Способ получения 2-(n,n-диалкиламинометил)стиролов, содержащих гетероциклический фрагмент

Способ получения 2-(n,n-диалкиламинометил)стиролов, содержащих гетероциклический фрагмент

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к области органической химии, в частности к новому способу получения 2-аминометилстиролов.

2-Аминометилстиролы применяются для получения катализаторов на основе карбеновых комплексов рутения для полимеризации цикло- и бициклоолефинов с раскрытием цикла по реакции метатезиса (RU 2374269 C2, 20.07.2009, RU 2393171 C1, 27.08.2010, RU 2462308 C1, 27.09.2012, RU 2436801 C1, 20.12.2011).

Известен способ получения 2-аминометилстиролов кросс-сочетанием производных 2-галогензамещенных бензиламинов и 2,4,6-тривинилциклотрибороксана или винил трибутилстаннатов, катализируемым соединениями палладия (WO 2011/079799 A1, 07.07.2011 и US 2007/0027071 A1, 01.02.2007).

К недостаткам способа можно отнести сложность аппаратурного оформления синтеза, а также высокую стоимость реагентов.

Известен способ получения 2-аминометилстиролов из о-винилбензилхлорида (A. Padwa, W. Dent. On the use of N-[(trimethylsilyl)methyl]amino ethers as capped azomethine ylide equivalents. J. Org. Chem., 1987, 52, 235-244).

Недостатком способа является высокая стоимость исходного о-винилбензилхлорида.

Расщепление четвертичных солей 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов по Гофману является эффективным методом синтеза 2-(N,N-диалкиламинометил)стиролов.

Известен способ получения 2-аминометилстиролов из солей диалкилтетрагидроизохинолинов с использованием оксида серебра (S. Kafka, P. Trska, J. Kytner, P. Taufmann, M. Ferles. Hydroboration of unsaturated amines. Part XIX. Hydroboration of N,N-dimethyl(2-vinylbenzyl)amine. Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 1987, 52 (8), 2047-2056, A. Rheiner, A. Brossi. Syntheses in the isoquinoline series. Hofmann degradation of 1-phenyl-substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines. Helvetica Chimica Acta, 1962, 45, 2590-2600).

К недостаткам способа можно отнести необходимость использования дорогостоящих и токсичных солей серебра.

Известен способ получения 2-(N,N-диметиламинометил)стирола из диметилтетрагидроизохинолиний иодида нагреванием в DMSO в присутствии KCN (G.A. Molander, S.K. Pack. Determining the scope of the lanthanide mediated, sequential hydroamination/C-C cyclization reaction: formation of tricyclic and tetracyclic aromatic nitrogen heterocycles, Tetrahedron, 2003, 59, 10581-10591).

Недостатком этого способа является использование высокотоксичного цианида калия.

Известен способ однореакторного получения [N-метил-N-(2-метоксиметил)]-2-винилбензиламина кипячением бензольного раствора N-(2-гидроксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, метилиодида и Aliquat^R 336 с гидроксидом калия (Silyl modification of biologically active compounds. 10. Lipid type organosilicon derivatives of 8-hydroxyquinoline and N-(2-hydroxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydro(sila,iso)quinolones. Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2005, 41 (5), 613-624).

К недостаткам данного способа можно отнести низкий (32%) выход целевого соединения.

Известен способ однореакторного получения 2-винил-N,N-диметилбензиламина из метилиодида N-метил-4-(триметилсилил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина при комнатной температуре в ацетонитриле в присутствии ТБАФ и метилакрилата (Y. Ito, M. Nakatsuka, T. Saegusa. Syntheses of Polycyclic Ring Systems Based on the New Generation of o-Quinodimethanes, J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 7609-7622).

Недостатком этого способа является труднодоступность исходного тетрагидроизохинолина и высокая стоимость и токсичность реагентов.

Известен способ расщепления метилсульфата производного 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, в котором его переводят в гидроксипроизводное на ионообменной смоле IRA-401, которое затем претерпевает расщепление по Гофману (T. Suzuki, M. Takarnoto, T. Okarnoto, H. Takayarna. Acid-catalyzed double-cyclization reactions of N,N-dibenzylamino-acetaldehyde dialkyl acetals and related compounds: general synthesis of 7,12-dihydro-5H-6,12-methanodibenz[c,f]azocines and related compounds. Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1986, 34 (5), 1888-1900).

Недостатком этого способа можно назвать невысокий выход конечного стирола.

Наиболее близким к данному изобретению является способ получения 2-аминометилстиролов из 2-(2-бромоэтил)бензилбромида, его реакцией с вторичными аминами в диоксане под действием микроволнового облучения, с последующим кипячением в системе трет-бутанол/трет-бутилат калия (Н.М. Щеглова, И.Д. Колесник, Р.В. Аширов. Общий способ получения орто-винилзамещенных аминов, эфиров и сульфидов. Журнал органической химии, 2013, 49 (9), 1344-1349).

К недостаткам данного способа можно отнести относительно низкие выходы 42-65%, необходимость применения микроволнового облучения и ограниченность рядом вторичных аминов.

Технической задачей предлагаемого изобретения является разработка простого способа получения 2-(N,N-диалкиламинометил)стиролов, содержащих гетероциклический фрагмент, позволяющего получать широкий ряд аминометилстиролов, проводить синтез в мягких условиях, с хорошими выходами и высокой чистотой.

Технический результат от реализации заявленного изобретения заключается в улучшении технологического процесса получения 2-аминометилстиролов, содержащих гетероциклический фрагмент, проводимого в мягких условиях, не требующих сложного оборудования, инертной атмосферы, дорогих и токсичных реагентов с выходом 72-76% на исходный изохинолин.

Указанная техническая задача решается за счет того, что синтез проводят в соответствии с уравнениями реакций:

В результате получены 2-(N,N-диалкиламинометил)стиролы, содержащие гетероциклический фрагмент общей формулы:

, где R=CH₂OCH₂, R=o-C₆H₄, R=(CH₂)₃ или R=(CH₂)₂, предусматривая проведение реакции восстановления изохинолина до 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в присутствии муравьиной кислоты, триэтиламина и дихлоро(3-фенил-1H-инден-1-илиден)бис(трициклогексилфосфин)рутения, который однореакторно без растворителя, под действием соответствующего дигалогенида и щелочи переводят в целевой продукт. При этом дигалогенид выбирают из 2,2′-дихлороэтилового эфира, α,α-дихлоро-о-ксилола, 1,4-дибромбутана или 1,5-дибромпентана, а щелочь выбирают из гидроксида натрия или гидроксида калия.

Ниже приведены примеры способа получения 2-аминометилстиролов, содержащих гетероциклический фрагмент общей формулы:

, выбранных из ряда:

Пример 1

Получение 4-(2-винилбензил)морфолина S1.

В колбу объемом 500 мл, снабженную обратным холодильником, помещают 26 г (0,155 моль) изохинолина в виде гидрохлорида и через воронку прибавляют 35 мл (45 г, 0,93 моль) муравьиной кислоты, 25,3 мл (17,5 г, 0,23 моль) триэтиламина и 1,43 г (1,55 ммоль) дихлоро(3-фенил-1H-инден-1-илиден)бис(трициклогексилфосфин)рутений. Далее перемешивают при температуре 100°C до момента прекращения выделения газа (примерно 4 ч). Затем реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и в колбу через воронку при охлаждении и перемешивании прибавляют 100 мл изопропанола и 43,4 г (1,08 моль) NaOH, перемешивают в течение 2 ч при кипячении, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную колбу переносят на ротор и упаривают растворитель досуха, к остатку прибавляют 100 мл воды и 100 мл МТБЭ и перемешивают в течение 30 мин и переносят в делительную воронку. Разделяют слои, водный еще раз экстрагируют 100 мл МТБЭ. Объединенные органические слои промывают 50 мл воды, сушат над сульфатом натрия, растворитель упаривают на роторе, остаток перегоняют под вакуумом. Получают 14.5 г (70%) 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. 5,0 г (0,038 моль) 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина помещают в 50 мл круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, к нему прибавляют 4,9 мл (6,0 г, 0,042 моль) 2,2′-дихлороэтилового эфира и 3,4 г (0,084 моль) гидрооксида натрия. Реакционную смесь нагревают при перемешивании в масляной бане при температуре 110°C в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и прибавляют 30 мл МТБЭ и перемешивают в течение 30 мин. Осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 20 мл МТБЭ, фильтрат упаривают, остаток перегоняют под вакуумом (0,01 mbar, 95-97°C), получают 5,5 г (72% на исходный изохинолин) 4-(2-этенилбензил)морфолина S1. ¹H NMR (400 MHz, chloroform - d), δ, ppm: 2,56-2,62 (4H, м, CH ₂NCH ₂). 3,58 (2H, с, ArCH ₂N), 3,75-3,79 (4H, м, CH ₂OCH ₂), 5,33 (1H, дд, J=11.1, 1.6 Гц, CH=CH ₂), 5,61 (1H, д, J=17,5, 1,6 Гц, CH=CH ₂), 7,22-7,41 (4H, м, CH=CH₂+H_Ar), 7,54 (1H, д, J=6,8 Гц, H_Ar). GC/MS, M⁺: 203.

Пример 2

Осуществляют аналогично Примеру 1, но вместо 2,2′-дихлороэтилового эфира используют α,α-дихлоро-о-ксилол, получают 2-(2-винилбензил)изоиндолин S2 с выходом 74%.

¹H NMR (400 MHz, chloroform - d), δ, ppm: 3,97 (4H, с, CH ₂NCH ₂), 3,99 (2H, с, CH ₂N), 5,34 (1H, д, J=10,9 Гц, CH=CH ₂), 5,68 (1H, д, J=17,5 Гц, CH=CH ₂), 7,21 (4H, с, H_Ar), 7,28-7,32 (3H, м, CH=CH₂+H_Ar), 7,43 (1H, д, J=6,8 Гц, H_Ar), 7,53 (1H, д, J=6,8 Гц, H_Ar). GC/MS, M⁺: 235.

Пример 3

Осуществляют аналогично Примеру 1, но вместо 2,2′-дихлороэтилового эфира используют 1,5-дибромбутан, а вместо гидроксида натрия используют гидроксид калия, получают 1-(2-винилбензил)пиперидин S3 с выходом 76%.

¹H NMR (400 MHz, chloroform - d), δ, ppm: 1,40-1,47 (2H, м, CH₂CH ₂CH₂), 1,53-1,59 (4H, м, CH ₂CH₂CH ₂), 2,29-2,46 (4H, м, CH ₂NCH ₂), 3,49 (2H, с, ArCH ₂N), 5,30 (1H, дд, J=11,0, 1.4 Гц, CH=CH ₂), 5,66 (1H, д, J=17,5 Гц, CH=CH ₂), 7,22-7,33 (4H, м, CH=CH₂+H_Ar), 7,54 (1H, д, J=6,8 Гц, H_Ar). GC/MS, M⁺: 201.

Пример 4

Осуществляют аналогично Примеру 1, но вместо 2,2′-дихлороэтилового эфира используют 1,4-дибромбутан, а вместо гидроксида натрия используют гидроксид калия, получают 1-(2-винилбензил)пирролидин S4 с выходом 75%.

¹H NMR (400 MHz, chloroform - d), δ, ppm: 1,76-1,91 (4H, м, CH₂ CH ₂ CH ₂CH₂), 2,46-2,64 (4H, м, CH ₂NCH ₂), 3,68 (2H, с, ArCH ₂N), 5,31 (1H, дд, J=11.1, 1.6 Гц, CH=CH ₂), 5,66 (1H, д, J=17,5, 1,6 Гц, CH=CH ₂), 7,19-7,37 (4H, м, CH=CH₂+H_Ar), 7,54 (1H, д, J=6,8 Гц, H_Ar). GC/MS, M⁺: 187.

Использование в предлагаемом способе доступных реагентов и условий (изохинолин, как исходный реагент, муравьиная кислота - для восстановления изохинолиниевых солей, система гидроксид натрия/дигалогенид - для получения и расщепления четвертичных солей аминов) упрощает процесс и повышает его технологичность, позволяет получать различные аминометилстиролы, содержащие гетероциклический фрагмент с высокими выходами и чистотой.

1. Способ получения 2-(N,N-диалкиламинометил)стиролов, содержащих гетероциклический фрагмент общей формулы: где R=CH₂OCH₂, R=о-С₆Н₄, R=(СН₂)₃ или R=(CH₂)₂, заключающийся в проведении реакции восстановления изохинолина до 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в присутствии муравьиной кислоты, триэтиламина и дихлоро(3-фенил-1H-инден-1-илиден)бис(трициклогексилфосфин)рутения, который однореакторно без растворителя под действием соответствующего дигалогенида и щелочи переводят в целевой продукт.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что дигалогенид выбирают из 2,2′-дихлороэтилового эфира, α,α-дихлоро-о-ксилола, 1,4-дибромбутана или 1,5-дибромпентана.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что щелочь выбирают из гидроксида натрия или гидроксида калия.