Ингибиторы дипептидилпептидазы iv

Ингибиторы дипептидилпептидазы iv

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Описаны соединения формулы (I), их производные, аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, полиморфы, гидраты, сольваты, промежуточные соединения, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты и пролекарства.

Описан также способ получения вышеуказанных соединений и композиций, включающих указанные соединения.

Соединения являются ингибиторами дипептидилпептидазы (DPP-IV) и полезны для лечения состояний, регулируемых или нормализуемых посредством ингибирования DPP-IV, а именно, лечения и/или профилактики диабета типа II.

Описан также способ замедления наступления диабета типа II и облегчения физиологических последствий диабета типа II. Диабет является заболеванием, при котором организм не вырабатывает или не использует должным образом инсулин. Около 150 миллионов человек в мире страдают сахарным диабетом, и указанное число возрастет к 2025 году вдвое. Большая часть такого роста произойдет в развивающихся странах из-за прироста населения, старения, нездоровых диет, тучности и сидячих образов жизни. К 2025 г., хотя большинство людей с диабетом в развитых странах будет в возрасте 65 лет или старше, в развивающихся странах большинство будет принадлежать к возрастной группе 45-64 года, что затрагивает наиболее продуктивные годы. В Соединенных Штатах, диабет - главная причина слепоты, ампутаций нижних конечностей и почечной недостаточности. Затраты здравоохранения на лечение диабета высоки, с полной предполагаемой стоимостью, в Соединенных Штатах, свыше 100 миллиардов долларов. Оценочное число случаев диабета в Индии в 2002 составило 31,7 миллиона. Отчет Американской ассоциации диабетологов, апрель 2004, указывает, что к 2030, 79,4 миллиона может быть поражено диабетом. На сегодняшний день приблизительно 5% мирового населения поражено диабетом типа II.

Уровень техники

Диабет означает патологический процесс, возникающий из-за множества причинных факторов и характеризующийся повышенными уровнями глюкозы плазмы или повышенным содержанием глюкозы в крови в состоянии натощак или после введения глюкозы во время орального теста на толерантность к глюкозе. Персистентной или неконтролируемой гипергликемии сопутствует повышенная преждевременная заболеваемость и смертность. Часто аномальный гомеостаз глюкозы связан, как непосредственно, так и косвенно, с нарушениями липидного, липопротеинового и аполипопротеинового метаболизма и другими метаболическими и гемодинамическими нарушениями. Поэтому пациенты с сахарным диабетом типа II характеризуются особенно повышенным риском макрососудистых и капиллярных осложнений, включающих такие, как ишемическая болезнь сердца, удар, болезнь периферических сосудов, гипертензия, нефропатия, невропатия и ретинопатия. Поэтому терапевтический контроль гомеостаза глюкозы, липидного метаболизма и гипертензии гипертонии крайне важен в клиническом ведении и лечении сахарного диабета.

Сахарный диабет оказывает серьезное влияние на здоровье людей и сопровождается различными осложнениями. Существует два основных типа сахарного диабета: сахарный диабет типа I, характеризующийся низкой инсулиновой секреторной способностью или отсутствием указанной способности вследствие деструкции панкреатических клеток, и сахарный диабет типа II, характеризующийся дефицитом инсулина и резистентностью к инсулину по другим причинам. Распространенность сахарного диабета типа II составляет 90% или больше от общего числа пациентов с сахарным диабетом.

Мировая эпидемия диабета типа II стимулировала поиск новых концепций и мишеней для лечения этой неизлечимой болезни. Большинство существующих методов лечения разработано при отсутствии определенных молекулярных мишеней. Расширение знаний о биохимических и клеточных нарушениях, происходящих в случае NIDDM (инсулиннезависимого сахарного диабета), привело к развитию новых и потенциально более эффективных терапевтических подходов к лечению заболевания. Роль рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, в регулировании липидного метаболизма, инсулина и триглицеридов привела к разумному решению по созданию некоторых агонистов PPAR. Однако, указанные лекарственные препараты обладают побочными эффектами, такими как гипогликемия, увеличение веса и тому подобное. Следовательно, существует острая необходимость в разработке терапевтических средств с пониженными побочными эффектами, в частности, не вызывающих гипогликемии и увеличения веса.

Другими мишенями являются: протеинтирозинфосфатаза IB (PTPlB); гликогенсинтаза-киназа 3 (GSK-3); адипонектин; миметик инсулинового рецептора и глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1).

Серинпротеаза DPP-IV отвечает за быстрое разложение инсулинотропного гормона GLP-I (глюкагоноподобный пептид 1). Ингибирование DPP-IV приводит к увеличению уровней циркуляции GLP-I и, как следствие, улучшает секрецию инсулина у пациентов с диабетом типа II. Считают, что другие физиологические эффекты увеличенных уровней GLP-I, такие как снижение продукции глюкозы в печени, замедление эвакуации содержимого желудка и, возможно, повышенная чувствительность к инсулину, а также сохранение функции панкреатических бета-клеток, способствуют благоприятным воздействиям (Current Topics in Medicinal Chemistry, 2007, 7, 579-595). Преимущественно, поскольку инкретины продуцируются организмом только во время потребления пищи, ожидается, что ингибирование DPP-IV не будет увеличивать уровень инсулина в неподходящее время, такое как между приемами пищи, который может привести к чрезмерно низкому сахару в крови (гипогликемии). Таким образом, ожидается, что ингибирование DPP-IV увеличит уровень инсулина без увеличения риска гипогликемии, которая является опасным побочным эффектом, связанным с использованием средств, усиливающих секрецию инсулина.

Лекарственными препаратами, являющимися ингибиторами фермента дипептидилпептидазы-IV ("DPP-4"), одобренными в качестве лекарственных средств для лечения диабета и, в частности, диабета типа II, являются ситаглиптин от Merck и вилдаглиптин от Novartis. На сегодняшний день, многие препараты, являющиеся потенциальными лекарствами, в качестве ингибиторов DPP-IV, проходят клинические испытания. Многие исследования, направленные на разработку ингибиторов DPP-IV, сосредоточены на молекулах, в которых цианогруппа связана с пирролидиновым циклом (Current Topics in Medicinal Chemistry, 2007, 7, 579-595). Типичные примеры таких ингибиторов DPP-IV приведены в WO 9819998, WO 00/34241, WO 04/064778, WO 03/004498 и WO 03/082817.

WO 2005/075426 описывает соединения общей формулы (A),

где Y означает -S(O)_m, -CH₂-, CHF или -CF₂; X означает NR³, O или S(O)_m; m равно 0, 1 или 2; пунктирная линия [---] в карбоциклическом кольце означает необязательную двойную связь (т.е., простую или двойную связь); R¹ означает замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо, замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, или замещенный или незамещенный гетероарилалкил; R² означает водород, нитрил (-CN), COOH или изостеры карбоновых кислот, включая, но не ограничиваясь, SO₃H, CONHOH, B(OH)₂, PO₃R⁴R⁵, SO₂NR⁴R⁵, тетразол, амиды, сложные эфиры и ангидриды кислот;

WO 2006/040625 описывает соединения формулы (B),

где Y означает -S(O)_n, -CH₂-, CHF или -CF₂; n равно 0, 1 или 2; X означает связь, C₁-C₅-алкил (например, -CH₂-) или -C(=O)-; пунктирная линия [---] в карбоциклическом кольце означает необязательную двойную связь; R¹ означает замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкилалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо, замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, замещенный или незамещенный гетероарилалкил, -CN, -COOR³, CONR³R⁴, -OR³, -NR³R⁴ или NR³COR³; R² означает водород, циано, COOH или изостер карбоновой кислоты (такой как SO₃H, CONOH, B(OH)₂, PO₃R³R⁴, SO₂NR³R⁴, тетразол, -COOR³, -CONR³R⁴, NR³COR⁴ или -COOCOR³).

WO 2007/113634 описывает соединения формулы (C),

где X = CH₂, CHF, CF₂, CHCl, CHOH, CHOCH₃, NH, NCOCH₃, CHPh, O или S, Y = CN; R₁ и R₅ выбирают из водорода, C_1-4-алкила и гидрокси, R₂ выбирают из водорода, C₁-C₄-алкила, замещенного алкила, C_1-4-алкоксиC_1-4-алкила, C_1-4-гидроксиалкила, R₅NHC_1-4-алкила и R₅NHC(NH)NHC_1-4-алкила, R₃ выбирают из водорода и C₁-C₄-алкила, R₄ выбирают из водорода, C_1-4-алкила, замещенного алкила, C₁-C₄-алкокси, C₁-C₄-алканоилокси, гидрокси, амино, нитро, C₂-C₆-алкенила, ацила и галогена, n =1 или 2, m = 0, 1 или 2, R имеет значения, указанные в патенте.

WO 2005095339 описывает соединения формулы (D),

где R означает R₁-X-Y-(CH₂)_m- или R₁-X-Y-(CH₂)_n(C(CH₃)₂)-, (C₃-C₁₂)циклоалкил, необязательно независимо замещенный одним-тремя гидрокси, трифторметилом, циано, (C₁-C₃)гидроксиалкилом, (C₁-C₈)алкилом или R₁-X-Y-(CH₂)_P-, где p означает нуль, один, два или три; R₁ означает гетероциклил(C₀-C₈)алкил, X означает связь, -O-, -S-, -CO-. Y означает связь или NR₂.

Задача изобретения

Хотя ингибиторы DPP IV, такие как ситаглиптин и вилдаглиптин, одобрены в качестве лекарственных средств, и многие дополнительные средства находятся на различных стадиях разработки, все же существует потребность в новых соединениях, более селективных, чем другие члены семейства серинпептидаз, включающих пролиндипептидазу покоящихся клеток (QPP), DPP8 и DPP9 (G. Lankas, et al., "Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibition for the Treatment of Type II Diabetes," Diabetes, 2005, 54, 2988-2994).

В целях разработки новых ингибиторов DPP IV для снижения уровней глюкозы в крови, свободных жирных кислот, холестерина и триглицеридов при диабете типа II, лечения нарушений функций приема пищи (Scand. J. Immunol, 1999, 50, 536-540) и лечения аутоиммунных болезней, таких как рассеянный склероз и ревматоидный артрит, заявители сосредоточили исследование на разработке сильнодействующих, стабильных и селективных новых ингибиторов DPP IV; усилия в указанном направлении привели к соединениям общей структурной формулы (I).

Основная задача состоит в разработке новых ингибиторов DPP IV и соответствующих фармацевтически приемлемых солей, полезных для лечения нарушений, связанных с резистентностью к инсулину, таких как гипергликемия, низкая толерантность к глюкозе, резистентность к инсулину {European Journal of Pharmacology, 2008, 588 325-332; European Journal of Pharmacology, 2000, 404, 239-245), ожирение (69^th scientific session ADA Abstract No: 543-P, 2009), расстройства липидного обмена {Diabetes. Vase. Dis. Res., 2006, 3, 159-65), дислипидемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гиперхолестеролемия, низкие уровни HDL, высокие уровни LDL, атеросклероз, болезнь коронарных артерий, болезнь периферических сосудов [Clin. Res. Cardiol., 2009, 98, 75-79] и осложнения указанной болезни, рестеноз сосудов, панкреатит, центральное ожирение (69th scientific session, ADA, Abs No. 543-P, 2009), неалкогольная жировая болезнь печени {Med. Sci. Monit, 2009, 15(4): HY1-5), неалкогольный стеатогепатит {Med Sci Monit, 2009, 15(4): HY1-5), синдром X, синдром поликистозных яичников и другие нарушения, компонентом которых является резистентность к инсулину.

Дальнейшая задача состоит в разработке новых ингибиторов DPP IV и соответствующих фармацевтически приемлемых солей, также полезных для лечения диабетических осложнений ("Effects of Vildagliptin twice daily vs. Sitagliptin once daily on 24-hour acute glucose fluctuations" Journal of Diabetes and Its Complications, 2009, Article in Press), таких как диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, диабетическая невропатия, диабетическая катаракта и тому подобное.

Другая поставленная в настоящем изобретении задача состоит в разработке новых ингибиторов DPP IV и соответствующих фармацевтически приемлемых солей, полезных для лечения таких нарушений, как синдром раздраженной толстой кишки, воспалительные заболевания кишечника, включая болезнь Крона и неспецифический язвенный колит, другие воспалительные состояния (Trends in Pharmacological Sciences, 2009, 30, 600-607), нейродегенеративные заболевания, когнитивные расстройства, в качестве анксиолитических средств, аналгезирующих средств (WO2009/0017015, US 7132104), иммунных модуляторов (69th scientific session ADA Abstract No: 1948-P, 2009), для заживления мелких ран (69th scientific session ADA, Abstract No: 596-P, 2009).

Другая поставленная задача состоит в разработке новых ингибиторов DPP IV и соответствующих фармацевтически приемлемых солей, обладающих повышенными активностями при отсутствии токсических действий или с пониженными токсическими действиями.

Поскольку большая часть ингибиторов DPP IV цианопирролидинового класса связана с собственной химической нестабильностью по причине образования неактивного дикетопиперазина (Current Topics in Medicinal Chemistry, 2005, 5, 1623-1637), одна из задач состоит в разработке новых ингибиторов DPP IV, без собственной химической нестабильности, обусловленной образованием неактивного дикетопиперазина.

Еще одна задача настоящего изобретения состоит в разработке способа получения новых ингибиторов DPP IV формулы (I) и фармацевтически приемлемых солей указанных соединений.

Краткое описание изобретения

Описаны соединения формулы (I),

Их производные, аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, полиморфы, гидраты, сольваты, промежуточные соединения, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты и пролекарства; где Y означает -O-, -S(O)_P-, -CH₂-, -CHOH-, -CHF- или -CF₂-; m, n и p представляют собой целые числа и независимо выбираются из 0, 1 или 2; X означает связь, C₁-C₅-алкилен (например, -CH₂-) или -C(=O)-;

R¹ означает водород, необязательно замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкенила, арила, арилалкила, арилалкенила, арилалкинила, гетероарила, гетероциклила, гетероциклоалкила, гетероциклилалкила, гетероарилалкила, гетероарилалкенила, гетероарилалкинила, -N₃, -S(O)_PR¹⁰, -NR¹⁰S(O)_pR¹¹, -CN, -COOR¹⁰, -CONR¹⁰R¹¹, -OR¹⁰, -NR¹⁰R¹¹ или -NR¹⁰COR¹¹, или группу, выбранную из:

где R¹² означает водород или замещенные или незамещенные группы, выбранные из алкила, алкокси, ацила, гидроксилалкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкенила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероциклоалкила, гетероарилалкила, карбоновой кислоты или производных карбоновой кислоты, выбранных из сложных эфиров, амидов, галогенидов кислот, гидроксамовой кислоты и гидроксаматов.

R², R³ и R⁴ независимо означают водород, гидрокси, галоген, алкил, галогеналкил, циано, гидроксиалкил, алкокси, алкилсульфонил, алкилтио, фенил-S(O)_p-алкил, амино, -NR¹⁰R¹¹ или фенилалкил, где указанный фенил необязательно независимо замещен одной или несколькими группами, выбранными из алкила, циклоалкила, алкокси, циано, галогена, алкилсульфонила, алкилтио, -CO₂алкила, -COOH, -CONH₂, -CHO, -CH₂OH, гидроксила, галогеналкила, амино, нитро, или R² и R⁴ могут быть объединены вместе с образованием необязательно замещенного 4-10- членного цикла с 0-4 гетероатомами, выбранными из N, O и S;

R⁵ выбирают из водорода и необязательно замещенной алкильной группы;

R⁶ выбирают из водорода, необязательно замещенных групп, выбранных из алкила, алкоксиалкила, гидроксиалкила, амино, R⁹NHалкила и R⁹NHC(NH)NHалкила;

R⁷ и R⁹ выбирают из водорода, алкила и гидроксила;

R⁸ означает водород, -CN, -COOH или изостерат карбоновой кислоты (такой как -SO₃H, -B(OH)₂, -PO₃R¹⁰R¹¹, -SO₂NR¹⁰R¹¹, -тетразол, -COOR¹⁰, -CONR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰COR¹¹ или -COOCOR¹⁰); и

R¹⁰ и R¹¹ могут быть одинаковыми или различными и независимо означают водород, нитро, гидрокси, циано, формил, ацетил, галоген, необязательно замещенные группы, выбранные из амино, алкила, алкокси, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкенила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероциклического кольца, гетероциклилалкила, гетероарилалкила, карбоновой кислоты или производных карбоновой кислоты, выбранных из сложных эфиров, амидов, галогенидов кислот, гидроксамовой кислоты и гидроксаматов.

Подробное описание

Описаны соединения формулы (I),

производные указанных соединений, аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, полиморфы, гидраты, сольваты, промежуточные соединения, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты и пролекарства;

где Y означает -O-, -S(O)_P-, -CH₂-, -CHOH-, -CHF- или -CF₂-;

m, n и p представляют собой целые числа и независимо выбранные из 0, 1 или 2;

X означает связь, C₁-C₅-алкилен (например, -CH₂-) или -C(=O)-;

R¹ означает водород, необязательно замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкенила, арила, арилалкила, арилалкенила, арилалкинила, гетероарила, гетероциклического кольца, гетероциклилалкила, гетероарилалкила, гетероарилалкенила, гетероарилалкинила, -N₃, -S(O)_PR¹⁰, -NR¹⁰S(O)_pR¹¹, -CN, -COOR¹⁰, -CONR¹⁰R¹¹, -OR¹⁰, -NR¹⁰R¹¹ или -NR¹⁰COR¹¹, или группу, выбранную из:

где R¹² означает водород или замещенные или незамещенные группы, выбранные из алкила, алкокси, ацила, гидроксилалкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкенила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероциклоалкила, гетероарилалкила или карбоновой кислоты или производных карбоновой кислоты, выбранных из сложных эфиров, амидов, галогенидов кислот, гидроксамовой кислоты и гидроксаматов.

R², R³ и R⁴ независимо означают водород, гидрокси, галоген, алкил, галогеналкил, циано, гидроксиалкил, алкокси, алкилсульфонил, алкилтио, фенил-S(O)_p-алкил, амино, -NR¹⁰R¹¹ или фенилалкил, где указанный фенил необязательно независимо замещен одной или несколькими группами, выбранными из алкила, циклоалкила, алкокси, циано, галогена, алкилсульфонила, алкилтио, -CO₂алкила, -COOH, -CONH₂, -CHO, -CH₂OH, гидроксила, галогеналкила, амино, нитро, или R² и R⁴ могут быть объединены вместе с образованием необязательно замещенного 4-10- членного цикла с 0-4 гетероатомами, выбранными из N, O и S;

Неограничивающие примеры включают:

R⁵ выбирают из водорода и необязательно замещенной алкильной группы;

R⁶ выбирают из водорода, необязательно замещенных групп, выбранных из алкила, алкоксиалкила, гидроксиалкила, амино, R⁹NHалкила и R⁹NHC(NH)NHалкила;

R⁷ и R⁹ выбирают из водорода, алкила и гидроксила;

R⁸ означает водород, -CN, -COOH или изостерат карбоновой кислоты (такой как -SO₃H, -B(OH)₂, -PO₃R¹⁰R¹¹, -SO₂NR¹⁰R¹¹, -тетразол, -COOR¹⁰, -CONR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰COR¹¹ или -COOCOR¹⁰);

R¹⁰ и R¹¹ могут быть одинаковыми или различными и независимо означают водород, нитро, гидрокси, циано, формил, ацетил, галоген, необязательно замещенные группы, выбранные из амино, алкила, алкокси, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкенила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероциклила, гетероциклоалкила, гетероциклилалкила, гетероарилалкила или карбоновой кислоты или производных карбоновой кислоты.

Термин "замещенный", как использован здесь, означает замещение любым одним из заместителей или любой комбинацией следующих заместителей, выбранных из галогенов, таких как фтор, хлор, бром и иод; гидрокси; нитро; циано; оксо (=O); тиоксо (=S); азидо; нитрозо; амино; гидразино; формила; алкила; алкокси; арила; галогеналкильных групп, таких как трифторметил, трибромметил, трихлорметил и тому подобное; галогеналкоксигрупп, таких как -OCH₂Cl, -OCHF₂, -OCF₃ и тому подобное; арилалкоксигрупп, таких как бензилокси, фенилэтокси и тому подобное; циклоалкила; -O-циклоалкила; гетероциклила; гетероарила; алкиламино; -O-CH₂-циклоалкила; -COOR^a; -C(O)R^b; -C(S)R^a; -C(O)NR^aR^b; -NR^aC(O)NR^bR^c; -N(R^a)SOR^b; -N(R^a)SO₂R^b; -NR^aC(O)OR^b; -NR^aR^b; -NR^aC(O)R^b; -NR^aC(S)R^b; -SONR^aR^b; -SO₂NR^aR^b; -OR^a; -OR^aC(O)OR^b; -OC(O)NR^aR^b; -OC(O)R^a; -R^aNR^bR^c; -R^aOR^b; -SR^a; -SOR^a и -SO₂R^a; каждый из R^a, R^b и R^c независимо означает атом водорода; замещенные или незамещенные группы, выбранные из алкила; алкилена; арила; арилалкила; циклоалкила; гетероциклила; гетероарила и гетероарилалкила, и R^a, R^b и R^c являются также объединенными с образованием 3-7- членного цикла, содержащего 0-2 гетероатома. Заместители, необязательно, могут быть дополнительно замещены.

Термин "алкил" означает линейные или разветвленные алифатические углеводородные группы с определенным числом атомов углерода, соединенные с остальной частью молекулы через отдельный атом. Предпочтительные алкильные группы включают, не в порядке ограничения, метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил и тому подобное.

Термин "алкилен" означает -(CH₂)_n-, где n означает целое число. Неограничивающие примеры алкиленовых групп включают -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- и тому подобное.

Термин "гидроксиалкил" означает вышеуказанную алкильную группу, в которой один или несколько водородов алкильных групп заменены -OH группой. Неограничивающие примеры гидроксиалкильных групп включают -CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂OH и тому подобное.

Термин "арил" означает ароматические радикалы с 6-14 атомами углерода, которые могут быть, необязательно, замещены одним или несколькими заместителями. Предпочтительные арильные группы включают, не в порядке ограничения, фенил, нафтил, инданил, бифенил и тому подобное. Замещенные или незамещенные ариленовые группы, такие как фенилен, бифенилен, нафтилен, антраценилен, фенантрилен, инданилен и тому подобное.

Термин "арилалкил" означает арильную группу, непосредственно связанную с алкильной группой, которая может быть, необязательно, замещена одним или несколькими заместителями. Предпочтительные арилалкильные группы включают, не в порядке ограничения, -CH₂C₆H₅, -C₂H₄C₆H₅ и тому подобное.

Термин "гетероциклил" означает устойчивый 3-15- членный циклический радикал, состоящий из атомов углерода и одного-пяти гетероатомов, выбранных из азота, фосфора, кислорода и серы. Для решения задач настоящего изобретения, радикал с гетероциклическим кольцом может представлять собой моноциклическую, бициклическую или трициклическую систему колец, и атомы азота, фосфора, углерода, кислорода или серы в радикале с гетероциклическим кольцом, необязательно, могут быть окислены до различных степеней окисления. Кроме того, атом азота, необязательно, может быть четвертичным, и циклический радикал может быть частично или полностью насыщенным. Предпочтительные гетероциклильные группы включают, не в порядке ограничения, азетидинил, акридинил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензофуранил, карбазолил, циннолинил, диоксоланил, индолизинил, нафтиридинил, пергидроазепинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, пиридил, птеридинил, пуринил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил, тетразолил, имидазолил, тетрагидроизохинолинил, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, 2-оксоазепинил, азепинил, пирролил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолинил, оксадиазолил, триазолил, инданил, изоксазолил, изоксазолидинил, тиазолил, тиазолинил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидин-1,1-диоксид, хинуклидинил, изотиазолидинил, индолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, декагидроизохинолил, бензимидазолил, тиадиазолил, бензопиранил, бензотиазолил, бензооксазолил, тиенил, морфолинил, тиоморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, фурил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, хроманил, изохроманил, оксабицикло[3.2.1]октан, 3-оксабицикло[3.2.1]октанон, 3-азабицикло[3.2.1]октан-2,4-дион и 3-азабицикло[3.2.1]октан. Радикал с гетероциклильным кольцом может быть соединен с основной структурой через любой гетероатом или атом углерода, что приводит к возникновению устойчивой структуры.

Термин "гетероарил" означает радикал с ароматическим гетероциклическим кольцом, как определено выше. Гетероарильный циклический радикал может быть соединен с основной структурой любым гетероатомом или атомом углерода, что приводит к возникновению устойчивой структуры. Термин "гетероциклоалкил" означает радикал с гетероциклическим кольцом, как определено выше. Радикал с гетероциклическим кольцом может быть соединен с основной структурой любым гетероатомом или атомом углерода, что приводит к возникновению устойчивой структуры.

Термин "гетероарилалкил" означает гетероарильный циклический радикал, как определено выше, непосредственно связанный с алкильной группой. Гетероарилалкильный радикал может быть соединен с основной структурой любым атомом углерода алкильной группы.

Термин "гетероциклилалкил" означает радикал с гетероциклильным кольцом, как определено выше, непосредственно связанный с алкильной группой. Гетероциклилалкильный радикал может быть соединен с основной структурой любым атомом углерода алкильной группы.

Термин "циклоалкил" означает систему неароматических моно- или полициклических колец приблизительно с 3-12 атомами углерода. Предпочтительные циклоалкильные группы включают, не в порядке ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклооктил и тому подобное; предпочтительные полициклические кольца включают, не в порядке ограничения, группы пергидронафтил, адамантил и норборнил, мостиковые циклические группы или спиробициклические группы, например, спиро-[4.4]-нон-2-ил и тому подобное.

Термин "алкенил" означает алифатическую углеводородную группу, содержащую двойную углерод-углеродную связь, которая может быть линейной или разветвленной, содержащей около 2-10 атомов углерода, указанная группа может быть, необязательно, замещенной одним или несколькими заместителями.

Предпочтительные алкенильные группы включают, не в порядке ограничения, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и тому подобное.

Термин "арилалкенил" означает ароматический циклический радикал непосредственно связанный с алкенильной группой. Арильный радикал может быть соединен с основной структурой любым углеродом алкенильной группы. Предпочтительные арилалкенильные группы включают, не в порядке ограничения, фенилэтенил, фенилпропенил и тому подобное.

Термин "гетероарилалкенил" означает гетероарильный циклический радикал непосредственно связанный с алкенильной группой. Гетероарильный радикал может быть соединен с основной структурой любым углеродом алкенильной группы. Предпочтительные гетероарилалкенильные группы включают, не в порядке ограничения, тиенилпропенил, пиридинилэтенил и индолилпропенил.

Термин "алкилтио" означает алкильную группу, соединенную через мостиковую серу с остальной частью молекулы, которая может быть, необязательно, замещенной одним или несколькими заместителями. Предпочтительные алкилтиогруппы включают, не в порядке ограничения, -SCH₃, -SC₂H₅ и тому подобное.

Термин "алкокси" означает алкильную группу, соединенную через мостиковый кислород с остальной частью молекулы. Предпочтительные алкоксигруппы включают, не в порядке ограничения, -OCH₃, -OC₂H₅ и тому подобное.

Термин "арилокси" означает арильную группу, соединенную через мостиковый кислород с остальной частью молекулы. Предпочтительные арилоксигруппы включают, не в порядке ограничения, -O-фенил, -O-бифенил и тому подобное.

Термин "алкиламино" означает вышеуказанную алкильную группу, соединенную через аминовый мостик с остальной частью молекулы. Предпочтительные алкиламиногруппы включают, не в порядке ограничения, -NHCH₃, -N(CH₃)₂ и тому подобное.

Термин "алкинил" означает линейные или разветвленные гидрокарбильные радикалы, содержащие, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь и от 2 до 12 атомов углерода. Предпочтительные алкинильные группы включают, не в порядке ограничения, этинил, пропинил, бутинил и тому подобное.

Термин "арилалкинил" означает ароматический циклический радикал, непосредственно связанный с алкинильной группой. Арильный радикал может быть соединен с основной структурой любым атомом углерода алкинильной группы.

Термин "гетероарилалкинил" означает гетероарильный радикал, непосредственно связанный с алкинильной группой. Гетероарильный радикал быть соединен с основной структурой любым атомом углерода алкинильной группы.

Термин "кольцо" означает замещенный или незамещенный, моноциклический или полициклический, насыщенный или частично насыщенный, или ароматический цикл, содержащий 0-4 гетероатомов, выбранных из O, S или N.

Термин "аналоги" означает группу соединений, отличающихся от исходной структуры одним или несколькими атомами C, O, S или N. Например, соединение, в котором один из атомов N в исходной структуре заменен на кислород, является аналогом предшествующего.

Термин "производное" означает химическое соединение или молекулу, полученную из исходного соединения одной или несколькими химическими реакциями, такими как окисление, гидрирование, алкилирование, этерификация, галогенирование и тому подобное.

Типичные аналоги или производные включают молекулы, обладающие эквивалентной или лучшей биологической пригодностью и релевантной функцией, но отличающиеся структурно от исходных соединений.

Термин "метаболит" означает продукты разложения соединения формулы (I) в результате одного или нескольких метаболических процессов, проявляющие требуемую биологическую активность.

"Таутомеры" определяются как соединения, претерпевающие быстрые протонные сдвиги от одного атома соединения к другому атому соединения. Некоторые из описанных здесь соединений могут существовать как таутомеры с различными точками присоединения водорода. Отдельные таутомеры, равно как смеси указанных таутомеров, охвачены соединениями формулы (I).

Кроме того, соединение формулы (I) может представлять собой производные указанного соединения, аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, геометрические изомеры, ротамеры, полиморфы, сольваты, промежуточные соединения, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты и пролекарства.

Понятно, что в семейство соединений формулы (I) входят изомерные формы, включающие таутомеры и стереоизомеры (диастереоизомеры, энантиомеры и геометрические изомеры в виде "E"- или "Z"- конфигурационного изомера или смеси E- и Z- изомеров). Понятно также, что некоторые изомерные формы, такие как диастереомеры, энантиомеры и геометрические изомеры, могут быть разделены специалистами в данной области физическими и/или химическими методами.

Описанные здесь соединения могут существовать как отдельные стереоизомеры, рацематы и/или смеси энантиомеров, и/или диастереомеров. Подразумевается, что все такие отдельные стереоизомеры, рацематы и соответствующие смеси входят в рамки объема описанного предмета изобретения.

Описанные активные соединения могут также быть получены в любой твердой или жидкой физической форме, например, соединение может быть в кристаллической форме, в аморфной форме (другой полиморф) и иметь любой размер частиц. Кроме того, частицы соединения могут быть микронизированными или нанонизированными, или агломерированными, в виде дисперсных гранул, порошков, масел, масляных суспензий или в любой другой форме, выбранной из твердых и жидких физических форм.

Термин "защитная группа" или "PG" означает заместитель, который блокирует или защищает отдельную функциональность, позволяя при этом взаимодействовать другим функциональным группам соединения. Например, "аминозащитная группа" означает заместитель, присоединенный к аминогруппе, который блокирует или защищает амино-функциональность в соединении. Подходящие аминозащитные группы включают, но не в порядке ограничения, ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (Boc), бензилоксикарбонил (CBz) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Подобным образом, "гидроксизащитная группа" означает заместитель гидроксигруппы, который блокирует или защищает гидрокси-функциональность. Подходящие гидроксизащитные группы включают, но не в порядке ограничения, ацетил и силил. "Карбоксизащитная группа" означает заместитель карбоксигруппы, который блокирует или защищает карбокси-функциональность. Подходящие карбоксизащитные группы включают, но не в порядке ограничения, -CH₂CH₂SO₂Ph, цианоэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 2-(п-толуолсульфонил)этил, 2-(п-нитрофенилсульфенил)этил, 2-(дифенилфосфино)этил, нитроэтил и тому подобное.

Термин "лечение" или "лечение" состояния, нарушения или заболевания включает: (1) предупреждение или задержку проявления одного или нескольких клинических симптомов состояния, нарушения или заболевания, развивающихся у пациента, который может быть поражен или предрасположен к состоянию, нарушению или заболеванию, но еще не ощущает или не проявляет клинических или субклинических симптомов состояния, нарушения или заболевания; (2) ингибирование состояния, нарушения или заболевания, т.е., купирование или замедление развития болезни или, по крайней мере, одного клинического или субклинического симптома болезни; или (3) облегчение заболевания, т.е., обеспечение регрессии состояния, нарушения или заболевания, или, по крайней мере, одного из клинических или субклинических симптомов.

Эффект для излечиваемого пациента является либо статистически достоверным, либо, по крайней мере, заметным для пациента или врача. Термин "пациент" включает млекопитающих (в особенности, людей) и других животных, таких как домашние животные (например, домашние питомцы, включая кошек и собак) и недомашние животные (такие как дикие животные).

"Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое, при введении пациенту для лечения состояния, нарушения или болезни, является достаточным для эффективности такого лечения. "Терапевтически эффективное количество" изменяется в зависимости от соединения, болезни и тяжести заболевания, и возраста, веса, физического состояния и восприимчивости излечиваемого пациента.

Фармацевтически приемлемые соли, составляющие часть настоящего изобретения, включают соли, являющиеся производными неорганических оснований, таких как Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn и Mn, соли органических оснований, таких как N,N'-диацетилэтилендиамин, глюкамин, триэтиламин, холин, гидроксид, дициклогексиламин, метформин, бензиламин, триалкиламин и тиамин, соли хиральных оснований, таких как алкилфениламин, глицинол и фенилглицинол, соли природных аминокислот, таких как глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, норлейцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, гидроксипролин, гистидин, орнитин, лизин, аргинин и серин, соли неприродных аминокислот, таких как D-изомеры или замещенные аминокислоты, соли гуанидина, соли замещенного гуанидина, где заместители выбирают из нитро, амин