8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамидное производное

8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамидное производное

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение касается 8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамидного производного или его фармацевтически приемлемой соли, которые могут применяться в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также касается фармацевтической композиции, содержащей 8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамидное производное или его фармацевтически приемлемую соль. Настоящее изобретение также касается терапевтического или профилактического средства для лечения связанных с глюкокортикоидом заболеваний, содержащего указанное соединение или ингибитор фермента 11β гидроксистероид дегидрогеназы типа 1 (далее в тексте обозначается 11βHSD1).

Уровень техники

Глюкокортикоид регулирует периферический метаболизм глюкозы и метаболизм аминокислот. У человека глюкокортикоид вырабатывается в надпочечниках, и, кроме того, он метаболизируется в периферических тканях, таких как жировая ткань или печень. Поскольку 11βHSD1 представляет собой фермент, который превращает неактивный кортизон в активированный кортизол и вырабатывается главным образом в жировой ткани или печени, считается, что 11βHSD1 имеет какое-то отношение к активации глюкокортикоида в жировой ткани или печени. Поскольку кортизол способствует накоплению жира в адипоцитах и глюкогенезу в печени, считается, что 11βHSD1 вносит вклад в поддержание гомеостаза во всем теле, регулируя уровень периферической глюкозы и метаболизм липидов. С другой стороны, активность 11βHSD1 в жировой ткани значительно повышена у людей, являющихся пациентами с резистентностью к инсулину, и активность 11βHSD1 значительно выше в нутряном жире, чем в подкожном жире. Накопление нутряного жира и развитие нарушенного метаболизма глюкозы и липидов подавляются при питании с высоким содержанием жира у мышей с дефектным 11βHSD1 геном, а мыши со специфичной сверхэкспрессией 11βHSD1 в жировых клетках характеризуются сильным ожирением по типу нутряного жира или нарушенным метаболизмом глюкозы или липидов. Это указывает на то, что сверхактивация 11βHSD1 тесно связана с накоплением нутряного жира и развитием метаболического синдрома у людей и мышей (Непатентные документы 1 и 2). Другими словами, ожидается, что подавление активности данного фермента приведет к подавлению глюконеогенеза в печени и накопления жира в адипоцитах, и улучшению метаболизма глюкозы и липидов во всем теле.

Что касается улучшения обмена глюкозы, поскольку сообщалось, что активность 11βHSD1 в β-клетках поджелудочной железы может способствовать подавлению выработки инсулина или активность 11βHSD1 в мышечных клетках человека может иметь отношение к подавлению усвоения глюкозы в мышечных клетках, ингибитор 11βHSD1 потенциально способен непосредственно излечивать гипергликемию.

11βHSD1 также экспрессируется в центральной нервной системе, включая гиппокамп. Известно, что пациенты с симптомом Кушинга, у которых наблюдается сверхвыработка глюкокортикоида, и те, кому вводится представитель синтетических глюкокортикоидов дексаметазон, демонстрируют симптомы депрессии. Также известно, что антагонист глюкокортикоидного рецептора эффективен при депрессии и биполярном расстройстве, и было показано, что глюкокортикоид в центральной нервной системе тесно связан с проявлением симптомов депрессии, а также биполярного расстройства (Непатентные Документы 3 и 4). Поскольку 11βHSD1 принимает участие в выработке активного глюкокортикоида в центральной нервной системе, ожидалось, что ингибитор 11βHSD1 будет эффективен при лечении депрессии и биполярного расстройства.

Кроме того, показано, что 11βHSD1 имеет отношение к регуляции познавательной функции, поскольку у мышей, которым продолжительное время вводили глюкокортикоид, наблюдалось отложение β-амилоидного белка, что тесно связано с деменцией при болезни Альцгеймера, и показано, что у мышей с дефектным геном 11βHSD1 подавляется возрастная утрата познавательной функции и повышается степень сохранения познавательной функции (Непатентные Документы 5-7). Представленные выше сведения указывают на то, что ингибитор 11βHSD1 может применяться в качестве терапевтического средства при деменции, включая деменцию при болезни Альцгеймера. Было показано, что 11βHSD1 работает в иммуноцитах, и ожидается, что ингибитор 11βHSD1 будет терапевтически эффективен при заболеваниях, вызванных ненормальной иммунной функцией.

Сообщалось о различных ингибиторах 11βHSD1, и, например, в Патентном Документе 1 описано соединение формулы

где R¹ представляет собой атом водорода, гидроксил и т.д., Z представляет собой атом кислорода или атом серы, R² представляет собой атом водорода, метил, этил или изопропил, или R², Y и N, соединенный с ними, могут образовывать насыщенный С₅-С₈ цикл, и данный цикл может быть необязательно замещен R³, R⁴ и/или R⁵, Y представляет собой простую связь, С₁-С₄алкил и т.д., W представляет собой С₄-С₈циклоалкил и т.д., R³, R⁴ и R⁵ независимо друг от друга представляют собой атом водорода, атом галогена и т.д.

Однако, соединения, описанные в Патентном Документе 1, не содержат 8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамидного скелетного фрагмента, и поэтому они структурно отличаются от соединений по настоящему изобретению.

Соединения, описанные в Патентных Документах 2 и 3, известны как соединения, имеющие азабицикло-скелет. В Патентном Документе 2 описано соединение формулы:

.

Однако соединение по Примеру 17 структурно отличается от соединений по настоящему изобретению тем, что оно содержит 6-азабицикло[3.2.1]октан-6-карбоксамид и фенил. В Патентном Документе 3 описано соединение формулы:

где G₁ и G₂ отличаются друг от друга и представляют собой R₂ или -N(R₁₁)C(=X)-L₁-R₁, R₁ выбран из следующей группы:

, ,

R₂ выбран из фенила, -С(O)-фенила, бензила и 5-6-членного гетероарила, R₆, R₇, R₈, R₉ и R₁₀ каждый независимо представляют собой алкил, который может быть необязательно замещен 1-5 атомами галогена, и т.д., R₁₁ представляет собой атом водорода и т.д., R₁₂ представляет собой атом водорода и т.д., R₁₃ представляет собой атом галогена и т.д., L₁ представляет собой -C(R₁₂)(R₁₃)- и т.д., Х представляет собой атом кислорода или атом серы. Однако, соединение, представленное формулой А, структурно отличается от соединений по настоящему изобретению той структурной особенностью, что G₁ представляет собой арил или гетероарил.

[Патентный Документ 1]	WO 2007/068330
[Патентный Документ 2]	WO 2007/130898
[Патентный Документ 3]	WO 2009/114173

[Непатентный Документ 1] Saishin Igaku, vol.62, pp.83-90,2007

[Непатентный Документ 2] Stimson et al., Minerva Endocrinology, 32, 141 (2007)

[Непатентный Документ 3] Schatzberg et al., European Journal of Pharmacology, 583, 358 (2008)

[Непатентный Документ 4] Herbert et al., Journal of Neuroendocrinology, 18, 393 (2006)

[Непатентный Документ 5] Yau et al., Proceedings of the National Academy of Sciences, 98, 4716 (2001)

[Непатентный Документ 6] Green et al., Journal of Neuroscience, 26(35), 9047 (2006)

[Непатентный Документ 7] Yau et al., The Journal of Neuroscience, 27 (39), 10487 (2007).

Раскрытие изобретения

Задачи, на решение которых направлено настоящее изобретение

В последнее время является желательным получение фармацевтически приемлемого соединения, имеющего 11βHSD1-ингибирующее действие, в качестве средства для профилактики и/или лечения заболеваний, включая диабет II типа, ненормальную устойчивость к инсулину, гипергликемию, устойчивость к инсулину, гипо-ЛПВП-емию, гипер-ЛПНП-емию, дислипидемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, гипертензию, артериосклероз, ожирение, деменцию, когнитивное расстройство, глаукому, ретинопатию, деменцию, деменцию при болезни Альцгеймера, остеопороз, иммунное расстройство, метаболический синдром, депрессию, сердечно-сосудистое заболевание, нейродегенеративное заболевание.

В прошлом 8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамидные производные, представленные изображенной далее формулой (1), никогда не получали в качестве ингибитора 11βHSD1, и их ингибирующее действие в отношении 11βHSD1 не было известно. В результате интенсивных исследований указанных производных для решения перечисленных задач, авторы настоящего изобретения обнаружили, что 8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамидные производные имеют сильное ингибирующее действие в отношении 11βHSD1. Авторы настоящего изобретения также обнаружили, что указанные производные имеют сбалансированные свойства, важные для лекарственных средств, включая метаболическую устойчивость, растворимость, фармакокинетические параметры, а также ингибирующее действие в отношении 11βHSD1, что позволило совершить настоящее изобретение.

Способы решения поставленных задач

Настоящее изобретение конкретно изложено ниже.

Пункт 1: Соединение формулы (1):

где А представляет собой группу следующей формулы (А-1):

;

R^1a и R^1b одинаковые или разные, и каждый независимо представляет собой C_1-6 алкил, который необязательно может быть замещен 1-3 атомами галогена;

каждый из m и n независимо представляет собой целое число от 0 до 5;

X¹ представляет собой гидроксил или аминокарбонил;

Z¹ представляет собой простую связь, атом кислорода, атом серы, -SO-, -SO₂- или -N(R³)-;

R² представляет собой циано-группу, необязательно замещенный C_1-6 алкил, необязательно замещенный С_3-7 циклоалкил, необязательно замещенный С_6-10 арил, необязательно замещенный С_7-16 аралкил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный гетероциклический C_1-6 алкил, необязательно замещенный 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил, необязательно замещенный 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил-С_1-6 алкил, или необязательно замещенную 5-7-членную циклическую амино-группу;

при условии, что если R² представляет собой циано-группу и необязательно замещенную 5-7-членную циклическую амино-группу, тогда Z¹ представляет собой простую связь;

R³ представляет собой атом водорода, необязательно замещенный C_1-6 алкил, необязательно замещенный С_3-7 циклоалкил, необязательно замещенный С_6-10 арил, необязательно замещенный C_7-16 аралкил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный гетероциклический C_1-6 алкил, необязательно замещенный 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил или необязательно замещенный 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил-С_1-6 алкил; или его фармацевтически приемлемую соль.

Пункт 2: Соединение по Пункту 1, где тип равны 0, или его фармацевтически приемлемая соль.

Пункт 3: Соединение по любому из Пунктов 1 или 2, где X¹ представляет собой гидроксил, или его фармацевтически приемлемая соль.

Пункт 4: Соединение по любому из Пунктов 1 или 2, где X¹ представляет собой аминокарбонил, или его фармацевтически приемлемая соль.

Пункт 5: Соединение по любому из Пунктов 1-4, где Z¹ имеет следующую конфигурацию в формуле (I):

,

или его фармацевтически приемлемая соль.

Пункт 6: Соединение по любому из Пунктов 1-4, где Z¹ имеет следующую конфигурацию в формуле (I):

,

или его фармацевтически приемлемая соль.

Пункт 7: Соединение по любому из Пунктов 1-6, где Z¹ представляет собой простую связь, атом кислорода, атом серы или -SO₂-, или его фармацевтически приемлемая соль.

Пункт 8: Соединение по любому из Пунктов 1-6, где Z¹ представляет собой атом серы, -SO- или -SO₂-, или его фармацевтически приемлемая соль.

Пункт 9: Соединение по Пункту 8, где Z¹ представляет собой атом серы или -SO₂-, или его фармацевтически приемлемая соль.

Пункт 10: Соединение по Пункту 7, где Z¹ представляет собой простую связь или атом кислорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

Пункт 11: Соединение по Пункту 10, где Z¹ представляет собой простую связь, или его фармацевтически приемлемая соль.

Пункт 12: Соединение по Пункту 10, где Z¹ представляет собой атом кислорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

Пункт 13: Соединение по Пункту 9, где Z¹ представляет собой атом серы, или его фармацевтически приемлемая соль.

Пункт 14: Соединение по любому из Пунктов 1-6, где Z¹ представляет собой -N(R³)-, или его фармацевтически приемлемая соль.

Пункт 15: Соединение по любому из Пунктов 1-14, где R² представляет собой необязательно замещенный C_1-6 алкил, необязательно замещенный С_3-7 циклоалкил, необязательно замещенный С_6-10 арил, необязательно замещенный C_7-16 аралкил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный гетероциклический C_1-6 алкил, необязательно замещенный 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил или необязательно замещенный 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил-С_1-6 алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

Пункт 16: Соединение по Пункту 15, где R² представляет собой необязательно замещенный С_6-10 арил, необязательно замещенный С_7-16 аралкил, необязательно замещенный 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил или необязательно замещенный 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил-С_1-6 алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

Пункт 17: Соединение по Пункту 16, где R² представляет собой необязательно замещенный С_6-10 арил, или необязательно замещенный 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил, или его фармацевтически приемлемая соль.

Пункт 18: Соединение по Пункту 16, где R² представляет собой необязательно замещенный С_7-16 аралкил или необязательно замещенный 5-12-членный моно- или полициклический гетероарил-С_1-6 алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

Пункт 19: Соединение по Пункту 16, где R² представляет собой необязательно замещенный С_6-10 арил или необязательно замещенный C_7-16 аралкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

Пункт 20: Соединение по Пункту 16, где R² представляет собой необязательно замещенный 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил или необязательно замещенный 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил-С_1-6 алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

Пункт 21: Соединение по Пункту 19, где R² представляет собой необязательно замещенный С_6-10 арил, или его фармацевтически приемлемая соль.

Пункт 22: Соединение по любому из Пунктов 1-21, где группа-заместитель в необязательно замещенном С_6-10 ариле, необязательно замещенном 5-12-членном моно- или поли-циклическом гетероариле, необязательно замещенном C_7-16 аралкиле и необязательно замещенном 5-12-членном моно- или поли-циклическом гетероарил-С_1-6 алкиле в R² выбрана из группы, состоящей из следующих представителей:

(1) атом галогена,

(2) циано-группа,

(3) гидрокси-группа,

(4) C_1-4 алкокси-группа (где алкокси-группа может быть необязательно замещена

(a) 1-3 атомами галогена,

(b) С_1-4 алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена),

(c) карбокси-группой,

(d) С_1-4 алкоксикарбонилом,

(e) С_7-16 аралкилоксикарбонилом,

(f) моно- или ди-С_1-6 алкиламинокарбонилом,

(g) 5-7-членным циклическим аминокарбонилом или

(h) С_3-6 циклоалкилом),

(5) С_1-4 алкилсульфонил,

(6) С_3-6 циклоалкил (в котором группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена),

(7) С_3-6 циклоалкокси-группа (в которой группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена),

(8) моно- или ди-С_1-6 алкиламино-группа,

(9) моно- или ди-С_1-6 алкилкарбониламино-группа,

(10) моно- или ди-С_1-6 алкилсульфониламино-группа,

(11) С_1-4 алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен

(a) 1-3 атомами галогена,

(b) С_1-4 алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена),

(c) карбокси-группой,

(d) С_1-4 алкоксикарбонилом,

(e) С_7-16 аралкилоксикарбонилом,

(f) моно- или ди-С_1-6 алкиламинокарбонилом,

(g) 5-7-членным циклическим аминокарбонилом или

(h) С_3-6 циклоалкилом),

(12) C_1-6 алкилкарбонил,

(13) карбокси-группа,

(14) С_1-4 алкоксикарбонил,

(15) аминокарбонил и

(16) C_1-6 алкилтио-группа, или его фармацевтически приемлемая соль.

Пункт 23: Соединение по Пункту 22, где группа-заместитель в необязательно замещенном С_6-10 ариле, необязательно замещенном 5-12-членном моно- или поли-циклическом гетероариле, необязательно замещенном С_7-16 аралкиле и необязательно замещенном 5-12-членном моно- или поли-циклическом гетероарил-С_1-6 алкиле в R² выбрана из группы, состоящей из следующих представителей:

(1) атом галогена,

(2) циано-группа,

(3) гидрокси-группа,

(4) С_1-4 алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена

(a) 1-3 атомами галогена,

(b) С_1-4 алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена),

(c) карбокси-группой,

(d) С_1-4 алкоксикарбонилом или

(e) С_3-6 циклоалкилом),

(5) С_1-4 алкилсульфонил,

(6) С_3-6 циклоалкил (в котором группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена),

(7) С_3-6 циклоалкокси-группа (в которой группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена),

(8) моно- или ди-С_1-6 алкиламино-группа,

(9) моно- или ди-С_1-6 алкилкарбониламино-группа,

(10) моно- или ди-С_1-6 алкилсульфониламино-группа,

(11) С_1-4 алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен

(a) 1-3 атомами галогена,

(b) С_1-4 алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена),

(c) карбокси-группой,

(d) С_1-4 алкоксикарбонилом или

(e) С_3-6 циклоалкилом),

(12) C_1-6 алкилкарбонил,

(13) карбокси-группа,

(14) С_1-4 алкоксикарбонил,

(15) аминокарбонил и

(16) C_1-6 алкилтио-группа, или его фармацевтически приемлемая соль.

Пункт 24: Соединение по Пункту 23, где группа-заместитель в необязательно замещенном С_6-10 ариле, необязательно замещенном 5-12-членном моно- или поли-циклическом гетероариле, необязательно замещенном С_7-16 аралкиле и необязательно замещенном 5-12-членном моно- или поли- циклическом гетероарил-С_1-6 алкиле в R² представляет собой одинаковые или разные 1-5 замещающих групп, выбранных из группы, состоящей из следующих представителей:

(1) атом галогена,

(2) циано-группа,

(3) С_1-4 алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена

(a) 1-3 атомами галогена,

(b) С_3-6 циклоалкилом, или

(c) С_1-4 алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена)),

(4) С_1-4 алкилсульфонил,

(5) С_3-6 циклоалкил (в котором указанная группа может быть необязательно замещена 1-2 атомами галогена),

(6) моно- или ди-С_1-6 алкилкарбониламино-группа,

(7) C_1-4 алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен

(a) 1-3 атомами галогена или

(b) C_1-4 алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена)),

(8) карбокси-группа,

(9) С_1-4 алкоксикарбонил,

(10) аминокарбонил и

(11) C_1-6 алкилтио-группа, или его фармацевтически приемлемая соль.

Пункт 25: Соединение по Пункту 23, где группа-заместитель в необязательно замещенном С_6-10 ариле, необязательно замещенном 5-12-членном моно- или поли-циклическом гетероариле, необязательно замещенном С_7-16 аралкиле и необязательно замещенном 5-12-членном моно- или поли-циклическом гетероарил-С_1-6 алкиле в R² выбрана из группы, состоящей из следующих представителей:

(1) атом галогена,

(2) циано-группа,

(3) C_1-4 алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена

(a) 1-3 атомами галогена,

(b) C_1-4 алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена) или

(c) С_3-6 циклоалкилом),

(4) С_3-6 циклоалкил,

(5) C_1-4 алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен

(а) 1-3 атомами галогена,

(b) С_1-4 алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена) или

(c) С_3-6 циклоалкилом), и

(6) C_1-6 алкилкарбонил, или его фармацевтически приемлемая соль.

Пункт 26: Соединение по Пункту 25, где группа-заместитель в необязательно замещенном С_6-10 ар иле, необязательно замещенном 5-12-членном моно- или поли-циклическом гетероариле, необязательно замещенном С_7-16 аралкиле и необязательно замещенном 5-12-членном моно- или поли-циклическом гетероарил-С_1-6 алкиле в R² выбрана из группы, состоящей из следующих представителей:

(1) атом галогена,

(2) циано-группа,

(3) C_1-4 алкил (в котором указанная группа может быть необязательно замещена

(a) 1-3 атомами галогена или

(b) С_1-4 алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена)), и

(4) С_1-4 алкокси-группа (в которой указанная группа может быть необязательно замещена

(a) 1-3 атомами галогена,

(b) С_3-6 циклоалкилом или

(c) C_1-4 алкокси-группой), или его фармацевтически приемлемая соль.

Пункт 27: Соединение по любому из Пунктов 1-14, где R² представляет собой С_6-10 арил (в котором арил может быть необязательно замещен 1-5 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:

(1) атом галогена,

(2) циано-группа,

(3) гидрокси-группа,

(4) С_1-4 алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена

(a) 1-3 атомами галогена,

(b) С_1-4 алкокси-группой,

(c) карбокси-группой,

(d) С_1-4 алкоксикарбонилом или

(e) С_3-6 циклоалкилом),

(5) С_1-4 алкилсульфонил,

(6) С_3-6 циклоалкил,

(7) С_3-6 циклоалкокси-группа,

(8) моно- или ди-С_1-6 алкиламино-группа,

(9) моно- или ди-С_1-6 алкилкарбониламино-группа,

(10) моно- или ди-С_1-6 алкилсульфониламино-группа,

(11) С_1-4 алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен

(a) 1-3 атомами галогена,

(b) С_1-4 алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена),

(c) карбоксилом,

(d) С_1-4 алкоксикарбонилом, или

(e) С_3-6 циклоалкилом),

(12) C_1-6алкилкарбонил,

(13) карбокси-группа,

(14) С_1-4 алкоксикарбонил и

(15) аминокарбонил), или его фармацевтически приемлемая соль.

Пункт 28: Соединение по Пункту 27, где R² представляет собой С_6-10 арил (в котором арил может быть опционально замещен группой (группами), выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:

(1) атом галогена,

(2) циано-группа,

(3) С_1-4 алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена

(a) 1-3 атомами галогена,

(b) С_1-4 алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена) или

(c) С_3-6 циклоалкилом),

(4) С_3-6 циклоалкил,

(5) С_1-4 алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен

(a) 1-3 атомами галогена,

(b) C_1-4 алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена) или

(c) С_3-6 циклоалкилом), и

(6) C_1-6 алкилкарбонил), или его фармацевтически приемлемая соль.

Пункт 29: Соединение по Пункту 28, где R² представляет собой С_6-10арил (в котором арил может быть опционально замещен группой (группами), выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:

(1) атом галогена,

(2) циано-группа,

(3) C_1-4 алкокси-группа (в котором указанная группа может быть необязательно замещена

(a) 1-3 атомами галогена,

(b) C_1-4 алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена) или

(c) С_3-6 циклоалкилом), и

(4) С_1-4 алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен

(a) 1-3 атомами галогена,

(b) С_1-4 алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена) или

(c) С_3-6 циклоалкилом)), или его фармацевтически приемлемая соль.

Пункт 30: Соединение по любому из Пунктов 1-14, где R² представляет собой C_7-16 аралкил (в котором арил может быть необязательно замещен 1-5 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:

(1) атом галогена,

(2) циано-группа,

(3) С_1-4 алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена

(a) 1-3 атомами галогена или

(b) C_1-4 алкокси-группой),

(4) С_1-4 алкилсульфонил,

(5) C_1-4 алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен

(a) 1-3 атомами галогена или

(b) C_1-4 алкокси-группой), и

(6) С_1-6 алкилтио-группа), или его фармацевтически приемлемая соль.

Пункт 31: Соединение по Пункту 30, где R² представляет собой С_7-16 аралкил (в котором арил может быть необязательно замещен 1-5 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:

(1) атом галогена,

(2) циано-группа,

(3) С_1-4 алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена),

(4) С_1-4 алкилсульфонил,

(5) С_1-4 алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен 1-3 атомами галогена), и

(6) C_1-6 алкилтио-группа), или его фармацевтически приемлемая соль.

Пункт 32: Соединение по любому из Пунктов 1-14, где R² представляет собой 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил (в котором гетероарил может быть необязательно замещен 1-3 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:

(1) атом галогена,

(2) циано-группа,

(3) С_1-4 алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена

(a) 1-3 атомами галогена,

(b) С_1-4 алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена) или

(c) С_3-6 циклоалкилом),

(4) С_3-6 циклоалкил,

(5) С_3-6 циклоалкилалкокси-группа,

(6) С_1-4 алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен

(a) 1-3 атомами галогена,

(b) С_1-4 алкокси-группой или

(c) С_3-6 циклоалкилом), и

(7) C_1-6 алкилкарбонил), или его фармацевтически приемлемая соль.

Пункт 33: Соединение по Пункту 32, где R² представляет собой 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил (в котором гетероарил может быть необязательно замещен 1-3 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:

(1) атом галогена,

(2) циано-группа,

(3) С_1-4 алкокси-группа (в котором указанная группа может быть необязательно замещена

(a) 1-3 атомами галогена,

(b) С_1-4 алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена) или

(c) С_3-6 циклоалкилом), и

(4) С_1-4 алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен

(a) 1-3 атомами галогена,

(b) С_1-4 алкокси-группой или

(c) С_3-6 циклоалкилом)), или его фармацевтически приемлемая соль.

Пункт 34: Соединение по любому из Пунктов 1-14, где R² представляет собой

(1) С_1-6 алкил (в котором указанная группа может быть необязательно замещена

(a) С_6-10 арилокси-группой (в которой арил может быть необязательно замещен

атомом галогена,

С_1-4 алкилом или

C_1-4 алкокси-группой),

(b) С_6-10 арилтио-группой (в которой арил может быть необязательно замещен

атомом галогена или

С_1-4 алкилом),

(c) С_6-10 арилсульфонилом (в котором арил может быть необязательно замещен

атомом галогена,

С_1-4 алкилом или

C_1-4 алкокси-группой),

(d) С_3-6 циклоалкилом,

(e) С_1-4 алкокси-группой или

(f) С_7-14 аралкилокси-группой),

(2) С_3-7 циклоалкил,

(3) С_6-10 арил (в котором арил может быть необязательно замещен 1-5 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:

(a) атома галогена,

(b) циано-группа,

(c) гидрокси-группа,

(d) С_1-4 алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена

1-3 атомами галогена,

С_1-4 алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена),

карбокси-группой,

С_1-4 алкоксикарбонилом или

С_3-6 циклоалкилом),

(e) С_1-4 алкилсульфонил,

(f) С_3-6 циклоалкил,

(g) С_3-6 циклоалкокси-группа,

(h) моно- или ди-С_1-6 алкиламино-группа,

(i) моно- или ди-С_1-6 алкилкарбониламино-группа,

(j) моно- или ди-С_1-6 алкилсульфониламино-группа,

(k) C_1-4 алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен 1-3 атомами галогена,

C_1-4 алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена,

карбоксилом,

С_1-4 алкоксикарбонилом или

С_3-6 циклоалкилом),

(l) C_1-6 алкилкарбонил,

(m) карбокси-группа,

(n) С_1-4 алкоксикарбонил и

(о) аминокарбонил),

(4) С_7-16 аралкил (в котором указанная группа может быть необязательно замещена 1-5 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:

(a) атом галогена,

(b) циано-группа,

(c) С_1-4 алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена

1-3 атомами галогена,

С_3-6 циклоалкилом или

С_1-4 алкокси-группой),

(d) С_1-4 алкилсульфонил,

(e) С_1-4 алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен

1-3 атомами галогена или

C_1-4 алкокси-группой), и

(f) C_1-6 алкилтио-группа),

(5) гетероцикл (в котором цикл может быть необязательно замещен С_6-10 арилом или 5-12-членным моно- или поли-циклическим гетероарилом, и указанный С_6-10 арил и 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил может быть необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:

(a) атом галогена,

(b) циано-группа,

(c) C_1-4 алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен

1-3 атомами галогена,

С_1-4 алкокси-группой или

С_3-6 циклоалкилом),

(d) C_1-4 алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена

1-3 атомами галогена,

C_1-4 алкокси-группой или

С_3-6 циклоалкилом),

(e) С_3-6 циклоалкил,

(f) моно- или ди-С_1-6 алкиламино-группа и

(g) C_1-6 алкилкарбонил),

(6) гетероциклический С_1-6 алкил,

(7) 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил (в котором гетероарил может быть необязательно замещен 1-3 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:

(a) атом галогена,

(b) циано-группа,

(c) C_1-4 алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена

1-3 атомами галогена,

С_1-4 алкокси-группой или

С_3-6 циклоалкилом),

(d) С_3-6 циклоалкил,

(e) С_3-6 циклоалкилалкокси-группа,

(f) моно- или ди-С_1-6 алкиламино-группа,

(g) C_1-4 алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен

1-3 атомами галогена,

С_1-4 алкокси-группой или

С_3-6 циклоалкилом), и

(h) C_1-6 алкилкарбонил),

(8) 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил-С_1-6 алкил (в котором указанная группа может быть необязательно замещена C_1-4 алкилом или C_1-4 алкокси-группой)или

(9) 5-7-членная циклическая амино-группа, или его фармацевтически приемлемая соль.

Пункт 35: Соединение по Пункту 34, где R² представляет собой

(1) C_1-6 алкил (в котором указанная группа может быть необязательно замещена С_6-10 арилокси-группой),

(2) С_6-10 арил (в котором арил может быть необязательно замещен 1-5 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:

(a) атом галогена,

(b) циано-группа,

(c) С_1-4 алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена

1-3 атомами галогена или

C_1-4 алкокси-группой),

(d) С_1-4 алкилсульфонил,

(e) моно- или ди-С_1-6 алкилкарбониламино-группа,

(f) C_1-4 алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен

1-3 атомами галогена или

C_1-4 алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена)),

(g) C_1-4 алкилкарбонил,

(h) карбокси-группа,

(i) С_1-4 алкоксикарбонил и

(j) аминокарбонил),

(3) С_7-16 аралкил (в котором указанная группа может быть необязательно замещена 1-5 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:

(a) атом галогена,

(b) циано-группа,

(c) С_1-4 алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена),

(d) С_1-4 алкилсульфонил,

(e) С_1-4 алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен 1-3 атомами галогена) и

(f) С_1-6 алкилтио-группа),

(4) гетероцикл (в котором цикл может быть необязательно замещен С_6-10 арилом или 5-12-членным моно- или поли-циклическим гетероарилом, и указанный С_6-10 арил и 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил может быть необязательно замещен 1-3 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:

(a) атом галогена и

(b) С_1-4 алкил),

(5) 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил (в котором гетероарил может быть необязательно замещен 1-3 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:

(a) атом галогена,

(b) циано-группа,

(c) С_1-4 алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена

1-3 атомами галогена или

С_3-6 циклоалкилом),

(d) C_1-4 алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен

1-3 атомами галогена или

С_1-4 алкокси-группой),

(e) С_1-4 алкилкарбонил и

(f) С_3-6 циклоалкил), или

(6) 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил-С_1-6 алкил (в котором указанная группа может быть необязательно замещена

(a) С_1-4 алкилом или

(b) C_1-4 алкокси-группой), или его фармацевтически приемлемая соль.

Пункт 36: Соединение по Пункту 34, где R² представляет собой

(1) С_6-10 арил (в котором арил может быть необязательно замещен 1-5 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:

(a) атом галогена,

(b) циано-группа,

(c) C_1-4 алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена

1-3 атомами галогена или

С_3-6 циклоалкилом),

(d) С_1-4 алкилсульфонил,

(e) моно- или ди-С_1-6 алкилкарбониламино-группа,

(f) С_1-4 алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен

1-3 атомами галогена или

С_1-4 алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена)),

(g) С_1-4 алкилкарбонил,

(h) карбокси-группа,

(i) С_1-4 алкоксикарбонил и

(j) аминокарбонил), или

(2) 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил (в котором гетероарил может быть необязательно замещен 1-3 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:

(a) атом галогена,

(b) циано-группа,

(c) C_1-4 алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена

1-3 атомами галогена или

С_3-6 циклоалкилом), и

(d) C_1-4 алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен

1-3 атомами галогена или

С_1-4 алкокси-группой)), или его фармацевтически приемлемая соль.

Пункт 37: С