров и спиртов, аминов, оксокислот и тиолов, а также от хирального состава метилфенидата, к которому они присоединяются, получаемые пролекарственные конъюгаты могут быть оптически активными смесями изомеров, рацемическими смесями, единственными изомерами или их комбинациями.

Используемые в настоящем документе фразы, такие как "уменьшенный", "сокращенный", "сниженный" или "пониженный" включают по меньшей мере приблизительно 10%-ое изменение фармакологической активности, площади под кривой (AUC) и/или пиковой концентрации в плазме (C_max), причем более высокие процентные изменения предпочтительны для уменьшения потенциала злоупотребления и потенциала передозировки конъюгатов по настоящей технологии по сравнению с неконъюгированным метилфенидатом. Например, изменение может также быть больше, чем приблизительно 10%, приблизительно 15%, приблизительно 20%, приблизительно 25%, приблизительно 35%, приблизительно 45%, приблизительно 55%, приблизительно 65%, приблизительно 75%, приблизительно 85%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98%, приблизительно 99% или больше.

Используемый в настоящем документе термин "пролекарство" относится к веществу, преобразуемому из неактивной формы лекарственного средства в активное лекарственное средство в организме пациента путем химической или биологической реакции. В настоящей технологии пролекарство является конъюгатом по меньшей мере одного лекарственного средства, метилфенидата, и по меньшей мере одной оксокислоты, например. Таким образом, конъюгаты по настоящей технологии являются пролекарствами, а пролекарства по настоящей технологии являются конъюгатами.

Пролекарства часто являются полезными ввиду того, в некоторых вариантах осуществления, что они могут быть легче введены или обработаны, чем исходное лекарственное средство. Они могут, например, быть более биодоступными при пероральном введении, тогда как исходное лекарственное средство может не обладать биодоступностью. Пролекарство может также обладать улучшенной растворимостью в фармацевтических составах по сравнению с исходным лекарственным средством. Одним вариантом осуществления пролекарства мог бы быть конъюгат метилфенидата, который метаболизируется с выделением активной функциональной группы. В некоторых вариантах осуществления, при введении in vivo, пролекарство химически преобразуется в более активную биологически, фармацевтически или терапевтически форму соединения. В некоторых вариантах осуществления пролекарство метаболизируется ферментами в результате одной или более стадий или процессов в биологически, фармацевтически или терапевтически активную форму соединения. Чтобы получить пролекарство, фармацевтически активное соединение изменяется таким образом, что активное соединение будет регенерировано при введении in vivo. Пролекарство разрабатывается для того, чтобы изменять метаболизм или транспортные характеристики лекарственного средства в определенных вариантах осуществления, маскировать побочные эффекты или токсичность, улучшать биодоступность