Производные тиено[2,3-с]хинолина-4-она, полезные при лечении рвк-зависимого заболевания

Производные тиено[2,3-с]хинолина-4-она, полезные при лечении рвк-зависимого заболевания

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится настоящее изобретение

Настоящее изобретение относится к соединению для ингибирования PBK активности, способу его получения и фармацевтической композиции, содержащей данное соединение в качестве активного ингредиента.

Приоритет

Настоящая заявка претендует на приоритет предварительной патентной заявки США №61/318606, внесенной в реестр 29 марта 2010 г., содержание которой вводится в настоящее изобретение полностью как ссылка.

Уровень техники настоящего изобретения

Предшествующие исследования обнаружили, что PDZ связывающая киназа (PBK) представляет собой серин-треониновую киназу, относящуюся к семейству митоген-активируемых протеинкиназ с двойной специфичностью (MAPKK) (Abe Y., et al., J. Biol. Chem. 275: 21525-21531, 2000, Gaudet S., et al., Proc Natl Acad Sci. 97: 5167-5172, 2000, и Matsumoto S., et al., Biochem Biophys Res Commun. 325: 997-1004, 2004). Также было показано, что PBK участвует в митозе, как показано ее значительной ролью в сперматоцитах с высокой пролиферативной активностью (Gaudet S., et al., Proc Natl Acad Sci. 97: 5167-5172, 2000, и Fujibuchi T., et al., Dev Growth Differ. 47: 637-44, 2005). Действительно, обильная экспрессия PBK наблюдается в мужской половой железе, тогда как практически не было обнаружено PBK экспрессии в других нормальных органах (Park J.H., et al., Cancer Res. 66: 9186-95, 2006). PBK регулирует развитие клеточного цикла. В соответствии с этим, ее заметная избыточная экспрессия была обнаружена в клинических образцах рака молочной железы (Park J.H., et al., Cancer Res. 66: 9186-95, 2006), при лимфоме Беркита (Simons-Evelyn M, et al., Blood Cells Mol Dis. 27: 825-829, 2001) и ряде гематологических злокачественных опухолей (Nandi A., et al., Blood Cells Mol Dis. 32: 240-5, 2004).

Иммуногистохимический анализ мужской половой железы выявил экспрессию PBK белка вблизи внешней области семенных канальцев, где протекает повторяющийся митоз сперматозоидов, с последующим мейозом (Fujibuchi T., et al., Dev Growth Differ. 47: 637-44, 2005). В частности, на профазе и метафазе, подклеточная локализация PBK обнаружена вблизи конденсированной хромосомы в раковых клетках при раке молочной железы (Park J.H., et al., Cancer Res. 66: 9186-95, 2006). Более того, нокдаун PBK экспрессии ген-специфическими киРНК вызывал нарушение цитокинеза и впоследствии приводил к апоптозу раковых клеток (Park J.H., et al., Cancer Res. 66: 9186-95, 2006). Это показывает важность функционирования PBK при митозе в тестикулярных и раковых клетках.

Взятые в совокупности, PBK-специфические ингибиторы можно применять в качестве лекарственного средства, применимого для широкого спектра видов рака. PBK представляет собой превосходную мишень для терапии рака по следующим причинам: i) практически отсутствие экспрессии в нормальных органах (за исключением мужской половой железы); ii) частая избыточная экспрессия в клинических образцах рака; iii) серин-треониновая киназа имеет отношение к жизненно важной функции для митоза клеток.

Изобретатели настоящего изобретения обнаружили, что трициклическое соединение может селективно ингибировать активность PBK.

Сущность настоящего изобретения

Соответственно, задачей настоящего изобретения является обеспечение PBK ингибитором, обладающим высокой ингибирующей PBK активностью.

Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение способа получения данного ингибитора.

Следующей задачей настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват или изомер.

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения, обеспечивают соединением формулы (I) и его фармацевтически приемлемой солью, гидратом, сольватом или изомером:

Соединение, представленное общей формулой I:

,

или его фармацевтически приемлемая соль,

в котором каждый R¹, R², R³ и R⁴ независимо представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из:

водорода,

гидроксила,

галогена,

циано,

нитро,

амино,

C₁-C₆ алкила,

C₂-C₆ алкенила,

C₂-C₆ алкинила,

C₃-C₁₀ циклоалкила,

C₃-C₁₀ циклоалкенила,

C₁-C₆ алкокси,

C₆-C₁₀ арила,

инданила,

гетероарила,

3-8-членного гетероциклоалкила,

-OSO₂CH₃,

-OSO₂CF₃ и

-CONH₂,

в котором каждая из групп R¹-R⁴ необязательно замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителя A, ниже:

заместитель A:

гидроксил;

оксо (=O);

циано;

галоген;

C₁-C₆ алкил (где C₁-C₆ алкил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителя B, ниже);

C₃-C₁₀ циклоалкил [где C₃-C₁₀ циклоалкил необязательно замещен циано или C₁-C₆ алкилом, замещенным -NR³¹R³² (в котором каждый R³¹ и R³² независимо представляет собой водород или C₁-C₆ алкил)];

-NR²¹R²² [в котором каждый R²¹ и R²² независимо представляет собой водород или C₁-C₆ алкил (где C₁-C₆ алкил необязательно замещен ди(C₁-C₆ алкил)амино, C₁-C₆ алкилсульфонилом (-SO₂(C₁-C₆ алкилом)) или 3-8-членным гетероциклоалкилом)];

C₁-C₆ алкокси {где C₁-C₆ алкокси необязательно замещен галогеном, 3-8-членным гетероциклоалкилом (где 3-8-членный гетероциклоалкил необязательно замещен C₁-C₆ алкилом) или -NR³³R³⁴ [в котором каждый R³³ и R³⁴ независимо представляет собой водород, C₁-C₆ алкил (где C₁-C₆ алкил необязательно замещен C₁-C₆ алкилсульфонилом или ди(C₁-C₆ алкил)амино) или C₁-C₆ алкилсульфонил]};

-SO₂NR²³R²⁴ {в котором каждый R²³ и R²⁴ независимо представляет собой водород, C₁-C₆ алкил [где C₁-C₆ алкил необязательно замещен гидроксилом, C₁-C₆ алкокси, галогеном, C₃-C₁₀ циклоалкилом или -NR³⁵R³⁶ (в котором каждый R³⁵ и R³⁶ независимо представляет собой водород или C₁-C₆ алкил)], C₃-C₁₀ циклоалкил (где C₃-C₁₀ циклоалкил необязательно замещен C₁-C₆ гидроксиалкилом) или 3-8-членный гетероциклоалкил; или R²³ и R²⁴ могут образовывать вместе 3-8-членный гетероциклоалкил, где 3-8-членный гетероциклоалкил необязательно замещен амино};

C₁-C₆ алкилсульфонил (в котором C₁-C₆ алкильная группа необязательно замещена гидроксилом);

C₁-C₆ алкилсульфониламино (-NHSO₂(C₁-C₆ алкил)) [в котором C₁-C₆ алкильная группа необязательно замещена -NR³⁷R³⁸ (в котором каждый R³⁷ и R³⁸ независимо представляет собой водород или C₁-C₆ алкил)];

3-8-членный гетероциклоалкил {где 3-8-членный гетероциклоалкил необязательно замещен -NR³⁹R⁴⁰ (в котором каждый R³⁹ и R⁴⁰ независимо представляет собой водород, C₁-C₆ алкил или C₁-C₆ алкилсульфонил), C₁-C₆ алкилом [где C₁-C₆ алкил необязательно замещен -NR⁴¹R⁴² (в котором каждый R⁴¹ и R⁴² независимо представляет собой водород или C₁-C₆ алкил)], гидроксилом или C₁-C₆ алкилсульфонилом};

гетероарил;

-COOR¹¹ (в котором R¹¹ представляет собой водород или C₁-C₆ алкил); и

-COR¹² [в котором R¹² представляет собой C₁-C₆ алкил, C₃-C₁₀ циклоалкил, цианометил, -NR²⁵R²⁶ {в котором каждый R²⁵ и R²⁶ независимо представляет собой водород или C₁-C₆ алкил [где C₁-C₆ алкил необязательно замещен гидроксилом или -NR⁴³R⁴⁴ (в котором каждый R⁴³ и R⁴⁴ независимо представляет собой водород или C₁-C₆ алкил)]} или 3-8-членный гетероциклоалкил, который необязательно замещен C₁-C₆ алкилом],

заместитель B:

галоген;

гидроксил;

циано;

3-8-членный гетероциклоалкил (где 3-8-членный гетероциклоалкил необязательно замещен C₁-C₆ алкилом, гидроксилом, амино, C₁-C₆ аминоалкилом или C₁-C₆ алкилом, замещенным C₂-C₇ алкилоксикарбониламино);

-NR⁵¹R⁵² {в котором каждый R⁵¹ и R⁵² независимо представляет собой водород, C₁-C₆ алкил [где C₁-C₆ алкил необязательно замещен C₁-C₆ алкилсульфонилом или 3-8-членным гетероциклоалкилом, необязательно замещенным -COOR⁵³ (в котором R⁵³ представляет собой водород или C₁-C₆ алкил)], 3-8-членный гетероциклоалкил, C₁-C₆ алкилсульфонил, C₃-C₁₀ циклоалкил, -COR⁵⁵ (в котором R⁵⁵ представляет собой C₁-C₆ алкил), -COOR⁵⁶ (в котором R⁵⁶ представляет собой C₁-C₆ алкил) или -CONR⁵⁷R⁵⁸ (в котором каждый R⁵⁷ и R⁵⁸ независимо представляет собой водород или C₁-C₆ алкил)}; и

-COOR⁵⁴ (в котором R⁵⁴ представляет собой водород или C₁-C₆ алкил)];

в котором R⁵ представляет собой водород или C₁-C₆ алкил; и

в котором представляет собой структуру, выбранную из группы, состоящей из

(i) -S-CR⁷=CR⁶-,

(ii) -CH₂-CH₂-CH₂-,

(iii) -NH-CH=CCH₃- и

(iv) -N=CH-S-,

в которых R⁶ представляет собой

водород,

гидроксил,

C₁-C₆ алкил,

C₆-C₁₀ арил (где C₆-C₁₀ арил необязательно замещен гидроксилом), или

3-8-членный гетероциклоалкил [где 3-8-членный гетероциклоалкил необязательно замещен -NR⁶¹R⁶² (в котором каждый R⁶¹ и R⁶² независимо представляет собой водород или C₁-C₆ алкил)], и

в которых R⁷ представляет собой

водород,

C₁-C₆ алкил {где C₁-C₆ алкил необязательно замещен гидроксилом, -NR⁷¹R⁷² [в котором каждый R⁷¹ и R⁷² независимо представляет собой водород, C₁-C₆ алкил (где C₁-C₆ алкил необязательно замещен диметиламино), C₃-C₁₀ циклоалкил (где C₃-C₁₀ циклоалкил необязательно замещен амино) или 3-8-членный гетероциклоалкил] или 3-8-членным гетероциклоалкилом (где 3-8-членный гетероциклоалкил необязательно замещен C₁-C₆ аминоалкилом)},

C₆-C₁₀ арил (где C₆-C₁₀ арил необязательно замещен гидроксилом) или

-COR⁷³ {в котором R⁷³ представляет собой 3-8-членный гетероциклоалкил (где 3-8-членный гетероциклоалкил необязательно замещен амино) или -NR⁷⁴R⁷⁵ [в котором каждый R⁷⁴ и R⁷⁵ независимо представляет собой водород, 3-8-членный гетероциклоалкил или C₃-C₁₀ циклоалкил (где C₃-C₁₀ циклоалкил необязательно замещен амино)]}.

Следует отметить, что, как применяют в настоящем описании и в прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают множественные указания, если контекст ясно не диктует обратного, ссылка на “группу” представляет собой ссылку на одну или более групп.

Описание вариантов осуществления настоящего изобретения

В настоящем изобретении, “алкильная” группа относится к углеводородной группе с нормальной или разветвленной цепью, которая не содержит какие-либо гетероатомы или ненасыщенные углерод-углеродные связи. “C₁-C₆ алкил” относится к алкильной группе, которая содержит 1-6 атомов углерода. “C₁-C₄ алкил” относится к алкильной группе, которая содержит 1-4 атома углерода.

Примеры “C₁-C₆ алкила” включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил (трет-бутил (1,1-диметил-этил), 1-бутил, 2-бутил, 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-2-бутил, 3-метил-2-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 1-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2-метил-3-пентил, 3-метил-3-пентил, 2,3-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2,2-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, 3,3-диметил-2-бутил и 2,3-диметил-2-бутил.

В настоящем изобретении “алкенильная группа” относится к углеводородной группе с нормальной или разветвленной цепью, которая содержит одну или более чем одну ненасыщенную углерод-углеродную связь (связи) и не содержит каких-либо гетероатомов. “C₂-C₆ алкенил” относится к алкенильной группе, которая содержит 2-6 атома углерода.

Примеры “C₂-C₆ алкенила” включают, но не ограничиваются ими, винил (этенил), 1-пропенил, 2-пропенил, 3-пропенил, 2-метилпроп-1-ен-1-ил (2-метил-1-пропенил), 2-метилпроп-1-ен-3-ил (2-метил-2-пропенил), бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, бут-1-ен-3-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, пент-1-ен-1-ил, пент-1-ен-2-ил, пент-1-ен-3-ил, пент-1-ен-4-ил, пент-1-ен-5-ил, пент-2-ен-1-ил, пент-2-ен-2-ил, пент-2-ен-3-ил (1-этил-1-пропенил), пент-2-ен-4-ил, пент-2-ен-5-ил, 2-метилбут-1-ен-1-ил, 2-метилбут-1-ен-2-ил, 2-метилбут-1-ен-3-ил, 2-метилбут-1-ен-4-ил, 2-метилбут-2-ен-1-ил, 2-метилбут-2-ен-3-ил, 2-метилбут-2-ен-4-ил, 3-метилбут-1-ен-1-ил, 3-метилбут-1-ен-2-ил, 3-метилбут-1-ен-3-ил, 3-метилбут-1-ен-4-ил, 2,2-диметилпроп-1-ен-1-ил, 2,2-диметилпроп-1-ен-2-ил, гекс-1-ен-1-ил, гекс-1-ен-2-ил, гекс-1-ен-3-ил, гекс-1-ен-4-ил, гекс-1-ен-5-ил, гекс-1-ен-6-ил, гекс-2-ен-1-ил, гекс-2-ен-2-ил, гекс-2-ен-3-ил, гекс-2-ен-4-ил, гекс-2-ен-5-ил, гекс-2-ен-6-ил, гекс-3-ен-1-ил, гекс-3-ен-2-ил, гекс-3-ен-3-ил, 2-метилпент-1-ен-1-ил, 2-метилпент-1-ен-3-ил, 2-метилпент-1-ен-4-ил, 2-метилпент-1-ен-5-ил, 2-метилпент-2-ен-1-ил, 2-метилпент-2-ен-3-ил, 2-метилпент-2-ен-4-ил, 2-метилпент-2-ен-5-ил, 3-метилпент-1-ен-1-ил, 3-метилпент-1-ен-2-ил, 3-метилпент-1-ен-3-ил, 3-метилпент-1-ен-4-ил, 3-метилпент-1-ен-5-ил, 3-метилпент-2-ен-1-ил, 3-метилпент-2-ен-2-ил, 3-метилпент-2-ен-4-ил, 3-метилпент-2-ен-5-ил, 4-метилпент-1-ен-1-ил, 4-метилпент-1-ен-2-ил, 4-метилпент-1-ен-3-ил, 4-метилпент-1-ен-4-ил, 4-метилпент-1-ен-5-ил, 4-метилпент-2-ен-1-ил, 4-метилпент-2-ен-2-ил, 4-метилпент-2-ен-3-ил, 4-метилпент-2-ен-4-ил, 4-метилпент-2-ен-5-ил, 2,3-диметилбут-1-ен-1-ил, 2,3-диметилбут-1-ен-3-ил, 2,3-диметилбут-1-ен-4-ил, 2,3-диметилбут-2-ен-1-ил, 3,3-диметилбут-1-ен-1-ил, 3,3-диметилбут-1-ен-2-ил, 3,3-диметилбут-1-ен-4-ил, 2-этилбут-1-ен-1-ил, 2-этилбут-1-ен-3-ил, 2-этилбут-1-ен-4-ил, 3-этилбут-1-ен-1-ил, 3-этилбут-1-ен-2-ил, 3-этилбут-1-ен-3-ил, 3-этилбут-1-ен-4-ил, 2-этилбут-2-ен-1-ил, 2-этилбут-2-ен-3-ил и 2-этилбут-2-ен-4-ил.

В настоящем изобретении “алкинильная” группа относится к углеводородной группе с нормальной или разветвленной цепью, которая содержит, по меньшей мере, одну тройную углерод-углеродную связь и не содержит каких-либо гетероатомов. “C₂-C₆ алкинил” относится к алкинильной группе, которая содержит 2-6 атомов углерода.

Примеры “C₂-C₆ алкинила” включают, но не ограничиваются ими, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-пропинил, 2-метилпроп-1-ин-1-ил, 2-метилпроп-1-ин-3-ил, бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-2-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-2-ин-1-ил, бут-2-ин-2-ил, пент-1-ин-1-ил, пент-1-ин-2-ил, пент-1-ин-3-ил, пент-1-ин-4-ил, пент-1-ин-5-ил, пент-2-ин-1-ил, пент-2-ин-2-ил, пент-2-ин-3-ил, пент-2-ин-4-ил, пент-2-ин-5-ил, 2-метилбут-1-ин-1-ил, 2-метилбут-1-ин-2-ил, 2-метилбут-1-ин-3-ил, 2-метилбут-1-ин-4-ил, 2-метилбут-2-ин-1-ил, 2-метилбут-2-ин-3-ил, 2-метилбут-2-ин-4-ил, 3-метилбут-1-ин-1-ил, 3-метилбут-1-ин-2-ил, 3-метилбут-1-ин-3-ил, 3-метилбут-1-ин-4-ил, 2,2-диметилпроп-1-ин-1-ил, 2,2-диметилпроп-1-ин-2-ил, гекс-1-ин-1-ил, гекс-1-ин-2-ил, гекс-1-ин-3-ил, гекс-1-ин-4-ил, гекс-1-ин-5-ил, гекс-1-ин-6-ил, гекс-2-ин-1-ил, гекс-2-ин-2-ил, гекс-2-ин-3-ил, гекс-2-ин-4-ил, гекс-2-ин-5-ил, гекс-2-ин-6-ил, гекс-3-ин-1-ил, гекс-3-ин-2-ил, гекс-3-ин-3-ил, 2-метилпент-1-ин-1-ил, 2-метилпент-1-ин-3-ил, 2-метилпент-1-ин-4-ил, 2-метилпент-1-ин-5-ил, 2-метилпент-2-ин-1-ил, 2-метилпент-2-ин-3-ил, 2-метилпент-2-ин-4-ил, 2-метилпент-2-ин-5-ил, 3-метилпент-1-ин-1-ил, 3-метилпент-1-ин-2-ил, 3-метилпент-1-ин-3-ил, 3-метилпент-1-ин-4-ил, 3-метилпент-1-ин-5-ил, 3-метилпент-2-ин-1-ил, 3-метилпент-2-ин-2-ил, 3-метилпент-2-ин-4-ил, 3-метилпент-2-ин-5-ил, 4-метилпент-1-ин-1-ил, 4-метилпент-1-ин-2-ил, 4-метилпент-1-ин-3-ил, 4-метилпент-1-ин-4-ил, 4-метилпент-1-ин-5-ил, 4-метилпент-2-ин-1-ил, 4-метилпент-2-ин-2-ил, 4-метилпент-2-ин-3-ил, 4-метилпент-2-ин-4-ил, 4-метилпент-2-ин-5-ил, 2,3-диметилбут-1-ин-1-ил, 2,3-диметилбут-1-ин-3-ил, 2,3-диметилбут-1-ин-4-ил, 2,3-диметилбут-2-ин-1-ил, 3,3-диметилбут-1-ин-1-ил, 3,3-диметилбут-1-ин-2-ил, 3,3-диметилбут-1-ин-4-ил, 2-этилбут-1-ин-1-ил, 2-этилбут-1-ин-3-ил, 2-этилбут-1-ин-4-ил, 3-этилбут-1-ин-1-ил, 3-этилбут-1-ин-2-ил, 3-этилбут-1-ин-3-ил, 3-этилбут-1-ин-4-ил, 2-этилбут-2-ин-1-ил, 2-этилбут-2-ин-3-ил и 2-этилбут-2-ин-4-ил.

В настоящем изобретении, “алкокси” группа относится к группе, представленной -OR, в котором R представляет собой алкил.

Группа “C₁-C₆ алкокси” относится к алкоксигруппе, которая содержит 1-6 атомов углерода. “C₁-C₄ алкокси” относится к алкоксигруппе, которая содержит 1-4 атома углерода.

Примеры “C₁-C₆ алкокси” включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, 1-пропилокси, 2-пропилокси, 2-метил-1-пропилокси, 2-метил-2-пропилокси, 1-бутилокси и 2-бутилокси.

В настоящем изобретении “циклоалкильная” группа относится к насыщенной углеродной кольцевой системе. “C₃-C₁₀ циклоалкильная” группа относится к 3-10 членному циклоалкилу.

Примеры “C₃-C₁₀ циклоалкила” включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептанил, циклооктанил и адамантил. Например, 3-8 членный циклоалкил также включен в “C₃-C₁₀ циклоалкил”.

В настоящем изобретении “C₃-C₁₀ циклоалкенильная” группа относится к циклической ненасыщенной алифатической углеводородной группе с 3-10 атомами углерода с, по меньшей мере, одной двойной связью (двумя соседними SP² атомами углерода).

Конкретные примеры “C₃-C₁₀ циклоалкенила” включают циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил.

В настоящем изобретении “C₆-C₁₀ арил” относится к ароматической циклической углеводородной группе с 6-10 атомами углерода.

Конкретные примеры “C₆-C₁₀ арила” включают фенил, 1-нафтил и 2-нафтил.

В настоящем изобретении “галоген” относится к атому фтора, атому хлора, атому брома или атому йода.

Как применяют в настоящем изобретении, “гетероатом” относится к атому серы, атому кислорода или атому азота.

В настоящем изобретении “амино” относится к группе, представленной -NH₂, чей каждый из атомов водорода необязательно замещен заместителем.

В настоящем изобретении “C₁-C₆ алкиламино” относится к аминогруппе, соединенной с C₁-C₆ алкилом.

Примеры “C₁-C₆ алкиламино” включают, но не ограничиваются ими, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, н-бутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино и 2-этилбутиламино.

В настоящем изобретении “ди(C₁-C₆ алкил)амино” относится к аминогруппе, соединенной с двумя “C₁-C₆ алкилами”, определенными выше.

Конкретные примеры “ди(C₁-C₆ алкил)амино” включают диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, ди-н-бутиламино, ди-втор-бутиламино, ди-трет-бутиламино и ди-2-этилбутиламино.

В настоящем изобретении “C₂-C₇ алкилоксикарбониламино” относится к группе, представленной (C₁-C₆ алкил)-O-C=O-NH-, или группе, в которой “C₁-C₆ алкил”, определенный выше, соединен с -OCONH-.

В настоящем изобретении “C₁-C₆ аминоалкил” относится к группе, в которой аминогруппа соединена с “C₁-C₆ алкилом”, определенным выше.

В настоящем изобретении “C₁-C₆ гидроксиалкил” относится к группе, в которой одна или более гидроксигрупп соединены с “C₁-C₆ алкилом”, определенным выше.

В настоящем изобретении “сульфонил” представляет собой группу, представленную -SO₂-.

В настоящем изобретении “C₁-C₆ алкилсульфонил” относится к R-SO₂-, в котором R представляет собой C₁-C₆ алкил. “C₁-C₄ алкилсульфонил” относится к R-SO₂-, в котором R представляет собой C₁-C₄ алкил.

Примеры “C₁-C₆ алкилсульфонила” включают, но не ограничиваются ими, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, трет-бутилсульфонил и 2-этилбутилсульфонил.

В настоящем изобретении “C₆-C₁₀ арилсульфонил” относится к R-SO₂-, в котором R представляет собой C₆-C₁₀ арил.

Примеры “C₆-C₁₀ арилсульфонила” включают, но не ограничиваются им, фенилсульфонил.

В настоящем изобретении “C₁-C₆ алкилсульфониламино” относится к R-SO₂-NH-, в котором R представляет собой “C₁-C₆ алкил”. “C₁-C₄ алкилсульфониламино” относится к R-SO₂-NH-, в котором R представляет собой R-SO₂-NH-, в котором R представляет собой “C₁-C₄ алкил”.

Примеры “C₁-C₆ алкилсульфониламино” включают, но не ограничиваются ими, метилсульфониламино, этилсульфониламино, пропилсульфониламино, изопропилсульфониламино, н-бутилсульфониламино, втор-бутилсульфониламино, трет-бутилсульфониламино и 2-этилбутилсульфониламино.

В настоящем изобретении “сульфинил” представляет собой группу, представленную -SO-.

В настоящем изобретении “C₁-C₆ алкилсульфинил” относится к R-SO-, в котором R представляет собой C₁-C₆ алкил. “C₁-C₄ алкилсульфинил” относится к R-SO-, в котором R представляет собой C₁-C₄ алкил.

Примеры “C₁-C₆ алкилсульфинила” включают, но не ограничиваются ими, метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, изопропилсульфинил, н-бутилсульфинил, втор-бутилсульфинил, трет-бутилсульфинил и 2-этилбутилсульфинил.

В настоящем изобретении “гетероарил” относится к моноциклической или конденсированной ароматической гетероциклической группе, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из O, S и N. Когда ароматическая гетероциклическая группа представляет собой конденсированное кольцо, кольца, содержащие частично гидрированное кольцо, также включены в “гетероарил”.

Примеры данных гетероарилов включают пиразолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, имидазолил, фурил, тиенил, оксазолил, изооксазолил, пирролил, имидазолил, (1,2,3)- и (1,2,4)-триазолил, тетразолил, пиранил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, хинолил, изохинолил, тетрагидроизохинолил, бензофуранил, изобензофуранил, индолинил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензоимидазолил, бензотриазолил, бензооксазолил, бензотиазолил, бензо[b]тиофенил, (1,2)- и (1,3)-бензооксатиол, хроменил, 2-оксохроменил, бензотиадиазолил, хинолизинил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, карбазолил, тетрагидроизохинолил, тетразолил, [1,2,4]триазо[1,5-a]пиридил, 1H-пирроло[2,3-b]пиридил и 2,3-дигидробензооксазолил.

Предпочтительные примеры включают пиразолил, фурил, тиенил, пиридил, пиримидинил, тетрагидроизохинолил, индолинил, индазолил, бензоимидазолил, бензооксазолил, тетрагидроизохинолил, тетразолил, [1,2,4]триазо[1,5-a]пиридил, 1H-пирроло[2,3-b]пиридил и 2,3-дигидробензооксазолил.

В настоящем изобретении “3-8-членный гетероциклоалкил” относится к неароматическому моновалентному 3-8-членному кольцу, которое содержит 1-3 гетероатома среди атомов, образующих кольцо, и которое может содержать двойную связь в кольце.

Примеры “3-8-членного гетероциклоалкила” включают азиридинил, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидил, пиперазинил, азепанил, морфолинил, оксетанил и 1,2,5,6-тетрагидропиридил.

Соль определяют как продукт, образованный в результате реакции нейтрализации кислоты или основания. Соли представляют собой ионные соединения, состоящие из катионов (положительно заряженные ионы) и анионов (отрицательно заряженные ионы) так, что продукт является электрически нейтральным. Данные ионные компоненты могут быть неорганическими, а также органическими.

Гидрат представляет собой термин, применяемый в неорганической химии и органической химии для того, чтобы показать, что вещество содержит воду. Сольват относится к молекуле в растворе в комплексе с молекулами растворителя. Изомеры представляют собой соединения с одинаковой молекулярной формулой, но различными структурными формулами. Более конкретно, изомер включает геометрический изомер, оптический изомер, стереоизомер, таутомер соединения и их смеси.

В предпочтительных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к [1] соединению, представленному формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли:

,

или его фармацевтически приемлемой соли,

в котором каждый R¹, R², R³ и R⁴ независимо представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из:

водорода,

гидроксила,

галогена,

циано,

нитро,

амино,

C₁-C₆ алкила,

C₂-C₆ алкенила,

C₂-C₆ алкинила,

C₃-C₁₀ циклоалкила,

C₃-C₁₀ циклоалкенила,

C₁-C₆ алкокси,

C₆-C₁₀ арила,

инданила,

гетероарила,

3-8-членного гетероциклоалкила,

-OSO₂CH₃,

-OSO₂CF₃,

-CONH₂,

-OCONR¹⁰¹R¹⁰², в котором каждый R¹⁰¹ и R¹⁰² независимо представляет собой водород, C₁-C₆ алкил, или R¹⁰¹ и R¹⁰², взятые вместе, образуют морфолинил,

-OCOR¹⁰³, в котором R¹⁰³ представляет собой C₁-C₆ алкил, и

-OCOOR¹⁰⁴, в котором R¹⁰⁴ представляет собой C₁-C₆ алкил,

в котором R¹, R², R³ и R⁴ необязательно замещены заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из заместителя A;

в котором заместитель A независимо выбран из группы, состоящей из:

гидроксила;

оксо (=O);

циано;

галогена;

C₁-C₆ алкила, необязательно замещенного заместителем B;

C₃-C₁₀ циклоалкила, необязательно замещенного циано или C₁-C₆ алкилом, замещенным -NR³¹R³², в котором каждый R³¹ и R³² независимо представляет собой водород или C₁-C₆ алкил;

-NR²¹R²², в котором каждый R²¹ и R²² независимо представляет собой водород; C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный гидроксилом, амино, ди(C₁-C₆ алкил)амино, -SO₂(C₁-C₆ алкилом), 3-8-членным гетероциклоалкилом или циано; или 3-8-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный -COOR¹⁰⁵, в котором R¹⁰⁵ представляет собой C₁-C₆ алкил;

C₁-C₆ алкокси, необязательно замещенного галогеном, 3-8-членным гетероциклоалкилом, необязательно замещенным C₁-C₆ алкилом или -NR³³R³⁴, в котором каждый R³³ и R³⁴ независимо представляет собой водород, C₁-C₆ алкилсульфонил или C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₁-C₆ алкилсульфонилом или ди(C₁-C₆ алкил)амино;

-SO₂NR²³R²⁴, в котором каждый R²³ и R²⁴ независимо представляет собой водород; C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный гидроксилом, C₁-C₆ алкокси, галогеном, C₃-C₁₀ циклоалкилом, гетероарилом или -NR³⁵R³⁶, в котором каждый R³⁵ и R³⁶ независимо представляет собой водород или C₁-C₆ алкил; C₃-C₁₀ циклоалкил, необязательно замещенный C₁-C₆ гидроксиалкилом; 3-8-членный гетероциклоалкил; или R²³ и R²⁴, взятые вместе, образуют 3-8-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный амино или галогеном;

C₁-C₆ алкилсульфонила, необязательно замещенного гидроксилом;

-NHSO₂(C₁-C₆ алкила), в котором атомы углерода необязательно замещены -NR³⁷R³⁸, в котором каждый R³⁷ и R³⁸ независимо представляет собой водород или C₁-C₆ алкил;

3-8-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного -NR³⁹R⁴⁰, в котором каждый R³⁹ и R⁴⁰ независимо представляет собой водород, C₁-C₆ алкил или C₁-C₆ алкилсульфонил; C₁-C₆ алкилом, необязательно замещенным -NR⁴¹R⁴², в котором каждый R⁴¹ и R⁴² независимо представляет собой водород или C₁-C₆ алкил; гидроксилом; или C₁-C₆ алкилсульфонилом;

арила, необязательно замещенного C₁-C₆ алкилом, необязательно замещенным циано или амино;

гетероарила;

-COOR¹¹, в котором R¹¹ представляет собой водород или C₁-C₆ алкил; и

-COR¹², в котором R¹² представляет собой C₁-C₆ алкил; C₃-C₁₀ циклоалкил; цианометил; аминометил; -NR²⁵R²⁶, в котором каждый R²⁵ и R²⁶ независимо представляет собой водород или C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный гидроксилом или -NR⁴³R⁴⁴, в котором каждый R⁴³ и R⁴⁴ независимо представляет собой водород или C₁-C₆ алкил; или 3-8-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный C₁-C₆ алкилом;

в котором заместитель B независимо выбран из группы, состоящей из:

галогена;

гидроксила;

C₁-C₆ алкокси;

циано;

циклоалкила;

C₆-C₁₀ арила, необязательно замещенного циано;

гетероарила;

3-8-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного C₁-C₆ алкилом, гидроксилом, амино, C₁-C₆ аминоалкилом или C₁-C₆ алкилом, замещенным C₂-C₇ алкилоксикарбониламино;

-NR⁵¹R⁵², в котором каждый R⁵¹ и R⁵² независимо представляет собой водород; C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₁-C₆ алкилсульфонилом или 3-8-членным гетероциклоалкилом, необязательно замещенным -COOR⁵³, в котором R⁵³ представляет собой водород или C₁-C₆ алкил; 3-8-членный гетероциклоалкил; C₁-C₆ алкилсульфонил; C₃-C₁₀ циклоалкил; -COR⁵⁵, в котором R⁵⁵ представляет собой C₁-C₆ алкил; -COOR⁵⁶, в котором R⁵⁶ представляет собой C₁-C₆ алкил; или -CONR⁵⁷R⁵⁸, в котором каждый R⁵⁷ и R⁵⁸ независимо представляет собой водород или C₁-C₆ алкил;

-COOR⁵⁴, в котором R⁵⁴ представляет собой водород или C₁-C₆ алкил;

-CONH₂;

-SO₂NR¹⁰⁶R¹⁰⁷, в котором каждый R¹⁰⁶ и R¹⁰⁷ независимо представляет собой водород, C₁-C₆ алкил или C₃-C₁₀ циклоалкил;

C₁-C₆ алкилсульфинила; и

C₁-C₆ алкилсульфонила;

в котором R⁵ представляет собой водород или C₁-C₆ алкил; и

в котором представляет собой структуру, выбранную из группы, состоящей из

(i) -S-CR⁷=CR⁶-,

(ii) -CH₂-CH₂-CH₂-,

(iii) -NR¹⁰⁸-CH=CR¹⁰⁹-, в котором R¹⁰⁸ представляет собой водород или C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный гидроксилом, и R¹⁰⁹ представляет собой водород, CH₃ или фенил, замещенный C₁-C₆ аминоалкилом, и

(iv) -N=CH-S-,

в которых R⁶ выбран из группы, состоящей из:

водорода,

гидроксила,

C₁-C₆ алкила,

C₆-C₁₀ арила, необязательно замещенного гидроксилом, и

3-8-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного -NR⁶¹R⁶², в котором каждый R⁶¹ и R⁶² независимо представляет собой водород или C₁-C₆ алкил;

в которых R⁷ выбран из группы, состоящей из:

водорода;

галогена;

C₁-C₆ алкила, необязательно замещенного гидроксилом, -NR⁷¹R⁷², в котором каждый R⁷¹ и R⁷² независимо представляет собой водород; C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный диметиламино; C₃-C₁₀ циклоалкил, необязательно замещенный амино или 3-8-членным гетероциклоалкилом; или 3-8-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный C₁-C₆ аминоалкилом;

C₆-C₁₀ арила, необязательно замещенного гидроксилом;

C₆-C₁₀ арилсульфонила; и

-COR⁷³, в котором R⁷³ представляет собой 3-8-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный амино; или -NR⁷⁴R⁷⁵, в котором каждый R⁷⁴ и R⁷⁵ независимо представляет собой водород, 3-8-членный гетероциклоалкил или C₃-C₁₀ циклоалкил, необязательно замещенный амино.

[2] Соединение [1], или его фармацевтически приемлемая соль, в котором представляет собой -S-CR⁷=CR⁶-.

[3] Соединение [2], или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R¹ представляет собой водород, циано, C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный гидроксилом или галогеном, C₃-C₁₀ циклоалкилом, C₂-C₆ алкенилом, C₂-C₆ алкинилом или галогеном.

[4] Соединение [2], или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R² представляет собой водород, гидроксил, галоген, C₁-C₆ алкокси или C₆-C₁₀ арил, необязательно замещенный гидроксилом.

[5] Соединение [2], или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R² представляет собой водород, гидроксил, галоген, C₁-C₆ алкокси или дигидроксифенил.

[6] Соединение [2], или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R³ выбран из группы, состоящей из водорода; гидроксила; C₁-C₆ алкила, необязательно замещенного гидроксилом, галогеном или гидроксиэтиламино; галогена; C₁-C₆ алкокси, необязательно замещенного диметиламино или морфолинилом; C₁-C₆ алкилфенила, в котором алифатические атомы углерода необязательно замещены -NR⁵¹R⁵²; циано; нитро; амино; 3-8-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного амино; гетероарила; -OSO₂CH₃; -OSO₂CF₃; -OCOR¹⁰³, в котором R¹⁰³ представляет собой C₁-C₆ алкил; -OCOOR¹⁰⁴, в котором R¹⁰⁴ представляет собой C₁-C₆ алкил; -OCONR¹⁰¹R¹⁰², в котором каждый R¹⁰¹ и R¹⁰² независимо представляет собой водород или C₁-C₆ алкил, или R¹⁰¹ и R¹⁰², взятые вместе, образуют морфолинил; и -CONH₂.

[7] Соединение [6], или его фармацевтически приемлемая соль, в котором, когда R³ представляет собой 3-8-членный гетероциклоалкил, 3-8-членный гетероциклоалкил выбран из группы, состоящей из пиперидила, пирролидинила, морфолинила или пиперазинила и необязательно замещенного амино; и когда R³ представляет собой гетероарил, гетероарил представляет собой пиридил.

[8] Соединение [2], или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R⁴ выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, амино, C₁-C₆ алкила, C₂-C₆ алкенила, C₃-C₁₀ циклоалкила, C₃-C₁₀ циклоалкенила, C₁-C₆ алкокси, C₆-C₁₀ арила, инданила, гетероарила и 3-8-членного гетероциклоалкила, и R⁴ необязательно замещен заместителем A.

[9] Соединение [8], или его фармацевтически приемлемая соль, в котором, когда R⁴ представляет собой гетероарил, гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридила, 1H-индазолила, 1H-тетразолила, [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридила, бензоимидазолила, 2,3-дигидробензооксазолила, пиразолила, пирроло[2,3-b]пиридила, пиримидинила, индолинила, фурила, тиенила и тетрагидроизохинолила; и в котором 3-8-членный гетероциклоалкил выбран из группы, состоящей из азиридинила, азетидинила, пирролидинила, имидазолидинила, пиперидила, пиперазинила, азепанила, морфолинила и 1,2,3,6-тетрагидропиридила; в котором каждая из групп R⁴ необязательно замещена заместителем A-1;

где заместитель A-1 выбран из группы, состоящей из

гидроксила;

оксо;

циано;

галогена;

C₁-C₆ алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителя B-1;

C₃-C₁₀ циклоалкила, необязательно замещенного циано или C₁-C₆ алкилом, замещенным -NR³¹R³²;

-NR^21AR^22A, в котором каждый R^21A и R^22A независимо представляет собой водород; C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный амино, ди(C₁-C₆ алкил)амино, -SO₂(C₁-C₆ алкилом), пиперидилом или циано; или пиперидил, необязательно замещенный -COOR¹⁰⁵;

C₁-C₆ алкокси, необязательно замещенного галогеном; 3-8-членным гетероциклоалкилом, выбранным из пиперидила и пиперазинила, один из которых необязательно замещен C₁-C₆ алкилом; или -NR³³R³⁴;

-SO₂NR^23AR^24A, в котором каждый R^23A и R^24A независимо представляет собой водород, C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный гидроксилом, C₁-C₆ алкокси, галогеном, C₃-C₁₀ циклоалкилом, пиразолилом, имидазолилом или -NR³⁵R³⁶; C₃-C₁₀ циклоалкил, необязательно замещенный C₁-C₆ гидроксиалкилом; азетидинил; пирролидинил, или R^23A и R^24A, взятые вместе, образуют пирролидинил, необязательно замещен