Паразитицидные композиции, содержащие несколько активных агентов, способы и их применения

Паразитицидные композиции, содержащие несколько активных агентов, способы и их применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестные ссылки на родственные заявки

Для данной заявки испрашивается приоритет по предварительной заявке США №61/320,559, поданной 2 апреля 2010, которая включена в настоящее описание во всей полноте посредством ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к ветеринарным композициям, содержащим по меньшей мере один активный агент на основе 1-арилпиразола, по меньшей мере один активный агент на основе макроциклического лактона, по меньшей мере один активный агент, являющийся регулятором роста насекомых (IGR) и по меньшей мере один антигельминтный активный агент для контролирования эктопаразитов и эндопаразитов у животных; к применению указанных композиций против эктопаразитов и эндопаразитов и способам предотвращения или лечения паразитарных инфекций и инвазий у животных.

Уровень техники

Животные, такие как млекопитающие и птицы, часто подвержены паразитарным инвазиям/инфекциям. Такие паразиты могут быть эктопаразитами, такими как насекомые, и эндопаразитами, такими как филярии и другие гельминты. Домашние животные, такие как кошки и собаки, часто заражены одним или большим числом из следующих эктопаразитов:

- блохи (например, Ctenocephalides spp., такие как Ctenocephalides felis и т.п.),

- иксодовые клещи (например, Rhipicephalus spp., Ixodes spp., Dermacentor spp., Amblyoma spp., и т.п.),

- прочие клещи (например, Demodex spp., Sarcoptes spp., Otodectes spp., и т.п.),

- вши (например, Trichodectes spp., Cheyletiella spp., Lignonathus spp.и т.п.),

- комары (Aedes spp., Culux spp., Anopheles spp.и т.п.) и

- мухи (Hematobia spp., Musca spp., Stomoxys spp., Dematobia spp., Coclyomia spp.и т.п.).

Блохи представляют собой особую проблему, поскольку они не только неблагоприятно воздействуют на здоровье животного или человека, но также они вызывают большой психологический стресс. Более того, блохи также являются переносчиками возбудителей заболеваний, таких как собачий солитер {Dipylidium caninum), у животных и людей.

Аналогичным образом иксодовые клещи также являются вредоносными для физического и психологического здоровья животного или человека. Однако, самая большая серьезная проблема, связанная с иксодовыми клещами, заключается в том, что они являются переносчиками возбудителей заболеваний, как у людей, так и у животных. Основные заболевания, которые вызваны иксодовыми клещами, включают боррелиоз (болезнь Лайма, вызванная Borrelia burgdorferi), бабезиеллез (или пироплазмоз, вызванные Babesia spp.) и риккетсиоз (также известный как пятнистая лихорадка Скалистых гор). Иксодовые клещи также высвобождают токсины, которые вызывают воспаление или паралич у хозяина. Иногда такие токсины являются смертельными для хозяина.

Аналогичным образом сельскохозяйственные животные также подвержены паразитарным инвазиям. Например, крупный рогатый скот поражается большим числом паразитов. Очень распространенным паразитом сельскохозяйственных животных является иксодовый клещ рода Boophilus, особенно представители видов microplus (клещ крупного рогатого скота), decoloratus и annulatus. Клещей, таких как Boophilus microplus, особенно трудно контролировать, поскольку они живут на пастбищах, где пасутся сельскохозяйственные животные.

Животные и люди также страдают и от эндопаразитарных инфекций, включая, например, гельминтоз, который наиболее часто вызван группой паразитических гельминтов, подразделяемых на цестоды (ленточный червь), нематоды (круглый червь) и трематоды (плоский червь или сосальщики). Указанные паразиты оказывают негативное влияние на питание животного и вызывают большие экономические потери среди свиней, овец, лошадей и крупного рогатого скота, также повреждая домашних животных и домашнюю птицу. Другие паразиты, которые встречаются в желудочно-кишечном тракте животных и людей включают Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichiris, Enterobius и паразитов, которые обнаруживаются в крови или других тканях или органах, такие как филярийные гельминты, а также Strogyloides, Toxocara и Trichinella на внекишечных стадиях.

1-Арилпиразолы, как класс химических соединений, хорошо известны в данной области техники. Известно, что определенные соединения в данном классе потенциально активны против широкого ряда вредителей и паразитов, которые являются опасными для животных и растений. Например, производные 1-арилпиразола известны в данной области техники для предотвращения, лечения или контроля эктопаразитарных инвазий у таких млекопитающих, как кошки, собаки и крупный рогатый скот. Некоторые 1-арилпиразолы и их применение против вредителей описаны в патентных публикациях США №2005/0182048; 2006/0135778; 2008/0132487; 2008/0031902; патентах США No. 4963575; 5122530; 5232940; 5236938; 5246255; 5547974; 5567429; 5576429; 5608077; 5714191; 5814652; 5885607; 5567429; 5817688; 5885607; 5916618; 5922885; 5994386; 6001384; 6010710; 6057355; 6069157; 6083519; 6090751; 6096329; 6124339; 6180798; 6335357; 6350771; 6372774; 6395906; 6413542; 6685954; и 7468381. Смотри также: ЕР 0234119, ЕР 0295117, ЕР 0352944, ЕР 0500209, ЕР 0780378, ЕР 0846686, и ЕР 0948485, все из которых включены в настоящее описание во всей полноте посредством ссылок.

Соединения из семейств, определенных в указанных патентах, являются чрезвычайно активными, и одно из этих соединений, 5-амино-3-циано-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4-трифторметилсульфинилпиразол или фипронил, является особенно эффективным против вредителей, включая блох и клещей.

Эти соединения описаны как обладающие активностью против очень большого числа паразитов, включая насекомых и акарид, в таких различных областях, как сельское хозяйство, здравоохранение и ветеринарная медицина. Общее изучение указанных документов показывает, что такие активные соединения могут быть введены различными путями: пероральным, парентеральным, чрескожным и местным. Местное введение подразумевает, в частности, использование растворов для кожи (обливание или точечное нанесение), спреев, примочек, ванн, душей, струй (разбрызгивание), порошков, смазкок, шампуней, кремов и т.д. Кожные растворы для обливания могут быть предназначены для чрескожного введения.

Другие соединения, которые известны в данной области техники для предотвращения, обработки или контроля эндо- и эктопаразитических заражений, включают производные милбемицина или авермектина, которые представляют собой природные или полусинтетические соединения, содержащие 16-членное макроциклическое кольцо. Семейства соединений авермектина и милбемицина являются сильными противогельминтными и противопаразитарными агентами против широкого ряда внутренних и внешних паразитов. Природные продукты авермектинов описаны в патенте США 4,310,519 (Albers-Schonberg et al.), а соединения 22, 23-дигидроавермектина описаны в Chabala, et al., патент США 4,199,569. В качестве общего обзора авермектинов, который включает в себя обсуждение своих свойств в организме людей и животных, смотри "Ivermectin and Abamectin," W.C.Campbell, ed., Springer-Verlag, New York (1989). Встречающиеся в природе милбемицины описаны в Aoki et al., патент США No. 3,950,360.

Заявка США 2008/031902 описывает некоторые соединения 1-арилпиразола, которые замещены в 5-положении пиразольного кольца алкильной или C₁-C₄ галогеналкильной группами. Также было обнаружено, что указанные соединения особенно эффективны против блох и иксодовых клещей.

Патенты США №№6096329 и 6685954, оба включенные в настоящее описание посредством ссылки, описывают синергетические комбинации соединений 1-арилпиразола и таких регуляторов роста насекомых (IGR), как (S)-метопрен, которые являются высокоэффективными против эктопаразитов.

Другие фармацевтические или терапевтические агенты являются агентами, известными в данной области в качестве средств для лечения паразитарной инфекции, вызванной нематодами и трематодами. Для того чтобы лечить инфекции, вызванные цестодами (и трематодами) у теплокровных животных, известно применение к животному производных 2-ацил-4-оксопиразинизохинолина (смотри, например, США 4001441, включенный в настоящее описание, посредством ссылки). Часто используемым для лечения инфекций, вызванных цестодами и нематодами, соединением данного класса является празиквантел, который имеет следующую структуру:

Празиквантел может быть использован для лечения эндопаразитарных инфекций, включая инфекции, вызванные печеночной двуусткой или шистосомой. Действие празиквантела приводит к сильным спазмам и параличу мышц гельминта.

Патенты США №6482425; 6426333; 6962713 и 6998131, все включенные во всей полноте в настоящее описание посредством ссылки, описывают композиции, содержащие комбинации соединений арилпиразола и активных агентов на основе макроциклического лактона, которые являются эффективными против эктопаразитов и эндопаразитов.

Несмотря на то известность композиций, содержащих арилпиразольные активные агенты сами по себе или в комбинации с другими активными агентами, описанных в приведенных выше документах, существует необходимость в ветеринарных композициях и способах для защиты животных, как от эндопаразитов, так и от эктопаразитов, с улучшенной эффективностью и спектром действия.

Включение в описание изобретения сведений посредством ссылок

Любая из вышеприведенных заявок, и все документы, упомянутые в настоящем документе, или в ходе делопроизводства по заявке ("цитируемые в заявке документы»), а также все документы, цитируемые или упоминаемые в цитируемых в заявке документах, а также все документы, цитируемые или упоминаемые в настоящем документе («цитируемые здесь документы»), а также все документы, цитируемые или упоминаемые в цитируемых здесь документах, вместе с любыми инструкциями производителя, описаниями, техническими характеристиками продуктов и описаниями любых продуктов, упомянутых в настоящем описании или в любом документе, включенном сюда посредством ссылки, включены в настоящее описание посредством ссылки, и могут быть использованы при реализации изобретения.

Цитирование или упоминание какого-либо документа в данной заявке не является признанием того, что такой документ является частью предшествующего уровня техники для настоящего изобретения.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к композициям и составам, содержащим по меньшей мере одно соединение 1-арилпиразола в комбинации с по меньшей мере одним соединением макроциклического лактона, по меньшей мере одним соединением регулятора роста насекомых и по меньшей мере одним антигельминтным соединением; их применениям или ветеринарным применениям для лечения или профилактики паразитарных инфекций или инвазий у животных (диких или домашних), включая домашний скот и домашних животных (животных-компаньонов), таких как кошки, собаки, лошади, куры, овцы, козы, свиньи, индюшки и крупный рогатый скот, с целью избавления организмов указанных животных от паразитов, как правило, обнаруживаемых у таких животных. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения ветеринарная композиция для наружного применения по настоящему изобретению представлена в форме состава для точечного нанесения или обливания для использования на локальных областях тела обрабатываемого животного.

Изобретение также относится к способам лечения или предотвращения паразитарных инфекций и инвазий у животных, включающим введение животному эффективного количества композиции, содержащей по меньшей мере один 1-арилпиразол в комбинации с по меньшей мере одним соединением макроциклического лактона, по меньшей мере одним соединением IGR и по меньшей мере одним антигельминтным активным агентом. Неожиданно было обнаружено, что описанные здесь композиции и составы изобретения обладают превосходно широким спектром эффективности против опасных эндопаразитов и эктопаразитов с большей продолжительностью действия по сравнению с композициями, известными из данной области.

В одном варианте осуществления изобретение относится к ветеринарным композициям для наружного применения, содержащим эффективные количества по меньшей мере одного 1-арилпиразола приведенных ниже формул (I) или (IA), где заместители X, R₁, R₂, R_2a, R₃, R_3a, R₄, R_4a, R₅, R₆, R_6a R₇, и R_13a являются такими как определено в настоящем описании, в комбинации по меньшей мере с одним активным агентом IGR, по меньшей мере активным агентом на основе макроциклического лактона и по меньшей мере одним антигельминтным активным агентом и фармацевтически или ветеринарно приемлемым жидким носителем:

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения ветеринарные композиции для наружного применения и способы содержат фипронил. В других предпочтительных вариантах осуществления изобретения макроциклический лактон, как активный агент, представляет собой активный агент типа авермектина или милбемицина, включая (но, не ограничиваясь только ими) эприномектин, ивермектин, селам ектин, милбемектин, милбемицин D, милбемициноксим или моксидектин.

В других предпочтительных вариантах осуществления изобретения композиции и способы по изобретению в качестве IGR активных агентов содержат (З)-метопрен, пирипроксифен, гидропрен, циромазин, флуазурон, луфенурон или новалурон. В других вариантах осуществления изобретения композиции и способы содержат по меньшей мере один активный агент типа тиабендазола, оксибендазола, мебендазола, фенбендазола, оксфендазола, альбендазола, триклабендазола, фебантела, левамизола, пирантела, морантела, празиквантела, клозантела, клорсулона или аминоацетонитрила или активный агент типа арилоазол-2-илцианоэтиламина.

В некоторых вариантах осуществления изобретения ветеринарная композиция для наружного применения по изобретению может содержать C₁-C₁₀ спирт или сложный эфир, C₁₀-C₁₈ насыщенную жирную кислоту или сложные эфиры, C₁₀-C₁₈ мононенасыщенную жирную кислоту или сложный эфир, моноэфир или диэфир алифатической двухосновной кислоты, сложный моноэфир глицерина, сложный диэфир глицерина, сложный триэфир глицерина, гликоль, простой гликолевый эфир, сложный эфир гликоля, гликолькарбонат, полиэтиленгликоль, простой моноэфир полиэтиленгликоля, простой диэфир полиэтиленгликоля, сложный моноэфир полиэтиленгликоля, сложный диэфир полиэтиленгликоля, или их смесь в качестве компонентов в фармацевтически или ветеринарно приемлемом носителе или разбавителе. В других вариантах осуществления изобретения композиции могут включать ацетон, ацетонитрил, бензиловый спирт, этанол, изопропанол, диизобутиладипат, диизопропиладипат, глицеролформаль, бутилдигликоль, н-бутиловый эфир дипропиленгликоля, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир дипропиленгликоля, жидкие полиоксиэтиленгликоли, монометиловый эфир пропиленгликоля, моноэтиловый эфир пропиленгликоля, диметилизосорбид, 2-пирролидон, N-метилпирролидон, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, триацетин, бутилацетат, октилацетат, пропиленкарбонат, бутилен карбонат, диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид, или любая их комбинация в фармацевтически или ветеринарно приемлемом носителе или разбавителе.

Настоящее изобретение не охватывает никаких ранее известных продуктов, способов получения продуктов или способов использования продуктов, так что заявитель оставляет за собой право отказаться, и, соответственно, отказывается от исключительных прав на любой ранее известный продукт, способ или метод. Следует дополнительно отметить, что настоящее изобретение не предназначалось для охвата любого продукта, способа или способа получения продукта, или способа использования продукта, который не соответствовал бы письменному описанию и не соответствовал бы требованию достаточности раскрытия USPTO (35 U.S.С. § 112, первый абзац) или ЕРО (статья 83 ЕРС), так что заявитель оставляет за собой право отказаться, и, соответственно, отказывается от исключительных прав на любой ранее описанный продукт, способ получения продукта или способ использования продукта.

Указанные и другие варианты осуществления изобретения раскрыты в следующем подробном описании или являются очевидными из него и охвачены им.

Осуществление изобретения

Настоящее изобретение относится к новым, соответствующим условию изобретательского уровня композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение 1-арилпиразола в комбинации с по меньшей мере одним соединением макроциклического лактона, по меньшей мере одним регулятором роста насекомых (IGR), по меньшей мере антигельминтным соединением с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

Композиции по изобретения могут находиться в разнообразных формах, подходящих для различных путей нанесения, включая, но, не ограничиваясь только ими, составы для перорального применения, составы для инъекций и составы для наружного, кожного и подкожного, применения.

В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции предпочтительно присутствуют в форме, которая подходит для наружного нанесения, что включает составы для точечного нанесения, которые применяют к ограниченному участку на теле животного. Составы для наружного нанесения обливанием также входят в объем настоящего изобретения. Указанные составы обеспечивают неожиданно эффективную защиту животных, как от эктопаразитов, так и от эндопаразитов в течение продолжительного периода времени.

В одном аспекте изобретение относится к композициям для наружного применения, содержащим по меньшей мере одно соединение 1-арилпиразола в комбинации с по меньшей мере одним соединением макроциклического лактона, по меньшей мере одним активным агентом IGR, по меньшей мере антигельминтным соединением с фармацевтически приемлемьм носителем или разбавителем.

В одном варианте осуществления изобретения композиции по изобретению содержат по меньшей мере одно соединение типа авермектина или милбемицина. В другом варианте осуществления изобретения по меньшей мере одно соединение типа авермектина или милбемицина, включенное в композицию, представляет собой абамектин, димадектин, дорамектин, эмамектин, эприномектин, ивермектин, латидектин, лепимектин, селамектин, милбемектин, милбемицин D, моксидектин или немадектин.

Также изобретение относится к способам и применениям для лечения и/или профилактики паразитарных инфекций и инвазий у животных, включающим введение животному эффективного количества состава изобретения.

Изобретение включает по меньшей мере следующие признаки:

(a) изобретение относится к новым композициям, которые проявляют превосходную активность против животных паразитов и содержат по меньшей мере одно соединение 1-арилпиразола в комбинации с по меньшей мере одним соединением макроциклического лактона, по меньшей мере одним IGR и по меньшей мере одним антигельминтным активным агентом, или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем;

(b) ветеринарные составы для наружного применения, которые проявляют превосходную активность против животных паразитов и содержат по меньшей мере одно соединение 1-арилпиразола в комбинации с по меньшей мере одним акитвным агентов на основе макроциклического лактона, по меньшей мере одним IGR и по меньшей мере одним антигельминтным соединением, или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем;

(c) ветеринарные композиции, содержащие фипронил в комбинации с по меньшей мере одним активным агентов на основе макроциклического лактона, по меньшей мере одним регулятором роста насекомых (IGR) и по меньшей мере одним антигельминтным соединением, или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель;

(d) ветеринарные композиции, содержащие фипронил в комбинации с по меньшей мере одним соединением из абамектина, димадектина, дорамектина, эмамектина, эприномектина, ивермектина, латидектина, лепимектина, селамектина, милбемектина, милбемицина D, моксидектина или немадектина, по меньшей мере одним регулятором роста насекомых (IGR) и по меньшей мере одним антигельминтным соединением, или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель;

(e) ветеринарные композиции, содержащие фипронил в комбинации с по меньшей мере одним соединением из абамектина, димадектина, дорамектина, эмамектина, эприномектина, ивермектина, латидектина, лепимектина, селамектина, милбемектина, милбемицина D, моксидектина или немадектина, по меньшей мере одним соединением IGR, которое имитирует ювенильные гормоны или которое ингибирует синтез хитина, и по меньшей мере одним антигельминтным соединением, или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель;

(f) наружные ветеринарные составы для точечного нанесения, содержащие фипронил в комбинации с по меньшей мере одним соединением из абамектина, димадектина, дорамектина, эмамектина, эприномектина, ивермектина, латидектина, лепимектина, селамектина, милбемектина, милбемицина D, моксидектина или немадектина, по меньшей мере одним соединением IGR, которое имитирует ювенильные гормоны или которое ингибирует синтез хитина, и по меньшей мере одним антигельминтным соединением, или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель;

(g) способы лечения или предотвращения паразитарных инфекций и инвазий у животного, включающие введение эффективного количества композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение 1-арилпиразола в комбинации с по меньшей мере одним активным агентов на основе макроциклического лактона, по меньшей мере одним соединением IGR и по меньшей мере одним антигельминтным активным агентом, или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем;

(h) применение ветеринарных композиций, содержащих по меньшей мере одно соединение 1-арилпиразола в комбинации с по меньшей мере одним активным агентом на основе макроциклического лактона, по меньшей мере одним IGR и по меньшей мере одним антигельминтным соединением, или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, для предотвращения или лечения животных паразитов.

В данном описании и в формуле изобретения такие термины, как "содержит", "содержащий", "содержащий в себе" и "имеющий" и т.п., могут иметь значение, определенное для них в патентном законе США, и могут означать "включает в себя", "включающий", и т.п.; "состоящий по существу из" или "по существу состоит" также имеет значение, определенное в патентном законе США, и данный термин допускает возможность расширения, допуская присутствие более чем одного соединения, которое в них указывается, до тех пор, пока основные или новые свойства композиций, которые для них указываются, сохраняются и не изменяются вследствие присутствия иных соединений, отличных от тех, которые указываются в составе композиций. Однако такое расширение все равно не включает воплощений, известных из уровня техники.

Также в данном описании и в формуле изобретения и/или абзацах предполагается, что соединения по изобретению включают все свои стереоизомеры и кристаллические формы (что включает гидратированные формы, полиморфные формы и аморфные формы с содержанием до 15 масс.% кристаллической структуры).

Определения

Термины, используемые в настоящем описании, имеют свои обычные для данной области техники значения, если только не будет указано иное. Органические группы, упомянутые в определениях заместителей формулы (I) или (IA) представляют собой, подобно термину галоген, обобщенные названия для конкретных перечней индивидуальных членов группы. Префикс C_n-C_m в каждом случае обозначает возможное число атомов углерода в группе.

Термин «животное», используемый в данном описании, включает всех млекопитающих, птиц и рыб, а также включает всех позвоночных животных, включая людей. Животные включают, но не ограничиваются только ими, людей, кошек, собак, крупный рогатый скот, кур, коров, оленей, коз, лошадей, лам, свиней, овец и яков. Термин «животное» также включает индивидуальное животное во всех стадиях его развития, включая эмбриональную и зародышевую стадии.

Термин «алкил» относится к насыщенным неразветвленным, разветвленным, циклическим, первичным, вторичным или третичным углеводородам, включающим углеводороды, имеющие от 1 до 20 атомов. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильные группы могут включать C₁-C₁₂, C₁-C₁₀, C₁-C₈, C₁-C₆ или C₁-C₄ алкильные группы. Примеры C₁-C₁₀ алкила включают, но не ограничиваются только ими, метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, гептил, октил, 2-этилгексил, нонил и децил, и их изомеры. C₁-C₄ алкил означает, например, метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил или 1,1-диметилэтил.

Циклические алкильные группы, которые охватываются алкилом, включают циклические группы, содержащие от 3 до 10 атомов углерода и имеющие одно или множество конденсированных колец. В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильные группы включают C₄-C₇ или C₃-C₄ циклические алкильные группы. Неограничивающие примеры циклоалкильных групп включают адамантил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т.п.

Алкильные группы, описанные здесь, могут быть незамещенными или замещенными одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, галогеналкила, гидроксила, карбоксила, ацила, ацилокси, амино, алкил- или диалкиламино, амидо, ариламино, алкокси, арилокси, нитро, циано, азидо, тиола, имино, сульфоновой кислоты, сульфата, сульфонила, сульфанила, сульфинила, сульфамоила, сложного эфира, фосфонила, фосфинила, фосфорила, фосфина, сложного тиоэфира, простого тиоэфира, галогенангидрида, ангидрида, оксима, гидрозина, карбамата, фосфоновой кислоты, фосфата, фосфоната или любой другой целесообразной функциональной группы, которая не ингибирует биологическую активность соединений по изобретению, где заместитель может быть либо незащищен, либо защищен, в случае необходимости, как это известно специалистам в данной области техники, например, как описано в Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Third Edition, 1999, приведенной здесь в качестве ссылки.

Термин «алкенил» относится как к неразветвленным, так и разветвленным углеродным цепям, которые содержат по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкенильные группы могут включать C₂-C₂₀ алкенильные группы. В других вариантах осуществления изобретения, алкенил включает C₂-C₁₂, C₂-C₁₀, C₂-C₈, C₂-C₆ или C₂-C₄ алкенильные группы. В одном варианте алкенила число двойных связей равно 1-3, в другом варианте алкенила число двойных связей равно один или два. Другие диапазоны количества углерод-углеродных двойных связей и количества атомов углерода также включены в настоящее изобретение в зависимости от расположения алкенильной группы на молекуле. «C₂-C₁₀-алкенильные» группы могут включать более чем одну двойную связь в цепи. Примеры включают (но не ограничиваются только этими группами) этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-метилэтенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-метил-1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-метил-2-пропенил, 2-метил-2-пропенил; 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1-метил-1-бутенил, 2-метил-1-бутенил, 3-метил-1-бутенил, 1-метил-2-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-метил-3-бутенил, 2-метил-3-бутенил, 3-метил-3-бутенил, 1,1-диметил-2-пропенил, 1,2-диметил-1-пропенил, 1,2-диметил-2-пропенил, 1-этил-1-пропенил, 1-этил-2-пропенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 1-метил-1-пентенил, 2-метил-1-пентенил, 3-метил-1-пентенил, 4-метил-1-пентенил, 1-метил-2-пентенил, 2-метил-2-пентенил, 3-метил-2-пентенил, 4-метил-2-пентенил, 1-метил-3-пентенил, 2-метил-3-пентенил, 3-метил-3-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-метил-4-пентенил, 2-метил-4-пентенил, 3-метил-4-пентенил, 4-метил-4-пентенил, 1,1-диметил-2-бутенил, 1,1-диметил-3-бутенил, 1,2-диметил-1-бутенил, 1,2-диметил-2-бутенил, 1,2-диметил-3-бутенил, 1,3-диметил-1-бутенил, 1,3-диметил-2-бутенил, 1,3-диметил-3-бутенил, 2,2-диметил-3-бутенил, 2,3-диметил-1-бутенил, 2,3-диметил-2-бутенил, 2,3-диметил-3-бутенил, 3,3-диметил-1-бутенил, 3,3-диметил-2-бутенил, 1-этил-1-бутенил, 1-этил-2-бутенил, 1-этил-3-бутенил, 2-этил-1-бутенил, 2-этил-2-бутенил, 2-этил-3-бутенил, 1,1,2-триметил-2-пропенил, 1-этил-1-метил-2-пропенил, 1-этил-2-метил-1-пропенил и 1-этил-2-метил-2-пропенил.

«Циклоалкенил» относится к моновалентным циклическим алкенильным группам от 4 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 8 атомов углерода, имеющим одно или множество конденсированных колец, причем конденсированные кольца могут быть или могут не быть циклоалкенильными, при условии, что точка присоединения представляет собой циклоалкенильный кольцевой атом. Примеры циклоалкенильных групп включают в качестве примера циклопентен-4-ил, циклооктен-5-ил и т.п. Алкенильные или циклоалкенильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним или более заместителями, которые описаны выше для алкила.

«Алкинил» относится как к неразветвленным, так и разветвленным углеродным

цепям, которые содержат по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. В одном варианте алкинила число тройных связей равно 1-3; в другом варианте алкинила число тройных связей равно один или два. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкинильные группы включают от C₂-C₂₀ алкинильных групп. В других вариантах осуществления изобретения алкинильные группы могут включать C₂-C₁₂, C₂-C₁₀, C₂-C₈, C₂-C₆ или C₂-C₄ алкинильные группы. Другие диапазоны количества углерод-углеродных тройных связей и количества атомов углерода также включены в настоящее изобретение в зависимости от расположения алкинильной группы на молекуле. Например, термин «C₂-C₁₀-алкинил», который использован в данном описании, относится к неразветвленной или разветвленной ненасыщенной углеводородной группе, содержащей от 2 до 10 атомов углерода и содержащей по меньшей мере одну тройную связь, такой как этинил, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил, н-бут-1-ин-1-ил, н-бут-1-ин-3-ил, н-бут-1-ин-4-ил, н-бут-2-ин-1-ил, н-пент-1-ин-1-ил, н-пент-1-ин-3-ил, н-пент-1-ин-4-ил, н-пент-1-ин-5-ил, н-пент-2-ин-1-ил, н-пент-2-ин-4-ил, н-пент-2-ин-5-ил, 3-метилбут-1-ин-3-ил, 3-метилбут-1-ин-4-ил, н-гекс-1-ин-1-ил, н-гекс-1-ин-3-ил, н-гекс-1-ин-4-ил, н-гекс-1-ин-5-ил, н-гекс-1-ин-6-ил, н-гекс-2-ин-1-ил, н-гекс-2-ин-4-ил, н-гекс-2-ин-5-ил, н-гекс-2-ин-6-ил, н-гекс-3-ин-1-ил, н-гекс-3-ин-2-ил, 3-метилпент-1-ин-1ил, 3-метилпент-1-ин-3-ил, 3-метилпент-1-ин-4-ил, 3-метилпент-1-ин-5-ил, 4-метилпент-1-ин-1-ил, 4-метилпент-2-ин-4-ил или 4-метилпент-2-ин-5-ил и т.п.

Термин «галогеналкил» относится к алкильной группе, как она определена в данном описании, замещенной одним или большим числом атомов галогена. Например, C₁-C₄-галогеналкил включает (но не ограничивается только этими группами) хлорметил, бромметил, дихлорметил, трихлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорфторметил, дихлорфторметил, хлордифторметил, 1-хлорэтил, 1-бромэтил, 1-фторэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2-хлор-2-фторэтил, 2-хлор-2,2-дифторэтил, 2,2-дихлор-2-фторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, пентафторэтил и т.п.

Термин «фторалкил» при использовании в данном описании относится к алкилу, в котором один или более атомов водорода замещены атомами фтора, например, дифторметил, трифторметил, 1-фторэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 1,1,2,2-тетрафторэтил или пентафторэтил.

Термин «галогеналкенил» относится к алкенильной группе, как она определена в описании, которая замещена одним или более атомами галогена.

Термин «галогеналкинил» относится к алкинильной группе, как она определена в описании, которая замещена одним или более атомами галогена.

«Алкокси» относится к алкил-O-, при этом алкил определен выше. Аналогично, термины «алкенилокси», «алкинилокси», «галогеналкокси», «галогеналкенилокси», «галогеналкинилокси», «циклоалкокси», «циклоалкенилокси», «галогенциклоалкокси» и «галогенциклоалкенилокси» относятся к группам алкенил-O-, алкинил-O-, галогеналкил-O-, галогеналкенил-O-, галогеналкинил-O-, циклоалкил-O-, циклоалкенил-O-, галогенциклоалкил-O- и галогенциклоалкенил-O-, соответственно, где алкенил, алкинил, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, циклоалкил, циклоалкенил, галогенциклоалкил и галогенциклоалкенил определены выше. Примеры C₁-C₆-алкокси включают (но не ограничиваются только этими группами) метокси, этокси, C₂H₅-CH₂-O-, (CH₃)₂CHO-, н-бутокси, C₂H₅-CH(CH₃)O-, (CH₃)₂CH-CH₂O-, (CH₃)₃CO-, н-пентокси, 1-метилбутокси, 2-метилбутокси, 3-метилбутокси, 1,1-диметилпропокси, 1,2-диметилпропокси, 2,2-диметилпропокси, 1-этилпропокси, н-гексокси, 1-метилпентокси, 2-метилпентокси, 3-метилпентокси, 4-метилпентокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 2,3-диметилбутокси, 3,3-диметилбутокси, 1-этилбутокси, 2-этилбутокси, 1,1,2-триметилпропокси, 1,2,2-триметилпропокси, 1-этил-1-метилпропокси, 1-этил-2-метилпропокси и т.п.

«Арил» относится к моновалентной ароматической карбоциклической группе, содержащей от 6 до 14 атомов углерода и содержащей одно кольцо или множество конденсированных колец. В некоторых вариантах осуществления изобретения арильные группы включают C₆-C₁₀ арильные группы. Арильные группы включают (но не ограничиваются только этими группами) фенил, бифенил, нафтил, тетрагидронафтил, фенилциклопропил и инданил. Арильные группы могут быть незамещенными или замещенными одной или более группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, меркапто, амино, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкинила, галогенциклоалкила, галогенциклоалкенила, алкокси, алкенилокси, алкинилокси, галогеналкокси, галогеналкенилокси, галогеналкинилокси, циклоалкокси, циклоалкенилокси, галогенциклоалкокси, галогенциклоалкенилокси, алкилтио, галогеналкилтио, циклоалкилтио, галогенциклоалкилтио, алкилсульфинила, алкенилсульфинила, алкинилсульфинила, галогеналкилсульфинила, галогеналкенилсульфинила, галогеналкинилсульфинила, алкилсульфонила, алкенилсульфонила, алкинилсульфонила, галогеналкилсульфонила, галогеналкенилсульфонила, галогеналкинилсульфонила, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ди(алкил)амино, ди(алкенил)амино, ди(алкинил)амино или триалкилсилила.

Термин «аралкил» относится к арильной группе, которая связана с исходным соединением через двухвалентную алкиленовую мостиковую связь, (-CH₂-)_n, где n равно 1-12 и где «арил» определен выше.

«Гетероарил» относится к моновалентной ароматической группе, содержащей от 1 до 15 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 10 атомов углерода, и содержащей один или более атомов кислорода, азота или серы в качестве гетероатомов в кольце, предпочтительно от 1 до 4 гетероатомов или от 1 до 3 гетероатомов. Гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены. Такие гетероарильные группы могут содержать одно кольцо (например, пиридил или фурил) или множество конденсированных колец, при условии, что точка присоединения представляет собой атом гетероарильного кольца. Предпочтительные гетероарилы включают пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, пирролил, индолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фуранил, тиофенил, фурил, пирролил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, изотиазолил, пиразо