N,n-замещенные 3-аминопирролидиновые соединения, полезные в качестве ингибиторов повторного поглощения моноаминов

N,n-замещенные 3-аминопирролидиновые соединения, полезные в качестве ингибиторов повторного поглощения моноаминов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к производному пирролидина.

Три типа моноаминов, известных как серотонин, норэпинефрин и допамин, действуют в организме в качестве нейротрансмиттеров. Поэтому фармацевтические препараты, обладающие ингибирующим действием повторного поглощения моноаминов, широко использовались в качестве терапевтических фармацевтических препаратов при заболеваниях центральной и периферической нервной системы.

Многие фармацевтические препараты, используемые до настоящего времени для лечения депрессии, селективно ингибируют повторное поглощение норэпинефрина или серотонина. Примеры таких фармацевтических препаратов включают имипрамин (антидепрессант первого поколения), мапротилин (антидепрессант второго поколения), селективные ингибиторы поглощения серотонина, такие как флуоксетин (SSRI, антидепрессанты третьего поколения), ингибиторы повторного поглощения серотонина и/или норэпинефрина, такие как венлафаксин (SNRI, антидепрессанты четвертого поколения) и тому подобное (см. Sadanori Miura, Rinshoseishinyakuri (Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology), 2000, 3: 311-318).

Однако требуется по меньшей мере три недели для проявления указанными фармацевтическими препаратами их терапевтического действия, и, более того, указанные фармацевтические препараты не проявляют в достаточной степени действие у приблизительно 30% пациентов, страдающих депрессией (см. Phil Skolnick, European Journal of Pharmacology, 2001, 375: 31-40).

Целью данного изобретения является разработка фармацевтического препарата, обладающего более широким спектром терапевтического воздействия, чем известные антидепрессанты, и при этом способного проявлять достаточный терапевтический эффект после кратковременного введения.

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования для достижения вышеуказанной цели и обнаружили, что производное пирролидина, представленное ниже формулой (1), может быть использовано для получения такого желаемого фармацевтического препарата. Настоящее изобретение было создано на основе данного открытия.

Настоящее изобретение относится к соединению пирролидина, композиции, содержащей указанное соединение, агенту, содержащему указанное соединение, применению указанного соединения, способу лечения нарушения и способу получения указанного соединения, как описано ниже в пунктах 1-14.

Пункт 1. Производное пирролидина общей формулы (1)

или его соль,

где R¹⁰¹ и R¹⁰², каждый независимо, представляют собой одну из следующих групп (1)-(86):

(1) фенильную группу,

(2) пиридильную группу,

(3) бензотиенильную группу,

(4) индолильную группу,

(5) 2,3-дигидро-1H-инденильную группу,

(6) нафтильную группу,

(7) бензофурильную группу,

(8) хинолильную группу,

(9) тиазолильную группу,

(10) пиримидинильную группу,

(11) пиразинильную группу,

(12) бензотиазолильную группу,

(13) тиено[3,2-b]пиридильную группу,

(14) тиенильную группу,

(15) циклоалкильную группу,

(16) тетрагидропиранильную группу,

(17) пирролильную группу,

(18) 2,4-дигидро-1,3-бензодиоксинильную группу,

(19) 2,3-дигидробензофурильную группу,

(20) 9H-флуоренильную группу,

(21) пиразолильную группу,

(22) пиридазинильную группу,

(23) индолинильную группу,

(24) тиено[2,3-b]пиридильную группу,

(25) тиено[3,2-d]пиримидинильную группу,

(26) тиено[3,2-e]пиримидинильную группу,

(27) 1H-пиразоло[3,4-b]пиридильную группу,

(28) изохинолильную группу,

(29) 2,3-дигидро-1,4-бензоксадинильную группу,

(30) хиноксалинильную группу,

(31) хиназолинильную группу,

(32) 1,2,3,4-тетрагидрохинолильную группу,

(33) циклоалкил низшую алкильную группу,

(34) низший алкилтио низшую алкильную группу,

(35) амино-замещенную низшую алкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя низшими алкильными группами на аминогруппе,

(36) фенокси низшую алкильную группу,

(37) пиридинилокси низшую алкильную группу,

(38) низшую алкинильную группу,

(39) фенил низшую алкенильную группу,

(40) 1,3-бензодиоксолильную группу,

(41) 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинильную группу,

(42) 3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепинильную группу,

(43) дигидропиридильную группу,

(44) 1,2-дигидрохинолильную группу,

(45) 1,2,3,4-тетрагидроизохинолильную группу,

(46) бензоксазолильную группу,

(47) бензоизотиазолильную группу,

(48) индазолильную группу,

(49) бензоимидазолильную группу,

(50) имидазолильную группу,

(51) 1,2,3,4-тетрагидронафтил низшую алкильную группу,

(52) имидазо[1,2-a]пиридил низшую алкильную группу,

(53) тиазолил низшую алкильную группу,

(54) тетрагидропиранил низшую алкильную группу,

(55) пиперидил низшую алкильную группу,

(56) дифенил низший алкокси-замещенную низшую алкильную группу,

(57) низший алкоксикарбонил-замещенную низшую алкильную группу,

(58) фенил низший алкоксикарбонил-замещенную низшую алкильную группу,

(59) гидрокси-замещенную низшую алкильную группу,

(60) низший алкокси низшую алкильную группу,

(61) карбокси низшую алкильную группу,

(62) карбамоил-замещенную низшую алкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя низшими алкильными группами на карбамоильной группе,

(63) низшую алкенильную группу,

(64) морфолинилкарбонил низшую алкильную группу,

(65) бензоил низшую алкильную группу,

(66) фенилтио низшую алкильную группу,

(67) нафтилтио низшую алкильную группу,

(68) циклоалкилтио низшую алкильную группу,

(69) пиридилтио низшую алкильную группу,

(70) пиримидинилтио низшую алкильную группу,

(71) фурилтио низшую алкильную группу,

(72) тиенилтио низшую алкильную группу,

(73) 1,3,4-тиадиазолилтио низшую алкильную группу,

(74) бензимидазолилтио низшую алкильную группу,

(75) бензтиазолилтио низшую алкильную группу,

(76) тетразолилтио низшую алкильную группу,

(77) бензоксазолилтио низшую алкильную группу,

(78) тиазолилтио низшую алкильную группу,

(79) имидазолилтио низшую алкильную группу,

(80) амино-замещенный низший алкилтио низшую алкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя низшими алкильными группами на аминогруппе,

(81) фенил-замещенный низший алкилтио низшую алкильную группу,

(82) фурил-замещенный низший алкилтио низшую алкильную группу,

(83) пиридил-замещенный низший алкилтио низшую алкильную группу,

(84) гидрокси-замещенный низший алкилтио низшую алкильную группу,

(85) фенокси-замещенный низший алкилтио низшую алкильную группу и

(86) низший алкоксикарбонил-замещенный низший алкилтио низшую алкильную группу,

и каждая из групп (1)-(32), (37), (39)-(56), (64)-(79), (81)-(83) и (85) может иметь один или несколько заместителей, выбранных из следующих групп (1-1)-(1-37) в циклоалкильном, ароматическом или гетероциклическом кольце, таких как:

(1-1) атомы галогена,

(1-2) низшие алкилтиогруппы, необязательно замещенные одним или несколькими атомами галогена,

(1-3) низшие алкильные группы, необязательно замещенные одним или несколькими атомами галогена,

(1-4) низшие алкоксигруппы, необязательно замещенные одним или несколькими атомами галогена,

(1-5) нитрогруппа,

(1-6) низшие алкоксикарбонильные группы,

(1-7) аминогруппы, необязательно замещенные одной или двумя низшими алкильными группами,

(1-8) низшие алкилсульфонильные группы,

(1-9) цианогруппа,

(1-10) карбоксигруппа,

(1-11) гидроксигруппа,

(1-12) тиенильные группы,

(1-13) оксазолильные группы,

(1-14) нафтильные группы,

(1-15) бензоильная группа,

(1-16) феноксигруппы, необязательно замещенные одним-тремя атомами галогена в фенильном кольце,

(1-17) фенил низшие алкоксигруппы,

(1-18) низшие алканоильные группы,

(1-19) фенильные группы, необязательно замещенные в фенильном кольце одним-пятью заместителями, выбранными из группы, содержащей атомы галогена, низшие алкоксигруппы, цианогруппу, низшие алканоильные группы и низшие алкильные группы,

(1-20) фенил низшие алкильные группы,

(1-21) циано низшие алкильные группы,

(1-22) сульфонильные группы, замещенные 5-7-членной насыщенной гетероциклической группой, при этом гетероциклическая группа содержит в гетероциклическом кольце один или два гетероатома, выбранные из группы, содержащей азот, кислород и серу,

(1-23) тиазолильные группы, необязательно замещенные одной или двумя низшими алкильными группами в тиазольном кольце,

(1-24) имидазолильные группы,

(1-25) амино низшие алкильные группы, необязательно замещенные одной или двумя низшими алкильными группами на аминогруппе,

(1-26) пирролидинил низшие алкоксигруппы,

(1-27) изоксазолильные группы,

(1-28) циклоалкилкарбонильные группы,

(1-29) нафтилоксигруппы,

(1-30) пиридильные группы,

(1-31) фурильные группы,

(1-32) фенилтиогруппа,

(1-33) оксогруппа,

(1-34) карбамоильная группа,

(1-35) 5-7-членные насыщенные гетероциклические группы, содержащие один или два гетероатома, выбранные из группы, содержащей азот, кислород и серу, при этом гетероциклическая группа необязательно замещена одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей оксогруппу; низшие алкильные группы; низшие алканоильные группы; фенил низшие алкильные группы; фенильные группы, необязательно замещенные в фенильном кольце одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей атомы галогена и низшие алкоксигруппы; и пиридильные группы,

(1-36) оксидогруппа и

(1-37) низшие алкоксидогруппы,

при условии, что R¹⁰¹ и R¹⁰² не являются одновременно незамещенным фенилом.

Пункт 2. Производное пирролидина общей формулы (1) или его соль в соответствии с пунктом 1, где

R¹⁰¹ представляет собой

(1) фенильную группу,

(3) бензотиенильную группу,

(4) индолильную группу,

(5) 2,3-дигидро-1H-инденильную группу,

(6) нафтильную группу,

(7) бензофурильную группу,

(8) хинолильную группу,

(12) бензотиазолильную группу,

(18) 2,4-дигидро-1,3-бензодиоксинильную группу,

(19) 2,3-дигидробензофурильную группу,

(20) 9H-флуоренильную группу,

(23) индолинильную группу,

(28) изохинолильную группу,

(29) 2,3-дигидро-1,4-бензоксадинильную группу,

(30) хиноксалинильную группу,

(31) хиназолинильную группу,

(32) 1,2,3,4-тетрагидрохинолильную группу,

(40) 1,3-бензодиоксолильную группу,

(41) 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинильную группу,

(42) 3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепинильную группу,

(44) 1,2-дигидрохинолильную группу,

(45) 1,2,3,4-тетрагидроизохинолильную группу,

(46) бензоксазолильную группу,

(47) бензоизотиазолильную группу,

(48) индазолильную группу или

(49) бензоимидазолильную группу,

и каждая из которых может иметь в ароматическом или гетероциклическом кольце один-три заместителя, выбранных из группы (1-1)-(1-37), как указано в пункте 1.

Пункт 3. Производное пирролидина общей формулы (1) или его соль в соответствии с пунктом 2, где

R¹⁰¹ представляет собой

(1) фенильную группу или

(3) бензотиенильную группу,

и каждая из которых может иметь в ароматическом или гетероциклическом кольце один-три заместителя, выбранных из группы, содержащей (1-1) атомы галогена и (1-3) низшие алкильные группы, необязательно замещенные одним-тремя атомами галогена.

Пункт 4. Производное пирролидина общей формулы (1) или его соль в соответствии с пунктом 3, где

R¹⁰² представляет собой

(1) фенильную группу,

(2) пиридильную группу,

(9) тиазолильную группу,

(10) пиримидинильную группу,

(11) пиразинильную группу,

(14) тиенильную группу,

(48) индазолильную группу,

(59) гидрокси-замещенную низшую алкильную группу или

(60) низший алкокси низшую алкильную группу,

и каждая из групп (1), (2), (9), (10), (11), (14) и (48) может иметь в ароматическом или гетероциклическом кольце один-три заместителя, выбранных из группы (1-1)-(1-37), как указано в пункте 1.

Пункт 5. Производное пирролидина общей формулы (1) или его соль в соответствии с пунктом 4, где

R¹⁰¹ представляет собой

моногалогенфенильную группу, дигалогенфенильную группу или фенильную группу, замещенную одним атомом галогена и одной низшей алкильной группой,

R¹⁰² представляет собой

(1) фенильную группу,

(2) пиридильную группу,

(9) тиазолильную группу,

(10) пиримидинильную группу,

(11) пиразинильную группу,

(14) тиенильную группу,

(48) индазолильную группу,

(59) гидрокси-замещенную низшую алкильную группу или

(60) низший алкокси низшую алкильную группу,

и каждая из групп (1), (2), (9), (10), (11), (14) и (48) может иметь в ароматическом или гетероциклическом кольце один или два заместителя, выбранные из группы, содержащей (1-1) атомы галогена, (1-3) низшие алкильные группы, необязательно замещенные одним или несколькими атомами галогена, и (1-9) цианогруппу.

Пункт 6. Производное пирролидина общей формулы (1) или его соль в соответствии с пунктом 5, выбранные из группы, содержащей:

(4-хлорфенил)фенил-(S)-пирролидин-3-иламин,

(4-фторфенил)фенил-(S)-пирролидин-3-иламин,

(3,4-дифторфенил)фенил-(S)-пирролидин-3-иламин,

бис-(4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-иламин,

(3,4-дифторфенил)-(4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-иламин,

(3-хлор-4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-ил-п-толиламин,

4-[(S)-(4-фтор-3-метилфенил)пирролидин-3-иламино]бензонитрил,

бис-(3-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-иламин,

(3-хлор-4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-илтиазол-2-иламин,

(4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-илтиазол-2-иламин

(3,4-дихлорфенил)-(S)-пирролидин-3-илтиазол-2-иламин,

(3,4-дихлорфенил)пиримидин-5-ил-(S)-пирролидин-3-иламин,

(3-хлор-4-фторфенил)пиразин-2-ил-(S)-пирролидин-3-иламин,

(3-хлор-4-фторфенил)-(5-хлорпиридин-2-ил)-(S)-пирролидин-3-иламин,

(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2-ил-(S)-пирролидин-3-иламин,

(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-3-ил-(S)-пирролидин-3-иламин,

(3-хлор-4-фторфенил)-(6-фторпиридин-3-ил)-(S)-пирролидин-3-иламин,

(3,4-дихлорфенил)пиридин-3-ил-(S)-пирролидин-3-иламин,

(3-хлор-4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-илтиофен-3-иламин,

(3-хлор-4-фторфенил)-(5-фторпиридин-3-ил)-(S)-пирролидин-3-иламин,

(4-фтор-3-метилфенил)-(5-фторпиридин-3-ил)-(S)-пирролидин-3-иламин,

2-[(S)-(3-хлор-4-фторфенил)пирролидин-3-иламино]этанол,

1-[(S)-(3-хлор-4-фторфенил)пирролидин-3-иламино]-2-метилпропан-2-ол,

(3-хлор-4-фторфенил)-(2-метоксиэтил)-(S)-пирролидин-3-иламин иламин,

3-[(S)-(3-хлор-4-фторфенил)пирролидин-3-иламино]пропан-1-ол,

(3-хлор-4-фторфенил)-(3-метоксипропил)-(S)-пирролидин-3-иламин,

(3-хлор-4-фторфенил)-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-(S)-пирролидин-3-иламин,

бензо[b]тиофен-6-ил-(S)-пирролидин-3-илтиофен-3-иламин и

бензо[b]тиофен-5-ил-(S)-пирролидин-3-илтиофен-3-иламин.

Пункт 7. Фармацевтическая композиция, содержащая производное пирролидина общей формулы (1) или его соль в соответствии с пунктом 1 в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемые носитель.

Пункт 8. Профилактический и/или терапевтический агент при нарушениях, вызванных уменьшением нейротрансмиссии серотонина, норэпинефрина или допамина, содержащий в качестве активного ингредиента производное пирролидина общей формулы (1) или его соль в соответствии с пунктом 1.

Пункт 9. Профилактический и/или терапевтический агент в соответствии с пунктом 8, где нарушение выбрано из группы, включающей гипертензию; депрессию; тревогу; страх; синдром посттравматического стресса; синдром острого стресса; избегающее расстройство личности; дизморфизм тела; преждевременную эякуляцию; нарушения питания; ожирение; пристрастия к химическим веществам, алкоголю, кокаину, героину, фенобарбиталу, никотину и бензодиазепинам; кластерную головную боль; мигрень; болевые расстройства; болезнь Альцгеймера; обсессивно-конвульсивные расстройства; панические расстройства; расстройства памяти; болезнь Паркинсона; эндокринные нарушения; сосудистый спазм; церебральную атаксию; расстройства желудочно-кишечного тракта; отрицательный синдром шизофрении; предменструальный синдром; синдром фибромиалгии; несдержанность в стрессовых ситуациях; синдром Туретта; трихотилломанию; клептоманию; мужскую импотенцию; нарушение внимания с гиперактивностью (ADHD); хроническую парксизмальную гемикранию; хроническую усталость; катаплексию; синдром апноэ во сне и головную боль.

Пункт 10. Профилактический и/или терапевтический агент в соответствии с пунктом 8, где нарушение выбрано из группы, содержащей:

депрессии, выбранные из группы, включающей глубокую депрессию; биполярное расстройство 1; биполярное расстройство 2; смешанный эпизод; дистимические расстройства; «быстрый цикл»; атипичную депрессию; сезонные аффективные расстройства; послеродовую депрессию; слабую депрессию; повторяющиеся краткие депрессивные расстройства; непостоянную депрессию/хроническую депрессию; двойную депрессию; вызванные алкоголем нарушения настроения; смешанную тревогу и депрессивные расстройства; депрессии, вызванные различными физическими нарушениями, выбранными из группы, содержащей болезнь Кушинга; гипотироидизм, синдром гиперпаратироидизма, болезнь Аддисона, синдром отсутствия месячных и лактации, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, кровоизлияние в мозг, диабеты, синдром хронической усталости и рак; депрессию среднего возраста; старческую депрессию; детскую и подростковую депрессию; депрессию, вызванную приемом интерферонов; депрессию, вызванную нарушением адаптации; и беспокойства, выбранные из группы, содержащей беспокойство, вызванное нарушением адаптации, и беспокойство, вызванное невропатией, выбранные из группы, содержащей травму головы, мозговую инфекцию и заболевание внутреннего уха.

Пункт 11. Применение пирролидинового соединения общей формулы (1) или его соли в соответствии с любым из пунктов 1-6 в качестве лекарственного средства.

Пункт 12. Применение производного пирролидина общей формулы (1) или его соли в соответствии с любым из пунктов 1-6 в качестве ингибитора повторного поглощения серотонина и/или ингибитора повторного поглощения норэпинефрина, и/или ингибитора повторного поглощения допамина.

Пункт 13. Способ лечения или предупреждения нарушений, вызванных уменьшением нейротрансмиссии серотонина, норэпинефрина или допамина, включающий введение производного пирролидина общей формулы (1) или его соли в соответствии с любым из пунктов 1-6 человеку или животному.

Пункт 14. Способ получения производного пирролидина общей формулы (1):

или его соли, где R¹⁰¹ и R¹⁰² являются такими, как определено выше в пункте 1,

заключающийся в том, что

(1) соединение общей формулы (2)

где R¹⁰¹ и R¹⁰² являются такими, как определено выше в пункте 1, и R¹¹² представляет собой амино-защитную группу, подвергают реакции элиминирования для удаления амино-защитной группы.

Предпочтительные варианты осуществления производного пирролидина (1) включают соединения, представленные общей формулой (1)

и их соли,

где R¹⁰¹ представляет собой

(1) фенильную группу,

(3) бензотиенильную группу,

(4) индолильную группу,

(5) 2,3-дигидро-1H-инденильную группу,

(6) нафтильную группу,

(7) бензофурильную группу,

(8) хинолильную группу,

(12) бензотиазолильную группу,

(18) 2,4-дигидро-1,3-бензодиоксинильную группу,

(19) 2,3-дигидробензофурильную группу,

(20) 9H-флуоренильную группу,

(23) индолинильную группу,

(28) изохинолильную группу,

(29) 2,3-дигидро-1,4-бензоксадинильную группу,

(30) хиноксалинильную группу,

(31) хиназолинильную группу,

(32) 1,2,3,4-тетрагидрохинолильную группу,

(40) 1,3-бензодиоксолильную группу,

(41) 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинильную группу,

(42) 3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепинильную группу,

(44) 1,2-дигидрохинолильную группу,

(45) 1,2,3,4-тетрагидроизохинолильную группу,

(46) бензоксазолильную группу,

(47) бензоизотиазолильную группу,

(48) индазолильную группу или

(49) бензоимидазолильную группу,

и каждая из которых может иметь в ароматическом или гетероциклическом кольце один-пять (предпочтительно, один-три) заместителей, выбранных из следующих (1-1)-(1-37):

(1-1) атомы галогена,

(1-2) низшие алкилтиогруппы, необязательно замещенные одним или несколькими (предпочтительно, одним-тремя) атомами галогена,

(1-3) низшие алкильные группы, необязательно замещенные одним или несколькими (предпочтительно, одним-тремя) атомами галогена,

(1-4) низшие алкоксигруппы, необязательно замещенные одним или несколькими (предпочтительно, одним-четырьмя) атомами галогена,

(1-5) нитрогруппа,

(1-6) низшие алкоксикарбонильные группы,

(1-7) аминогруппы, необязательно замещенные одной или двумя низшими алкильными группами,

(1-8) низшие алкилсульфонильные группы,

(1-9) цианогруппа,

(1-10) карбоксигруппа,

(1-11) гидроксигруппа,

(1-12) тиенильные группы,

(1-13) оксазолильные группы,

(1-14) нафтильные группы,

(1-15) бензоильная группа,

(1-16) феноксигруппы, необязательно замещенные одним-тремя атомами галогена в фенильном кольце,

(1-17) фенил низшие алкоксигруппы,

(1-18) низшие алканоильные группы,

(1-19) фенильные группы, необязательно замещенные в фенильном кольце одним-пятью (предпочтительно, одним-тремя) заместителями, выбранными из группы, содержащей атомы галогена, низшие алкоксигруппы, цианогруппу, низшие алканоильные группы и низшие алкильные группы,

(1-20) фенил низшие алкильные группы,

(1-21) циано низшие алкильные группы,

(1-22) сульфонильные группы, замещенные 5-7-членной насыщенной гетероциклической группой, при этом гетероциклическая группа содержит в гетероциклическом кольце один или два атома азота (предпочтительно, пиперидилсульфонил),

(1-23) тиазолильные группы, необязательно замещенные одной или двумя низшими алкильными группами в тиазольном кольце,

(1-24) имидазолильные группы,

(1-25) амино низшие алкильные группы, необязательно замещенные одной или двумя низшими алкильными группами на аминогруппе,

(1-26) пирролидинил низшие алкоксигруппы,

(1-27) изоксазолильные группы,

(1-28) циклоалкилкарбонильные группы,

(1-29) нафтилоксигруппы,

(1-30) пиридильные группы,

(1-31) фурильные группы,

(1-32) фенилтиогруппа,

(1-33) оксогруппа,

(1-34) карбамоильная группа,

(1-35) 5-7-членные насыщенные гетероциклические группы, содержащие один или два атома азота (предпочтительно, пирролидинил, пиперазинил или пиперидил), при этом гетероциклическая группа необязательно замещена одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей оксогруппу; низшие алкильные группы; низшие алканоильные группы; фенил низшие алкильные группы; фенильные группы, необязательно замещенные одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей атомы галогена и низшие алкоксигруппы; и пиридильные группы,

(1-36) оксидогруппа и

(1-37) низшие алкоксидогруппы,

при условии, что R¹⁰¹ и R¹⁰² не являются одновременно незамещенным фенилом.

Более предпочтительные варианты осуществления производного пирролидина (1) включают соединения, представленные общей формулой (1)

и их соли,

где R¹⁰¹ представляет собой

(1) фенильную группу или

(3) бензотиенильную группу,

и каждая из которых может иметь в ароматическом или гетероциклическом кольце один или два заместителя, выбранных из группы, содержащей (1-1) атомы галогена, и (1-3) низшие алкильные группы, необязательно замещенные одним-тремя атомами галогена, и

R¹⁰² представляет собой

(1) фенильную группу,

(2) пиридильную группу,

(3) бензотиенильную группу,

(4) индолильную группу,

(5) 2,3-дигидро-1H-инденильную группу,

(6) нафтильную группу,

(7) бензофурильную группу,

(8) хинолильную группу,

(9) тиазолильную группу,

(10) пиримидинильную группу,

(11) пиразинильную группу,

(12) бензотиазолильную группу,

(13) тиено[3,2-b]пиридильную группу,

(14) тиенильную группу,

(15) циклоалкильную группу,

(16) тетрагидропиранильную группу,

(17) пирролильную группу,

(18) 2,4-дигидро-1,3-бензодиоксинильную группу,

(19) 2,3-дигидробензофурильную группу,

(20) 9H-флуоренильную группу,

(21) пиразолильную группу,

(22) пиридазинильную группу,

(23) индолинильную группу,

(24) тиено[2,3-b]пиридильную группу,

(25) тиено[3,2-d]пиримидинильную группу,

(26) тиено[3,2-e]пиримидинильную группу,

(27) 1H-пиразоло[3,4-b]пиридильную группу,

(28) изохинолильную группу,

(29) 2,3-дигидро-1,4-бензоксадинильную группу,

(30) хиноксалинильную группу,

(31) хиназолинильную группу,

(32) 1,2,3,4-тетрагидрохинолильную группу,

(40) 1,3-бензодиоксолильную группу,

(41) 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинильную группу,

(42) 3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепинильную группу,

(43) дигидропиридильную группу,

(44) 1,2-дигидрохинолильную группу,

(45) 1,2,3,4-тетрагидроизохинолильную группу,

(46) бензоксазолильную группу,

(47) бензоизотиазолильную группу,

(48) индазолильную группу,

(49) бензоимидазолильную группу,

(50) имидазолильную группу,

(59) гидрокси-замещенную низшую алкильную группу или

(60) низший алкокси низшую алкильную группу,

и каждая из групп (1)-(50) может иметь в ароматическом или гетероциклическом кольце один-пять (предпочтительно, один-три) заместителей, выбранных из следующих групп (1-37), таких как

(1-1) атомы галогена,

(1-2) низшие алкилтиогруппы, необязательно замещенные одним или несколькими (предпочтительно, одним-тремя) атомами галогена,

(1-3) низшие алкильные группы, необязательно замещенные одним или несколькими (предпочтительно, одним-тремя) атомами галогена,

(1-4) низшие алкоксигруппы, необязательно замещенные одним или несколькими (предпочтительно, одним-четырьмя) атомами галогена,

(1-5) нитрогруппа,

(1-6) низшие алкоксикарбонильные группы,

(1-7) аминогруппы, необязательно замещенные одной или двумя низшими алкильными группами,

(1-8) низшие алкилсульфонильные группы,

(1-9) цианогруппа,

(1-10) карбоксигруппа,

(1-11) гидроксигруппа,

(1-12) тиенильные группы,

(1-13) оксазолильные группы,

(1-14) нафтильные группы,

(1-15) бензоильная группа,

(1-16) феноксигруппы, необязательно замещенные одним-тремя атомами галогена в фенильном кольце,

(1-17) фенил низшие алкоксигруппы,

(1-18) низшие алканоильные группы,

(1-19) фенильные группы, необязательно замещенные в фенильном кольце одним-пятью (предпочтительно, одним-тремя) заместителями, выбранными из группы, содержащей атомы галогена, низшие алкоксигруппы, цианогруппу, низшие алканоильные группы и низшие алкильные группы,

(1-20) фенил низшие алкильные группы,

(1-21) циано низшие алкильные группы,

(1-22) сульфонильные группы, замещенные 5-7-членной насыщенной гетероциклической группой, при этом гетероциклическая группа содержит в гетероциклическом кольце один или два атома азота (предпочтительно, пиперидилсульфонил),

(1-23) тиазолильные группы, необязательно замещенные одной или двумя низшими алкильными группами в тиазольном кольце,

(1-24) имидазолильные группы,

(1-25) амино низшие алкильные группы, необязательно замещенные одной или двумя низшими алкильными группами на аминогруппе,

(1-26) пирролидинил низшие алкоксигруппы,

(1-27) изоксазолильные группы,

(1-28) циклоалкилкарбонильные группы,

(1-29) нафтилоксигруппы,

(1-30) пиридильные группы,

(1-31) фурильные группы,

(1-32) фенилтиогруппа,

(1-33) оксогруппа,

(1-34) карбамоильная группа,

(1-35) 5-7-членные насыщенные гетероциклические группы, содержащие один или два атома азота (предпочтительно, пирролидинил, пиперазинил или пиперидил), при этом гетероциклическая группа необязательно замещена одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей оксогруппу; низшие алкильные группы; низшие алканоильные группы; фенил низшие алкильные группы; фенильные группы, необязательно замещенные одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей атомы галогена и низшие алкоксигруппы; и пиридильные группы,

(1-36) оксидогруппа и

(1-37) низшие алкоксидогруппы,

при условии, что R¹⁰¹ и R¹⁰² не являются одновременно незамещенным фенилом.

В частности, предпочтительные варианты осуществления производного пирролидина (1) включают соединения, представленные общей формулой (1)

и их соли,

где R¹⁰¹ представляет собой

(1) фенильную группу, замещенную в фенильном кольце одним или двумя заместителями, выбранными из группы, содержащей (1-1) атомы галогена и (1-3) низшие алкильные группы, необязательно замещенные одним-тремя атомами галогена, и

R¹⁰² представляет собой

(1) фенильную группу,

(2) пиридильную группу,

(9) тиазолильную группу,

(10) пиримидинильную группу,

(11) пиразинильную группу,

(14) тиенильную группу,

(48) индазолильную группу,

(59) гидрокси-замещенную низшую алкильную группу или

(60) низший алкокси низшую алкильную группу,

и каждая из групп (1), (2), (9), (10), (11), (14) и (48) может иметь в ароматическом или гетероциклическом кольце один или два заместителя, выбранные из группы, содержащей

(1-1) атомы галогена,

(1-3) низшие алкильные группы, необязательно замещенные одним-тремя атомами галогена, и

(1-9) цианогруппу.

Примерами конкретных предпочтительных пирролидиновых соединений настоящего изобретения являются следующие:

(4-хлорфенил)фенил-(S)-пирролидин-3-иламин,

(4-фторфенил)фенил-(S)-пирролидин-3-иламин,

(3,4-дифторфенил)фенил-(S)-пирролидин-3-иламин,

бис-(4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-иламин,

(3,4-дифторфенил)-(4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-иламин,

(3-хлор-4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-ил-п-толиламин,

4-[(S)-(4-фтор-3-метилфенил)пирролидин-3-иламино]бензонитрил,

бис-(3-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-иламин,

(3-хлор-4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-илтиазол-2-иламин,

(4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-илтиазол-2-иламин,

(3,4-дихлорфенил)-(S)-пирролидин-3-илтиазол-2-иламин,

(3,4-дихлорфенил)пиримидин-5-ил-(S)-пирролидин-3-иламин,

(3-хлор-4-фторфенил)пиразин-2-ил-(S)-пирролидин-3-иламин,

(3-хлор-4-фторфенил)-(5-хлорпиридин-2-ил)-(S)-пирролидин-3-иламин,

(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2-ил-(S)-пирролидин-3-иламин,

(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-3-ил-(S)-пирролидин-3-иламин,

(3-хлор-4-фторфенил)-(6-фторпиридин-3-ил)-(S)-пирролидин-3-иламин,

(3,4-дихлорфенил)пиридин-3-ил-(S)-пирролидин-3-иламин,

(3-хлор-4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-илтиофен-3-иламин,

(3-хлор-4-фторфенил)-(5-фторпиридин-3-ил)-(S)-пирролидин-3-иламин,

(4-фтор-3-метилфенил)-(5-фторпиридин-3-ил)-(S)-пирролидин-3-иламин,

2-[(S)-(3-хлор-4-фторфенил)пирролидин-3-иламино]этанол,

1-[(S)-(3-хлор-4-фторфенил)пирролидин-3-иламино]-2-метил-пропан-2-ол,

(3-хлор-4-фторфенил)-(2-метоксиэтил)-(S)-пирролидин-3-иламин,

3-[(S)-(3-хлор-4-фторфенил)пирролидин-3-иламино]пропан-1-ол,

(3-хлор-4-фторфенил)-(3-метоксипропил)-(S)-пирролидин-3-иламин,

(3-хлор-4-фторфенил)-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-(S)-пирролидин-3-иламин,

бензо[b]тиофен-6-ил-(S)-пирролидин-3-илтиофен-3-иламин и

бензо[b]тиофен-5-ил-(S)-пирролидин-3-илтиофен-3-иламин.

Конкретными примерами групп в общей формуле (1) являются следующие.

Примеры атомов галогена включают фтор, хлор, бром и йод.

Примеры низших алкилтиогрупп, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена, включают прямые или разветвленные C_1-6алкилтиогруппы, необязательно замещенные одним-тремя атомами галогена, такие как метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, изобутилтио, трет-бутилтио, втор-бутилтио, н-пентилтио, изопентилтио, неопентилтио, н-гексилтио, изогексилтио, 3-метилпентилтио, трифторметилтио, трихлорметилтио, хлорметилтио, бромметилтио, фторметилтио, йодметилтио, дифторметилтио, дибромметилтио, 2-хлорэтилтио, 2,2,2-трифторэтилтио, 2,2,2-трихлорэтилтио, 3-хлорпропилтио, 2,3-дихлорпропилтио, 4,4,4-трихлорбутилтио, 4-фторбутилтио, 5-хлорпентилтио, 3-хлор-2-метилпропилтио, 5-бромгексилтио, 5,6-дибромгексилтио и т.д.

Примеры низших алкильных групп, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена, включают прямые или разветвленные C_1-6алкильные группы, необязательно замещенные одним-четырьмя атомами галогена, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, изогексил, 3-метилпентил, трифторметил, трихлорметил, хлорметил, бромметил, фторметил, йодметил, дифторметил, дибромметил, 2-хлорэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 3-хлорпропил, 2,3-дихлорпропил, 4,4,4-трихлорбутил, 4-фторбутил, 5-хлорпентил, 3-хлор-2-метилпропил, 5-бромгексил, 5,6-дибромгексил, 1,1,2,2-тетрафторэтил и т.д.

Примеры низших алкоксигрупп, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена, включают прямые или разветвленные C_1-6алкоксигруппы, необязательно замещенные одним-четырьмя атомами галогена, такие как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, н-гексилокси, изогексилокси, 3-метилпентилокси, трифторметокси, трихлорметокси, хлорметокси, бромметокси, фторметокси, йодметокси, дифторметокси, дибромметокси, 2-хлорэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 2,2,2-трихлорэтокси, 3-хлорпропокси, 2,3-дихлорпропокси, 4,4,4-трихлорбутокси, 4-фторбутокси, 5-хлорпентилокси, 3-хлор-2-метилпропокси, 5-бромгексилокси, 5,6-дибромгексилокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси и т.д.

Примеры низших алкоксикарбонильных групп включают алкоксикарбонильные группы, где алкокси часть представляет собой прямую или разветвленную C_1-6алкоксигруппу, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, н-пентилоксикарбонил, неопентилоксикарбонил, н-гексилоксикарбонил, изогексилоксикарбонил, 3-метилпентилоксикарбонил и т.д.

Примеры низших алкильных групп включают прямые или разветвленные C_1-6алкильные группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, изогексил, 3-метилпентил и т.д.

Примеры низших алканоильных групп включают прямые или разветвленные C_1-6алканоилные группы, такие как формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пентаноил, трет-бутилкарбонил, гексаноил и т.д.

Примеры низших алкилсульфонильных групп включают прямые или разветвленные C_1-6алкилсульфонильные группы, такие как метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, изобутилсульфонил, трет-бутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, н-пентилсульфонил, изопентилсульфонил, неопентилсульфонил, н-гексилсульфонил, изогексилсульфонил, 3-метилпентилсульфонил и т.д.

Примеры феноксигрупп, необязательно замещенных одним-тремя атомами галогена в фенильном кольце, включают фенокси, 2-фторфенокси, 3-фторфенокси, 4-фторфенокси, 2-хлорфенокси, 3-хлорфенокси, 4-хлорфенокси, 2-бромфенокси, 3-бромфенокси, 4-бромфенокси, 2-йодфенокси, 3-йодфенокси, 4-йодфенокси, 2,3-дифторфенокси, 3,4-дифторфенокси, 3,5-дифторфенокси, 2,4-дифторфенокси, 2,6-дифторфенокси, 2,3-дихлорфенокси, 3,4-дихлорфенокси, 3,5-дихлорфенокси, 2,4-дихлорфенокси, 2,6-дихлорфенокси, 3,4,5-трифторфенокси, 3,4,5-трихлорфенокси, 2,4,6-трифторфенокси, 2,4,6-трихлорфенокси, 2-фтор-4-бромфенокси, 4-хлор-3-фторфенокси, 2,3,4-трихлорфенокси и т.д.

Примеры фенил низших алкоксигрупп включают фенилалкоксигруппы, где алкокси часть представляет собой прямые или разветвленные C_1-6алкоксигруппы, такие как бензилокси, 2-фенилэтокси, 1-фенилэтокси, 3-фенилпропокси, 4-фенилбутокси, 5-фенилпентилокси, 6-фенилгексилокси, 1,1-диметил-2-фенилэтокси, 2-метил-3-фенилпропокси и т.д.

Примеры фенил низших алкильных групп включают фенилалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C_1-6алкильную группу, такие как бензил, 1-фенетил, 2-фенетил, 3-фенилпропил, 2-фенилпропил, 4-фенилбутил, 5-фенилпентил, 4-фенилпентил, 6-фенилгексил, 2-метил-3-фенилпропил, 1,1-диметил-2-фенилэтил и т.д.

Примеры циано низших алкильных групп включают цианоалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C_1-6алкильную группу, такие как цианометил, 2-цианоэтил, 1-цианоэтил, 3-цианопропил, 4-цианобутил, 1,1-диметил-2-цианоэтил, 5-цианопентил, 6-цианогексил, 1-цианоизопропил, 2-метил-3-цианопропил и т.д.

Примеры тиазолильных групп, необязательно замещенных одной или двумя низшими алкильными группами в тиазольном кольце, включают тиазолильные группы, необязательно замещенные одной или двумя прямыми или разветвленными C_1-6алкильными групп