Синтез высокопроизводительных индикаторных частиц оксида железа для визуализации с применением намагниченных частиц (мрi)

Синтез высокопроизводительных индикаторных частиц оксида железа для визуализации с применением намагниченных частиц (мрi)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к способу формирования наночастиц оксида железа, включающему в себя этапы (a) суспендирования оксида/гидроксида железа и олеиновой кислоты или ее производного в первичном органическом растворителе; (b) повышения температуры суспензии с заданной скоростью до максимальной температуры от 340°C до 500°C; (c) выдержки суспензии при максимальной температуре этапа (b) в течение примерно от 0,5 до 6 ч; (d) охлаждения суспензии; (e) добавления вторичного органического растворителя; (f) осаждения наночастиц посредством добавления осадителя и удаления избытка растворителя; (g) диспергирования указанных наночастиц в указанном вторичном органическом растворителе; (h) смешивания дисперсии с этапа (g) с раствором полимера; (i) необязательного удаления указанного вторичного органического растворителя. Настоящее изобретение также относится к наночастице оксида железа, получаемой указанным способом, и к дополнительным изменениям, инкапсулированиям и декорированиям таких наночастиц, а также к применению наночастиц в качестве индикаторов для визуализации с применением намагниченных частиц (MPI) или спектроскопии с применением намагниченных частиц (MPS).

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Визуализация с применением намагниченных частиц (MPI) представляет собой методику построения томографических изображений, которая основана на нелинейности кривых намагничивания магнитных наночастиц и том факте, что намагниченность частиц насыщается при некоторой напряженности магнитного поля. В медицинском контексте MPI использует магнитные свойства ферримагнитных наночастиц, инъецированных в организм с целью измерения концентрации наночастиц, например, в крови. Поскольку организм не содержит естественных магнитных веществ, видимых на MPI, то фоновый сигнал отсутствует, тогда как в классических подходах магнитно-резонансной визуализации (MRI) пороги визуализации in vitro и in vivo таковы, что фоновый сигнал из исследуемой ткани является критическим лимитирующим фактором. После инъецирования наночастицы MPI появляются на изображениях как яркие сигналы, по которым могут быть рассчитаны концентрации наночастиц. Путем объединения высокого пространственного разрешения и коротких периодов получения изображений, MPI может собирать данные по динамическим изменениям концентраций в процессе движения наночастиц в кровотоке. Это позволяет MPI-сканерам выполнять широкий диапазон функциональных измерений в одном сканировании.

Спектрометрическим вариантом MPI является спектроскопия с применением намагниченных частиц (MPS), которая представляет собой нульмерный подход по визуализации намагниченных частиц. MPS обеспечивает сигналы перемагничивания без воссоздания изображений и, соответственно, является эффективным способом характеристики абсолютной реакции намагниченных частиц в случае, когда они подвергаются воздействию осциллирующего магнитного поля. Таким образом, MPS тесно связана с MPI, и свойства частиц, измеренные посредством MPS, являются характеристикой продуктивности данных частиц в качестве индикаторов для MPI.

Важный аспект MPI состоит в предоставлении подходящего магнитного материала, то есть индикаторов намагниченных наночастиц, которые могут быть эффективно обнаружены. Однако до настоящего момента на рынке не присутствовало специального материала для индикаторов MPI.

Пригодность магнитного материала непосредственно связана с его характеристиками перемагничивания. Перемагничивание индикаторов намагниченных наночастиц зависит от ряда параметров, больше всего от самого магнитного материала, его объема и анизотропии, а также от распределения размеров его частиц. По токсикологическим причинам и опытным данным по применению магнитно-резонансной визуализации суперпарамагнитные частицы оксида железа (SIPO) оказались выбраны в качестве материала для разработки индикаторов MPI. Поскольку интенсивность сигнала MPS повышается с размером частиц оксида железа, то полезный сигнал получается только для частиц с магнитным сердечником, большим чем около 15 нм.

Кроме того, частицы должны быть монодисперсными и должны иметь низкую константу магнитной анизотропии <2 кДж/м³ для того, чтобы они могли подвергаться быстрому перемагничиванию с частотой около 25 кГц. Таким образом, для того чтобы частицы оксида железа были эффективными в MPI, они должны иметь очень узкое распределение размера, очень хорошее регулирование формы и потенциал для легкого укрупнения. Кроме того, частицы должны быть растворимыми в воде.

Способы получения SIPO известны в технике. Среди них обычно различают четыре стратегии синтеза: способы термического разложения, способы гидротермического синтеза, способы совместного осаждения и микроэмульсионные методики. В целях обеспечения возможности использования SIPO в MPI выбираемым способом синтеза является термическое разложение.

Термическое разложение обычно включает в себя разложение подходящих молекул предшественника в органическом растворителе в присутствии стабилизаторов, покрывающих веществ и других добавок, таких как восстанавливающие и окисляющие вещества. В работе Yu и соавт., Chemical Communications, 2004, 2306-2307 описывается синтез нанокристаллов оксида железа с узким распределением размеров посредством пиролиза солей олеатов железа. Однако наночастицы, синтезированные ранее описанными в технике способами, демонстрируют плохие характеристики в MPI или MPS. В частности, ни один из этих способов не позволил получить наночастицы с характеристиками в MPI или MPS, лучшими, чем контрольная частица визуализации Resovist^®.

Таким образом, существует потребность в простом и эффективном протоколе синтеза, дающем растворимые в воде наночастицы оксида железа с характеристиками в MPI/MPS, лучшими, чем характеристики Resovist^®.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение удовлетворяет эту потребность и предоставляет средства и способы, которые позволяют синтезировать растворимые в воде наночастицы оксида железа с превосходящими характеристиками MPI/MPS. Указанная выше цель, в частности, достигается посредством способа, включающего в себя этапы:

(a) суспендирования оксида/гидроксида железа и олеиновой кислоты или ее производного в первичном органическом растворителе;

(b) повышения температуры суспензии с заданной скоростью вплоть до максимума, составляющего от 340°C до 500°C;

(c) выдерживания суспензии при максимальной температуре этапа (b) в течение от 0,5 до 6 ч;

(d) охлаждения суспензии;

(e) добавления вторичного органического растворителя;

(f) осаждения наночастиц посредством добавления осадителя и удаления избытка растворителя;

(g) диспергирования указанных наночастиц в указанном вторичном органическом растворителе;

(h) смешивания дисперсии с этапа (g) с раствором полимера; и

(i) необязательного удаления указанного вторичного органического растворителя.

Преимущества данного способа заключаются в простоте и применении простых, дешевых и удобных в использовании исходных веществ. Полученные наночастицы оксида железа стабильны в водных растворах и обладают существенно лучшими характеристиками в MPI по сравнению с обычно используемыми частицами Resovist^®.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения указанный оксид/гидроксид железа представляет собой оксид/гидроксид железа (III), оксид/гидроксид железа (II) или смесь оксидов/гидроксидов железа (III) и железа (II).

В еще одном предпочтительном варианте осуществления производная олеиновой кислоты, указанная выше, представляет собой олеат аммония, олеат лития, олеат натрия, олеат калия, олеат магния, олеат кальция, олеат алюминия или олеат железа.

В еще одном особенно предпочтительном варианте осуществления указанный олеат аммония представляет собой олеат алкиламмония, имеющий формулу R¹R²R³R⁴N⁺, где R¹, R², R³ и R⁴ - алкильная, арильная или силильная группа или водород.

В еще одном особенно предпочтительном варианте осуществления указанный олеат алкиламмония представляет собой олеат тетраметиламмония, олеат тетраэтиламмония, олеат тетрапропиламмония, олеат тетрабутиламмония или олеат бензиламмония.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный первичный органический растворитель, упомянутый выше в настоящем документе, представляет собой алкановый растворитель, имеющий формулу C_nH_2n+m, где 15≤n≤30 и -2≤m≤2. Дополнительно или в качестве альтернативы, указанный осадитель, упомянутый выше в настоящем документе, представляет собой ацетон, бутанон, пентанон, изопропилметилкетон, диэтиловый эфир, метилпропиловый эфир, метилизопропиловый эфир, этилпропиловый эфир или этилизопропиловый эфир. Дополнительно или в качестве альтернативы, указанный вторичный органический растворитель представляет собой пентан, изопентан, неопентан, гексан, гептан, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан или дихлорэтан.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанная скорость повышения температуры на этапе (b) составляет примерно от 1°C до 10°C в минуту.

В еще одном варианте осуществления изобретения указанный максимум температуры на этапе (b) составляет от 340°C до 400°C. Дополнительно или в качестве альтернативы указанная температура суспензии на этапе охлаждения (d) понижается до величины примерно от 40°C до 90°C.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения указанный этап выдерживания (c) проводится в течение примерно от 1 до 5 ч.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения указанный раствор полимера представляет собой, по существу, водный раствор гидрофильного биосовместимого сополимера, включающего в себя полиэтиленгликоль (PEG) и/или полипропиленгликоль (PPG), по существу, водный раствор амфифильного фосфолипида, включающий в себя полиэтиленгликоль (PEG), или, по существу, водный буферный раствор амфифильного блочного сополимера.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления способ, указанный выше в настоящем документе, включает в себя вместо этапа (h) этап, на котором дисперсия с этапа (g) смешивается с гидрофильным или амфифильным стабилизатором, таким как лимонная кислота, винная кислота, молочная кислота, щавелевая кислота и/или произвольная соль данных кислот, декстран, карбоксидекстран, основанный на полиэтиленоксиде полимер или сополимер, или комбинация указанного выше.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления этап удаления (i) из способа, указанного выше в настоящем документе, производится посредством перемешивания смеси в, по существу, незакрытой системе, посредством чего допускается испарение указанного вторичного органического растворителя до тех пор, пока не будет получен водный раствор гидрофильных наночастиц.

В другом особенно предпочтительном варианте осуществления выполняется один или более дополнительных этапов

(j) очистки наночастицы или раствора наночастиц, получаемых на этапе (i);

(k) обработки наночастицы или раствора наночастиц, получаемых на этапе (i) или (j), окисляющим или восстанавливающим веществом;

(l) модификации поверхности наночастицы, получаемой на этапе (i), (j) или (k), посредством удаления, замены или изменения полимерного или стабилизирующего покрытия;

(m) инкапсулирования или кластеризации наночастицы, получаемой на этапе (i)-(l), с переносчиком, таким как мицелла, липосомы, полимерсомы, клетка крови, полимерная капсула, дендример, полимер или гидрогель; и

(n) декорирования наночастицы, получаемой на этапе (i)-(m), специфическим нацеливающим лигандом.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к наночастице оксида железа, получаемой посредством способа, определенного выше в настоящем документе.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению наночастицы оксида железа, описанной выше в настоящем документе, или наночастицы оксида железа, получаемой посредством способа, описанного выше в настоящем документе, в качестве индикатора для визуализации с применением намагниченных частиц (MPI) или спектроскопии с применением намагниченных частиц (MPS).

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг. 1 изображено распределение размеров твердых молотых образцов FeO(OH), использованных в качестве начального материала в синтезе термическим разложением. В верхней части показано взвешенное по объему распределение размеров, в нижней части показано взвешенное по количеству распределение размеров.

На фиг. 2 показаны спектры спектроскопии с применением намагниченных частиц (MPS) образцов 1.1 и 1.2 (пример 1) и образца 2.2 (пример 2) в сравнении со спектрами для Resovist^®.

На фиг. 3A-G показаны результаты MPS для образцов A-G (пример 3), представленных в растворе гексана, в сравнении с Resovist^®. Спектры MPS образцов A-D, F и G были нормализованы по содержанию железа (см. фиг. 3A-D, 3F и 3G). Спектр MPS образца E был нормализован по 3^й гармонике кривой MPS (см. фиг. 3E).

На фиг. 4A-E показаны изображения просвечивающей электронной микроскопии (TEM) высушенных образцов A (см. фиг. 4A), B (см. фиг. 4B) и C (см. фиг. 4C, 4D и 4E). Изображения на фиг. 4A, B и C представляют собой обычные изображения просвечивающей TEM. Изображение на фиг. 4D представляет собой изображение TEM высокого разрешения (HR-TEM). Изображение на фиг. 4E представляет собой изображение в темном поле при больших углах.

На фиг. 5 показаны спектры XRD для высушенных образцов A, B и C в сравнении со стандартным образцом Fe₃O₄ (Ref). Теоретические линейный профили для магнетита (Fe₃O₄) и γ-Fe₂O₃ (гематит) показаны в качестве дополнительных опорных данных. Был сделан вывод о том, что состав оксида железа, образующего сердцевину всех образцов, имел тип Fe₃O₄ (магнетит).

На фиг. 6 показан спектр VSM образца C (в растворе гексана).

На фиг. 7 показана структурная формула аниона олеата (oa^-).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Изобретатели разработали средства и способы, которые позволяют осуществить синтез растворимой в воде наночастицы оксида железа с превосходящими характеристиками MPI/MPS. Данные наночастицы подходят для применения в качестве индикаторов MPI или MPS.

Несмотря на то, что настоящее изобретение будет описано в отношении конкретных вариантов осуществления, данное описание не должно интерпретироваться как ограничение.

До подробного описания типовых вариантов осуществления настоящего изобретения будут даны определения, важные для понимания настоящего изобретения.

При использовании в данной спецификации и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа также включают в себя соответствующие формы множественного числа, если контекст явно не указывает обратное.

В контексте настоящего изобретения термины "около" или "приблизительно" обозначают интервал точности, в котором, как будет понятно специалисту в данной области техники, все еще будет обеспечиваться технический эффект рассматриваемого свойства. Термин обычно указывает на отклонение от указанного числового значения на ±20%, предпочтительно на ±15%, предпочтительнее на ±10% и даже предпочтительнее на ±5%.

Следует понимать, что термин "включающий в себя" не является ограничивающим. Для целей настоящего изобретения термин "состоящий из" считается предпочтительным вариантом осуществления термина "включающий в себя". Если ниже в настоящем документе группа определяется, как включающая в себя, по меньшей мере, определенное число вариантов осуществления, то предполагается, что это также охватывает группу, которая предпочтительно состоит только из этих вариантов осуществления.

В случае, когда термины "первый", "второй" или "(a)", "(b)", "(c)", "(d)" и т.д. относятся к этапам способа или применения, не имеется временной связи между этапами, то есть этапы могут выполняться одновременно или могут присутствовать временные интервалы длиной в секунды, минуты, часы, дни между такими этапами, если другое не указано в настоящей заявке выше или ниже.

Следует понимать, что данное изобретение не ограничивается конкретной методологией, протоколами, реагентами и т.д., описанными в настоящем документе, поскольку они могут изменяться. Также следует понимать, что терминология, используемая в настоящем документе, предназначена только для описания конкретных вариантов осуществления, и не предполагается, чтобы она ограничивала объем изобретения, который будет ограничен только прилагаемой формулой изобретения. Если не определено обратное, то все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют такие же значения, какие обычно понимаются специалистами в данной области техники.

Как было изложено выше, в одном из аспектов настоящего изобретения рассматривается способ формирования наночастицы оксида железа, включающий в себя этапы:

(a) суспендирования оксида/гидроксида железа и олеиновой кислоты или ее производного в первичном органическом растворителе;

(b) повышения температуры суспензии с заданной скоростью вплоть до максимума, составляющего от 340°C до 500°C;

(c) выдерживания суспензии при максимальной температуре этапа (b) в течение от 0,5 до 6 ч;

(d) охлаждения суспензии;

(e) добавления вторичного органического растворителя;

(f) осаждения наночастиц посредством добавления осадителя и удаления избытка растворителя;

(g) диспергирования указанных наночастиц в указанном вторичном органическом растворителе;

(h) смешивания дисперсии с этапа (g) с раствором полимера; и

(i) необязательного удаления указанного вторичного органического растворителя.

Первоначальный этап синтеза включает в себя суспендирование оксида/гидроксида железа и олеиновой кислоты или ее производного в первичном органическом растворителе. Термин "первичный органический растворитель" при использовании в настоящем документе относится к органическому растворителю, который является подходящим для проходящих при более высоких температурах реакций кипения. Предпочтительно, первичный органический растворитель представляет собой алкан. Предпочтительнее, указанный алкан представляет собой насыщенный алкан, даже предпочтительнее, линейный насыщенный алкан. Растворитель может быть использован отдельно или в смеси с другим растворителем, например, в качестве растворителей может быть использована смесь двух алканов. Предпочтительным является использование чистых растворителей, например, алкановых растворителей, поскольку они позволяют лучше осуществлять контроль температуры.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения первичный органический растворитель представляет собой алкановый растворитель, имеющий формулу C_nH_2n+m, где 15≤n≤30 и -2≤m≤2, предпочтительно 18≤n≤22 и 0≤m≤2, предпочтительнее n=20 и m=2. Примеры таких растворителей, которые могут быть использованы, включают в себя октадецен, трикозан и парафиновый воск. Особенно предпочтительным в качестве первичного органического растворителя является эйкозан.

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения используемый первичный органический растворитель может выбираться в соответствии с температурой этапа (b) синтеза наночастицы. Например, точка кипения эйкозана составляет около 343°C; следовательно, эйкозан может быть предпочтительно использован для реакций при температуре около 340°C. В качестве альтернативы, могут быть использованы высшие алкановые растворители с указанными в скобках точками кипения, предпочтительно при более высоких температурах, предпочтительнее при температурах около указанных точек кипения: генэйкозан (357°C), докозан (366°C), трикозан (380°C), тетракозан (391°C), пентакозан (402°C), гексакозан (412°C), гептакозан (422°C), октакозан (432°C), нонакозан (441°C), триакозан (450°C), гентриаконтан (458°C), дотриаконтан (467°C), тритриаконтан (475°C), тетратриаконтан (483°C), пентатриаконтан (490°C), гексатриаконтан (497°C). Кроме того, может быть использована любая комбинация или подгруппа из двух и более указанных растворителей.

В качестве альтернативы, может быть настроен режим давления для реакции, например, давление может быть повышено, что позволит использовать указанные в настоящем документе первичные органические растворители при температурах выше указанных точек кипения.

Термин "оксид/гидроксид железа" при использовании в настоящем документе относится к оксиду железа в различных степенях окисления, например в степени окисления 0, +2, +3 или +4, предпочтительно в степени окисления +2 или +3, или к гидроксиду железа в различных степенях окисления, например в степени окисления 0, +2, +3 или +4, предпочтительно в степени окисления +2 или +3. Предпочтительно, термин относится к оксиду железа(II), оксиду железа(III), оксиду железа(II) железа(III), гидроксиду железа(II), гидроксиду железа(III), гидроксиду железа(II) железа(III), гидроксиду оксида железа(II), гидроксиду оксида железа(III) и т.д., или к произвольному гидрату указанного выше, или к комбинации указанного выше.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения указанный оксид/гидроксид железа представляет собой оксид/гидроксид железа(III), оксид/гидроксид железа(II) или смесь оксида/гидроксида железа(III) и железа(II).

Используемая олеиновая кислота может представлять собой, например, такую олеиновую кислоту, как показана на фиг. 7, или ее производную. Предпочтительными являются производные олеиновой кислоты, которые при повышенных температурах являются, по меньшей мере, частично растворимыми в используемом растворителе.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения производная олеиновой кислоты, указанная выше, может представлять собой олеат аммония, олеат лития, олеат натрия, олеат калия, олеат магния, олеат кальция, олеат алюминия или олеат железа, или любую производную, или смесь указанного выше.

В еще одном особенно предпочтительном варианте осуществления указанный олеат аммония может представлять собой олеат алкиламмония, имеющий формулу R¹R²R³R⁴N⁺, где R¹, R², R³ и R⁴ - алкильная, арильная или силильная группа или водород. R¹, R², R³, R⁴ могут быть идентичными или независимо отличающимися. Кроме того, R¹ и R² могут быть идентичными или независимо отличающимися, R³ и R⁴ могут быть идентичными или независимо отличающимися, R¹ и R³ могут быть идентичными или независимо отличающимися или R¹ и R⁴ могут быть идентичными или независимо отличающимися, R¹ и R³ могут быть идентичными или независимо отличающимися, R² и R³ могут быть идентичными или независимо отличающимися или R² и R⁴ могут быть идентичными или независимо отличающимися.

В еще одном особенно предпочтительном варианте осуществления указанный олеат алкиламмония может представлять собой олеат тетраметиламмония, олеат тетраэтиламмония, олеат тетрапропиламмония, олеат тетрабутиламмония или олеат бензиламмония, или любую производную, или смесь указанного выше.

В другом варианте осуществления комбинация олеиламина и олеиновой кислоты или производная указанного, определенная выше в настоящем документе, суспендируется в первичном органическом растворителе, определенном выше в настоящем документе. В качестве альтернативы, комбинация олеиламина и оксида/гидроксида железа, определенного выше в настоящем документе, или комбинация олеиламина и оксида/гидроксида железа, определенного выше в настоящем документе, и олеиновой кислоты или ее производного, определенной выше в настоящем документе, может быть суспендирована в первичном органическом растворителе, определенном выше в настоящем документе.

Объем растворителя для этапа суспендирования может быть настроен по объему ингредиентов, предназначенных для суспендирования. Например, может быть использован объем растворителя, равный объему или весу ингредиентов или превышающий их объем или вес в 2 раза, 3 раза, 4 раза, 5 раз, 6 раз, 7 раз, 8 раз, 9 раз, 10 раз, 15 раз, 20 раз, 30 раз, 50 раз или 100 раз.

Этап суспендирования может проводиться в соответствии с подходящей методикой, например, путем перемешивания ингредиентов в растворителе, встряхивания реакционной смеси, посредством вращательных движений и т.д. Этап суспендирования может выполняться до тех пор, пока оксид/гидроксид железа и/или олеиновая кислота или ее производная не будут полностью суспендированы, например, до тех пор, пока нельзя будет оптически определить наличие осадка оксида/гидроксида железа. Этап суспендирования может проводиться, например, в течение 1 мин, 2 мин, 5 мин, 10 мин, 20 мин, 30 мин, 45 мин или 60 мин, 2 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, l0 ч, 11 ч, 12 ч, 13 ч, 14 ч, 15 ч, 16 ч, 17 ч, 18 ч, 19 ч, 20 ч, 21 ч, 22 ч, 23 ч или 24 ч или в течение произвольного периода времени между данными значениями.

Этап суспендирования может проводиться при любой подходящей температуре, предпочтительно при температуре примерно от 35°C до 65°C, например при температуре около 35°C, 36°C, 37°C, 38°C, 39°C, 40°C, 41°C, 42°C, 43°C, 44°c, 45°C, 46°C, 47°C, 48°C, 49°C, 50°C, 51°C, 52°C, 53°C, 54°C, 55°C, 56°C, 57°C, 58°C, 59°C, 60°C, 61°C, 62°C, 63°C, 64°C или 65°C. Температура также может быть понижена до около 25°C или повышена до около 75°C. В течение этапа суспендирования температура может поддерживаться постоянной, например, на любом из указанных выше уровней или может изменяться. Например, температура может быть сначала установлена на более низкий уровень, например, около 35°C и может последовательно повышаться, например, до около 50°C, 55°C, 60°C или 65°C. В качестве альтернативы, температура может быть установлена на более высокий уровень, например, на около 50°C, 55°C, 60°C или 65°C и может последовательно понижаться, например, до 35°C, 40°C или 45°C. Кроме того, могут быть использованы профили температуры, объединяющие в себе повышения и понижения в различной последовательность, например первоначальное понижение, затем повышение и в конце - понижение и т.д.

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения оксид/гидроксид железа, указанный выше, и олеиновая кислота или ее производная могут быть использованы в заданном молярном или массовом соотношении. Например, может быть использовано молярное соотношение около 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:16, 1:17, 1:18, 1:19 или 1:20 оксид/гидроксид железа:олеиновая кислота. В особенно предпочтительном варианте осуществления может быть использовано соотношение масс 1:4, 1:8 или 1:12 оксид/гидроксид железа:олеиновая кислота.

На следующем этапе синтеза температура суспензии может быть повышена до максимума, составляющего от 340°C до 500°C. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения температура суспензии может быть повышена до максимума, составляющего от 340°C до 400°C. Максимальная температура может составлять, например, 340°C, 341°C, 342°C, 343°C, 344°C, 345°C, 350°C, 360°C, 370°C, 380°C, 390°C, 400°C, 410°C, 420°C, 430°C, 440°C, 450°C, 460°C, 470°C, 480°C, 490°C или 500°C. Настоящим изобретением также предусматриваются более высокие температуры, превышающие 500°C.

В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная максимальная температура может выбираться в соответствии с точкой кипения используемого первичного органического растворителя, например для эйкозана около 340-343°C, для генэйкозана около 357°C, для докозана около 366°C, для трикозана около 380°C, для тетракозана около 391°C, для пентакозана около 402°C, для гексакозана около 412°C, для гептакозана около 422°C, для октакозана около 432°C, для нонакозана около 441°C, для триакозана около 450°C, для гентриаконтана около 458°C, для дотриаконтана около 467°C, для тритриаконтана около 475°C, для тетратриаконтана около 483°C, для пентатриаконтана около 490°C или для гексатриаконтана около 497°C.

Повышение температуры может, предпочтительно, достигаться путем увеличения температуры с заданной скоростью. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения скорость повышения температуры на этапе (b) может составлять примерно от 1°C до 10°C в минуту.

В качестве альтернативы, скорость повышения температуры на этапе (b) может составлять примерно от 1°C до 10°C за 2 минуты, 3 минуты или 5 минут. Например, температура может увеличиваться со скоростью 1°C, 2°C, 2,5°C, 3°C, 3,5°C, 4°C, 4,5°C, 5°C, 6°C, 7°C, 8°C, 9°C или 10°C в минуту, 2 минуты, 3 минуты или 5 минут. Предпочтительно, температура может повышаться со скоростью 3,3°C в минуту.

На следующем этапе синтеза суспензия с этапа (b) выдерживается или кипятится при максимальной температуре с этапа (b) в течение примерно от 0,5 до 6 ч. В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения указанный этап выдерживания или кипячения может проводиться в течение примерно от 1 ч до 5 ч. Выдерживание или кипячение могут проводиться, например, в течение 0,5 ч, 0,75 ч, 1 ч, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 3,5 ч, 4 ч, 4,5 ч, 5 ч, 5,5 ч или 6 ч. Кроме того, более продолжительные периоды выдерживания/кипячения >6 ч также предусматриваются настоящим изобретением. В течение этапа выдерживания/кипячения этапа синтеза температура может, предпочтительно, сохраняться на уровне максимальной температуры с предыдущего этапа, например на уровне 340°C. В качестве альтернативы, температура может изменяться в диапазоне максимальных температур от 340°C до 500°C. В еще одном варианте осуществления температура также может быть снижена до значений около 200°C, 250°C, 300°C, 310°C, 320°С или 330°C. Такие изменения температур могут производиться один раз или более одного раза с возвращением после каждого изменения к максимальной температуре, использованной на этапе (b). Изменения температуры, то есть периоды повышенных или пониженных температур в сравнении с максимальной температурой этапа (b), могут быть короткими, например в диапазоне от 10 до 20 мин, или продолжительными, например более 30 мин, более 1 ч, 2 ч, 3 ч, 4 ч. Период может зависеть от периода этапа выдерживания.

На следующем этапе синтеза суспензия с этапа (c) охлаждается. Охлаждение может проводиться путем использования подходящего охлаждающего оборудования или путем переноса в соответствующим образом охлажденную окружающую среду. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения суспензия охлаждается до температуры примерно от 40°C до 90°C, предпочтительнее примерно от 50°C до 80°C. Реакционная смесь может быть, например, охлаждена до температуры около 40°C, 45°C, 50°C, 55°C, 60°C, 65°C, 70°C, 75°C, 80°C, 85°C или 90°C.

Охлаждение может выполняться путем немедленного изменения температуры, например, до любой из указанных выше температур. В качестве альтернативы, охлаждение может производиться постепенно, например, путем понижения температуры реакционной смеси с этапа (d) на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15 или 20°C в минуту, 2 минуты, 5 минут, 10 минут или 20 минут.

На следующем этапе синтеза к суспензии с этапа (d) добавляется вторичный органический растворитель. Термин "вторичный органический растворитель" при использовании в настоящем документе относится к органическому растворителю, который подходит для реакций при более низких температурах, например для реакций в диапазоне температур от 40°C до 90°C или диапазоне от 40°C до 80°C. Предпочтительно, указанный вторичный органический растворитель имеет более низкую точку кипения, чем первичный органический растворитель, например в диапазоне от 20°C до 90°C, и/или более низкую вязкость. Вторичные органические растворители, предпочтительно, могут представлять собой алканы с короткой цепью.

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения указанные вторичные органические растворители, предназначенные для использования в контексте данного этапа синтеза, представляют собой пентан, изопентан, неопентан, гексан, гептан, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан и дихлорэтан. Особенно предпочтительным является использование пентана или гексана. Вторичный органический растворитель может быть использован отдельно или в смеси с другим растворителем, например, в качестве растворителей может быть использована смесь двух алканов с короткой цепью. Предпочтительным является использование чистых растворителей.

На следующем этапе синтеза к реакционной смеси с этапа (e) добавляется осадитель, что приводит к осаждению наночастиц. Термин "осадитель" при использовании в настоящем документе означает органическое соединение с низкой точкой кипения, которое, по существу, не растворяет продукт реакции, то есть наночастицы, сформированные на этапе термического разложения.

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения указанный осадитель представляет собой ацетон, бутанон, 2-бутанон, пентанон, 2-пентанон, изопропилметилкетон, сложный диэтиловый эфир, изобутилметилкетон, метилпропиловый эфир, метилизопропиловый эфир, этилпропиловый эфир, этилизопропилэфиртетрагидрофуран, диэтиловый эфир или диизопропиловый эфир.

Добавление осадителя может проводиться, в конкретном варианте осуществления, посредством взбалтывания реакционной смеси, например, посредством способа перемешивания, определенного выше в настоящем документе. Добавляемое количество или объем осадителя может быть настроено по количеству или объему продукта этапа (f).

Осаждение может быть усилено посредством центрифугирования, например, в течение периода от 10 мин до 60 мин. Центрифугирование может быть выполнено на любой подходящей скорости, например, от 3000 до 10000 об/мин, предпочтительно при около 4900 об/мин.

После этого удаляется излишний растворитель или надосадочная жидкость. Осажденные наночастицы могут быть получены и сохранены для следующего этапа синтеза.

На следующем этапе синтеза наночастицы, полученные на этапе (f), растворяются во вторичном органическом растворителе, определенном выше в настоящем документе. В качестве вторичного органического растворителя может быть использован тот же растворитель, что и на этапе (e) или может быть использован другой растворитель. Предпочтительно, может быть использован пентан или гексан. Количество растворителя для этапа диспергирования может быть настроено по количеству осажденного продукта с шага (f). Например, используемое количество вторичного органического растворителя может быть равно объему или весу продукта этапа (f) или может превышать его объем или вес в 2 раза, 3 раза, 4 раза, 5 раз, 6 раз, 7 раз, 8 раз, 9 раз, 10 раз, 15 раз, 20 раз, 30 раз, 50 раз или 100 раз. Смешивание может выполняться в течение любого подходящего периода времени, например примерно от 30 мин до 24 ч, предпочтительно примерно от 45 мин до 18 ч, предпочтительнее примерно от 1 ч до 14 ч.

Осаждение и последующее диспергирование наночастиц может проводиться однократно или может повторяться 1 раз, 2 раза, 3 раза, 4 раза, 5 раз, 6 раз или более. Предполагается, что повторение данных этапов повысит степень чистоты наночастиц.

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения наночастицы, синтезированные в соответствии с описанными выше этапами, могут быть диспергированы или растворены в заданном объеме вторичного органического растворителя, предпочтительно в гексане, например в гексане объемом 10 мл. Соответственно, диспергированные наночастицы могут быть после этого использованы в аналитических подходах, например, в экспериментах и анализах, описанных в разделе "примеры", или для этапов альтернативного синтеза или внесения изменений.

Соответственно, полученные наночастицы могут быть представлены в монодисперсной форме или могут быть представлены в полидисперсной форме. Термин "монодисперсный" при использовании в настоящем документе относится к узкому распределению размера наночастиц. Монодисперсные наночастицы в соответствии с настоящим изобретением могут иметь размер, который отличается только на величину от 0,1 до 3 нм от среднего размера большей группы наночастиц, например группы из 1000, 10000 или 50000 наночастиц, полученных в соответствии с описываемым способом. "Полидисперсные" формы могут иметь размер, который отличается на величину, большую 3 нм, от среднего размера большей группы наночастиц, например группы из 1000, 10000 или 50000 наночастиц, полученных в соответствии с описываемым способом. Такие наночастицы могут быть представлены в группах разного размера, каждая из которых является монодисперсной, или могут быть представлены в статистическом или более широком распределении размеров.