Способ получения производных 5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолинов, содержащих в положении 2 функциональную группу

Способ получения производных 5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолинов, содержащих в положении 2 функциональную группу

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к новому способу получения соединений с общей структурной формулой 1-4:

Синтез близких по строению соединений описан в N.N. Poligalova, A.G. Mikhailovskii, Е.V. Vikhareva, М.I. Vakhrin. Enamines of the 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines series in the Chichibabin synthesis of pyrrolo[2,1-a]isoquinolines and in reaction with oxalil chloride. Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2007, Vol. 43, №7, 900-905: ,

а также в работе: Shun Su, John А. Porco и др. Synthesis of Pyrrolo-isoquinolines Related to the Lamellaris Using Silver-Catalyzed Cycloisomerisation/Dipolar Cycloaddition. Journal of American Chemical Societe, 2007, Vol. 129, №25, 7744-7745:

.

Описан синтез производных пирролоизохинолинов, являющихся ингибиторами топоизомеразы и проявляющих цитотоксическую активность в культурах с человеческими раковыми клетками: Samaneh Kakhki, Sorayya Shahosseini, Afshin Zarghi. Desing, Synthesis and Cytotoxity Evaluation of New 2-Aryl-5,6-Dihydropyrrolo[2,1-a]Isoquinoline Derivatives as Topoisomerase Inhibitors. Iranian Journal of Pharmaceutical Research (2014), 71-77.

Техническим результатом, на решение которого направлено изобретение, является разработка нового способа синтеза производных 5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолинов, содержащих в положении 2 функциональную группу.

Технический результат достигается тем, что способ получения производных 5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолинов с общей структурной формулой:

заключается в том, что 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолин растворяют в трифторэтаноле и добавляют акролеин, или кротоновый альдегид, или коричный альдегид, или акрилонитрил и перемешивают при температуре +70°С, остаток, полученный после окончания реакции и удаления реагентов, кристаллизуют в смеси эфира с гексаном.

Таким образом, предложенный способ позволяет действием акролеина, или кротонового альдегида, или коричного альдегида, или акрилонитрила на 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолин в трифторэтаноле получать 2-функциональнозамещенные производные 5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолинов 1-4.

Способ осуществляется следующим образом. К раствору 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолина (1 моль) в трифторэтаноле добавляют 1,2 моль акролеина или кротонового альдегида, или коричного альдегида, или акрилонитрила, далее перемешивают при температуре +70°С. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на сорбфиле. Время реакции составляет 2 дня. После окончания реакции растворитель упаривают досуха, полученный остаток кристаллизуют в смеси эфира с гексаном. Таким образом, производные 5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолинов 1-4 получают из 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолина при взаимодействии с акролеином, или кротоновым альдегидом, или коричным альдегидом, или акрилонитрилом при температуре +70°С:

Выходы соединений 1-4 колеблются от 42 до 83% и зависят от природы алкена.

Строение полученных соединений подтверждено методами масс-спектрометрии, ИК спектроскопии и спектроскопии ПМР.

Пример №1

К раствору 0,15 г (0,36 ммоль) 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолина в 5 мл трифторэтанола добавляют 0,024 г (0,43 ммоль) акролеина. Реакцию проводят при 70°С в течение 2 дней. Контроль хода реакции осуществляют с помощью ТСХ (sorbfil, этилацетат-гексан, 2:1). Растворитель упаривают, полученную реакционную массу кристаллизуют в смеси эфира с гексаном. Получают 0,134 г соединения 1 в виде кристаллов белого цвета.

1-(3,4-Диэтоксифенил)-8,9-диэтокси-5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолин-2-карбальдегид (1): выход 83%, белые кристаллы с т.пл. 107-109°С, R_f 0,58 (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:1). ИК спектр, υ/см^-1: 1661 (СО). Спектр ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ=1.18 (т, 3Н, J=6.9 Гц, О-CH₂-СН ₃), 1.37-1.44 (м, 6Н, О-СН₂-СН ₃), 146 (т, 3Н, J=6.9 Гц, О-CH₂-CH ₃), 3.01 (т, 2Н, J=6.2 Гц, 6-СН₂), 3.59 (кв, 2Н, J=6.9 Гц, О-СН ₂-СН₃), 4.00-4.08 (м, 4Н, О-СН ₂-СН₃), 4.10 (т, 2Н, J=6.2 Гц, 5-СН₂), 4.13 (кв, 2Н, J=6.9 Гц, O-СН ₂-СН₃), 6.65 (с, 1Н, 7-Н), 6.81 (с, 1Н, 10-Н), 6.89-6.98 (м, 3Н, СН-Ar), 7.37 (с, 1H, 3-Н), 9.61 (с, 1H, СНО). Найдено: С 72.34%, Н 7.02%, N 3.23%. M⁺ 449 (EI MS, 70 эВ). Вычислено: С 72.14%, H 6.95%, Ν 3.11%. C₂₇H₃₁NO₅. M 449.

Пример №2

К раствору 0,15 г (0,36 ммоль) 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолина в 5 мл трифторэтанола добавляют 0,030 г (0,43 ммоль) кротонового альдегида. Реакцию проводят при 70°С в течение 2 дней. Контроль хода реакции осуществляют с помощью ТСХ, (sorbfil, этилацетат-гексан, 2:1). Растворитель упаривают, полученную реакционную массу кристаллизуют в смеси эфира с гексаном. Получают 0,070 г соединения 2 в виде кристаллов белого цвета.

1-(3,4-Диэтоксифенил)-8,9-диэтокси-3-метил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-2-карбальдегид (2): выход 42%, белые кристаллы с т.пл. 123-124°С, R_f 0,48 (sorbfil, этилацетат-гексан, 2:1). ИК спектр, υ/см^-1: 1654 (СО). Спектр ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ=1.18 (т, 3Н, J=6.9 Гц, O-CH₂-CH ₃), 1.38-1.45 (м, 6Н, О-СН₂-CH ₃), 1.48 (т, 3Н, J=6.9 Гц, О-СН₂-СН ₃). 2.64 (с, 3Н, 3-СН₃), 3.01 (т, 2Н, J=6.2 Гц, 6-СН₂), 3.60 (кв, 2Н, J=6.9 Гц, O-СН ₂-СН₃), 3.99 (т, 2Н, J=6.2 Гц, 5-СН₂), 4.02-4.10 (м, 4Н, O-CH ₂-CH₃), 4.14 (кв, 2Н, J=6.9 Гц, О-CH ₂-СН₃), 6.61 (с, 1Н, 7-Н), 6.69 (с, 1H, 10-Н), 6.89-6.99 (м, 3Н, СН-Ar), 9.65 (с, 1Н, СНО). Найдено: С 72.62%, H 7.15%, N 3.08%. Масс-спектр, m/z: М⁺ 463 (EI MS, 70 эВ). Вычислено: С 72.55%, H 7.18%, N 3.02%. C₂₈H₃₃NO₅. M 463.

Пример №3

К раствору 0,15 г (0,36 ммоль) 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолина в 5 мл трифторэтанола добавляют 0,056 г (0,43 ммоль) коричного альдегида. Реакцию проводят при 70°С в течение 2 дней. Контроль хода реакции осуществляют с помощью ТСХ, (sorbfil, этилацетат-гексан, 2:1). Растворитель упаривают, полученную реакционную массу кристаллизуют в смеси эфира с гексаном. Получают 0,102 г соединения 3 в виде кристаллов белого цвета.

1-(3,4-Диэтоксифенил)-8,9-диэтокси-3-фенил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-2-карбальдегид (3): выход 54%, белые кристаллы с т.пл. 131-134°С, R_f 0,58 (sorbfil, этилацетат-гексан, 2:1). ИК спектр, υ/см^-1: 1665 (СО). Спектр ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ=1.21 (т, 3Н, J=6.9 Гц, О-CH₂-CH ₃), 1.39-1.48 (м, 6Н, O-СН₂-CH ₃), 1.49 (т, 3Н, J=6.9 Гц, O-СН₂-СН ₃), 2.96 (т, 2Н, J=6.4 Гц, 6-СН₂), 3.62 (кв, 2Н, J=6.9 Гц, O-СН ₂-CH ₃), 3.98 (т, 2Н, J=6.4 Гц, 5-СН₂), 4.09 (кв, 4Н, J=6.9 Гц, O-СН ₂-СН₃), 4.16 (кв, 2Н, J=6.9 Гц, O-СН ₂-CH ₃), 6.67 (с, 1Н, 7-Н), 6.70 (с, 1Н, 10-Н), 6.93-7.00 (м, 2Н, СН-Ar), 7.02 (с, 1H, СН-Ar), 7.43-7.55 (м, 5Н, С₆Н₅), 9.66 (с, 1Н, СНО). Найдено: С 75.35%, Η 6.78%, N 2.69%. Масс-спектр, m/z: М⁺ 525 (EI MS, 70 эВ). Вычислено: С 75.40%, H 6.71%, N 2.66%. C₃₃H₃₅NO₅. M 525.

Пример №4

К раствору 0,15 г (0,36 ммоль) 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолина в 5 мл трифторэтанола добавляют 0,028 г (0,43 ммоль) акрилонитрила. Реакцию проводят при 70°С в течение 2 дней. Контроль хода реакции осуществляют с помощью ТСХ, (sorbfil, этилацетат-гексан, 2:1). Растворитель упаривают, полученную реакционную массу кристаллизуют в смеси эфира с гексаном. Получают 0,117 г соединения 4 в виде кристаллов белого цвета.

1-(3,4-Диэтоксифенил)-8,9-диэтокси-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-2-карбонитрил (4): выход 73%, белые кристаллы с т.пл. 125-127°С. R_f 0,56 (sorbfil, этилацетат-гексан, 2:1). ИК спектр, υ/см^-1: 2219 (CN). Спектр ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ=1.21 (т, 3Н, J=6.9 Гц, О-CH₂-СН ₃), 1.39-1.48 (м, 9Н, O-СН₂-CH ₃), 3.01 (т, 2Н, J=6.2 Гц, 6-СН₂), 3.62 (кв, 2Н, J=6.9 Гц, О-CH ₂-СН₃), 4.03-4.09 (м, 6Н, O-СН ₂-CH ₃, 5-СН₂), 4.12 (кв, 2Н, J=6.9 Гц, O-CH ₂-CH₃), 6.68 (с, 1Н, 7-Н), 6.81 (с, 1Н, 10-Н), 6.89-7.02 (м, 1H, СН-Ar), 6.97-7.01 (м, 2Н, СН-Ar), 7.17 (с, 1H, 3-Н). Найдено: С 72.62%, H 6.77%, Ν 6.27%. M⁺ 446 (EI MS, 70 эВ). Вычислено: С 72.62%, Η 6.77%, Ν 6.27%. C₂₇H₃₀N₂O₄. M 446.

Способ получения производных 5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолинов 1-4, содержащих в положении 2 функциональную группу, с общей структурной формулой: отличающийся тем, что 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолин растворяют в трифторэтаноле и добавляют акролеин, или кротоновый альдегид, или коричный альдегид, или акрилонитрил и перемешивают при температуре +70°С, остаток, полученный после окончания реакции и удаления реагентов, кристаллизуют в смеси эфира с гексаном.