Ингенол-3-ацилаты i

Ингенол-3-ацилаты i

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым производным 3-ацилингенола и их производным и их применению в качестве лекарственных средств в терапии. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и способам лечения заболеваний указанными соединениями.

Уровень техники изобретения

Ингенол-3-ангелат (PEP005, мебутат ингенола) является дитерпеновым сложным эфиром семейства ингенола, который выделяют из различных видов Euphorbia, в частности, из Euphorbia peplus. Данное соединение в настоящее время является предметом клинической разработки для применения при лечении старческого кератоза и немеланомного рака кожи.

Ряд других ингенол-3-ацилатов, в основном длинноцепочечных насыщенных и ненасыщенных алифатических жирных кислот, были выделены из различных видов Euphorbia [H. Gotta, Z. Naturforschung, (1984), 39b, 683-94; K. Abo, Fitoterapia, (1988), 244-46, S. Zayed, J. Cancer Res. Clin. Oncol. (2001), 127, 40-47]. Кроме того, малое число ингенол-3-ацилатов было получено полусинтетическим способом (B. Sorg et al., Z. Naturforsch., (1982), 37b, 748-56). Некоторые из этих производных ингенола были описаны и испытаны в качестве сильных раздражающих средств и сильных стимулирующих рост опухолей агентов [B. Sorg et al., Naturforsch., (1982), 37b, 748-56; B. Sorg et al., Carcinogenesis, (1987), 8, 1-4].

Помимо алифатических сложных эфиров ингенола, известны также ароматические сложные эфиры ингенола. Описан миллиамин С, производное ингенол-3-антранилата (Marston, A. Planta Medica, (1983), 47, 141-47). Описан также ингенол-3-бензоат (Sorg, B.; Z Naturforschung, (1982), 37b, 748-56).

Ангеликовая кислота и эфиры ангеликовой кислоты, когда присутствуют в ингенол-3-ангелате, имеют склонность к изомеризации (двойной связи) с образованием эфира тиглиновой кислоты, в частности, при основном значении рН [Beeby, P., Tetrahedron Lett. (1977), 38, 3379-3382, Hoskins, W.М., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, (1977), 538-544, Bohlmann, F. et al., Chem. Ber. (1970), 103, 561-563].

Кроме того, известно, что ингенол-3-ацилаты являются нестабильными, поскольку они подвергаются перегруппировке, образуя при этом ингенол-5-ацилаты и ингенол-20-ацилаты [Sorg, B. et al., Z. Naturforsch., (1982), 37В, 748-756].

В WO99/08994 описывается выделение соединений из растения Euphorbia и их применение при лечении рака и других опухолевых заболеваний, при старческом кератозе или лучевом кератозе. В WO01/93883 описываются производные ингенола, отличающиеся от производных ингенола настоящего изобретения, применяемые для профилактики РКС-связанного состояния или нарушения у субъекта. Заболеваниями, указываемыми в WO01/93883, являются астма, атеросклероз, атопический дерматит, аутоиммунное заболевание, биполярное расстройство, заболевание крови, сердечная гипертрофия, депрессия, диабет, гипертензия, гиперпластический дерматоз, рассеянный склероз, ишемия миокарда, остеоартрит, псориаз, ревматоидный артрит, трансплантация и латентное вирусное заболевание. В WO01/93884 описываются производные ингенола, отличающиеся от производных ингенола настоящего изобретения, и их применение при лечении воспалительных заболеваний, таких как заболевания, являющиеся результатом заражения патогенными микроорганизмами, вирусами, дрожжами, грибами, червями, насекомыми, паукообразными, нематодами, амебами и т.д. В WO01/93885 описываются производные ингенола, отличающиеся от производных ингенола настоящего изобретения и применяемые для иммуностимуляции. В WO08/131491 описываются производные ингенола, отличающиеся от производных ингенола настоящего изобретения и применяемые для лечения инфекционных заболеваний, вызванных HPV-вирусом. В WO06/063382 описываются производные ингенола, отличающиеся от производных ингенола настоящего изобретения и применяемые для лечения солидных опухолей. В AU 2006201661 описывается способ лечения острого миелоидного лейкоза с применением ингенол-3-ангелата. В WO02/11743 описывается конкретное применение при лечении рака предстательной железы и мочевого пузыря. Производные ингенола описываются в WO07/059584 для применения с целью стимуляции заживления ран. В WO2010/091472 описывается использование ингенолов и производных при других косметических применениях.

Считается, что ингенол-3-ангелат, имеет двойной способ действия: 1) индуцирование гибели клеток непосредственным цитотоксичным действием или индуцирование апоптоза и 2) иммуностимулирующее действие, вызванное рекрутментом и активацией нейтрофилов (Rosen, R.H., et al., J. Am. Acad. Derm. (2011), e-published Nov 2011; Ersvaer, E., et al., Toxins, (2010), 2, 174-194). Наномолярные концентрации такого агента вызывают активацию и модуляцию протеинкиназы С (РКС) классических и новых изоформ, особенно значительно формы PKCдельта. Посредством активации PKCдельта агент индуцирует апоптоз у чувствительных клеток. (Hampson, P., et al., Blood, (2005), 106, 1362-1368; Cozzi, S.J., et al., Cancer Res., (2006), 66, 10083-10091). Быстрое цитотоксическое действие на раковые клетки наблюдается при высоких микромолярных концентрациях (Ogbourne, S.М., et al., Cancer Res. (2004), 64, 2833-2839). Посредством активации различных изоформ PKC агент индуцирует также провоспалительные действия, в том числе высвобождение провоспалительных медиаторов (Challacombe, J.M., et al., J. Immunol. (2006), 177, 8123-8132, активацию эндотелия сосудов (Hampson, P. et al., Cancer Immunol Immunother., (2008), 57, 1241-1251); хемоаттракцию нейтрофилов посредством индуцирования интерлейкина 8 в кератиноцитах и развитие определенных противораковых иммунных ответных реакций на CD8+-клетки посредством адъювантных свойств на животных моделях (Le, T.T., et al., Vacccine, (2009), 27, 3053-3062).

Соединения, проявляющие двойной способ действия индуцированием гибели клеток непосредственным цитотоксичным действием или индуцированием апоптоза и иммуностимулирующим действием, включающим рекрутмент и активацию нейтрофилов, могут быть применимы для лечения состояний, связанных с гиперплазией или неоплазией. Соединения, вызывающие гибель клеток первичным и/или вторичным некрозом, и соединения, проявляющие проапоптотическое действие, могут уменьшить нежелательный рост клеток и удалить нежелательные клетки, и, кроме того, стимуляция врожденного иммунного ответа и адъювантных эффектов может повысить биологическую реакцию против аберрантных или трансформированных клеток.

Соединения, индуцирующие гибель клеток первичным и/или вторичным некрозом, могут быть применимы для лечения косметических состояний, так как эти соединения могут уничтожать или удалять нежелательную ткань или клетки.

Существует потребность в получении новых производных ингенола с аналогичной или улучшенной биологической активностью по сравнению с ингенол-3-ангелатом. Кроме того, существует потребность в получении новых производных ингенола, которые вызывают гибель клеток путем цитотоксичности или апоптоза и/или индуцируют иммуностимулирующее действие.

Настоящее изобретение предоставляет разветвленные или замещенные производные 3-О-ацилингенола, применимые для лечения состояний, ассоциированных с применением ингенол-3-ангелата, или применимые для лечения состояний, которые аффектированы индуцированием гибели клеток посредством цитотоксичности или индуцирования апоптоза и/или иммуностимулирующим действием.

Соединения настоящего изобретения стимулируют окислительный взрыв нейтрофилов, который является частью врожденной иммунной реакции.

Соединения настоящего изобретения стимулируют высвобождение IL-8 кератиноцитов, таким образом вызывая иммуностимулирующее действие.

Некоторые соединения настоящего изобретения вызывают быстрый некроз.

Соединения настоящего изобретения проявляют подходящую стабильность.

Некоторые соединения настоящего изобретения проявляют улучшенную активность в анализе окислительного взрыва нейтрофилов по сравнению с ингенол-3-ангелатом.

Некоторые соединения настоящего изобретения проявляют улучшенную активность в анализе высвобождения IL-8 по сравнению с ингенол-3-ангелатом.

Некоторые соединения настоящего изобретения проявляют улучшенную активность в анализе некроза по сравнению с ингенол-3-ангелатом.

Сущность изобретения

В варианте осуществления изобретение относится к соединению общей формулы I

где R представляет собой (C₁-C₇)алкил, (C₂-C₇)алкенил или (C₂-C₇)алкинил; где R замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R1; где R1 представляет собой

(а) фтор, циано или гидрокси; или

(b) (C₁-C₄)алкил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил или (C₃-C₆)циклоалкилиден, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R2, где R2 представляет собой галоген, циано, гидрокси, (C₁-C₄)алкил, (C₂-C₄)алкенил, галоген(C₁-C₄)алкил, -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO₂Rb, -NRaSO₂NRaRb, -SO₂NRaRb, -SO₂Ra, -S(О)Ra, -ORa, -SRa, =N-ORa, =О; или

(с) -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO₂Rb, -NRaSO₂NRaRb, -SO₂NRaRb, -SO₂Ra, -S(О)Ra, -ORa, -SRa, =N-ORa, -NRaRb или =О;

и где

Ra и Rb независимо представляют собой водород, (C₁-C₄)алкил, галоген(C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)алкокси(C₁-C₄)алкил, гидрокси(C₁-C₄)алкил, циано(C₁-C₄)алкил или арил;

и где

Rc представляет собой (C₁-C₄)алкил, галоген(C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)алкокси(C₁-C₄)алкил, гидрокси(C₁-C₄)алкил или циано(C₁-C₄)алкил,

и его фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам, гидратам и сольватам;

при условии, что, когда R1 представляет собой алкил или алкенил, общая длина цепи R и R1 не превышает длину цепи из 7 атомов углерода,

и при условии, что R и R1 в сочетании не могут быть прямой неразветвленной или незамещенной алкильной цепью или прямой неразветвленной или незамещенной алкенильной цепью,

и при условии, что R не может быть или R и R1 в сочетании не могут быть транс-2-бутен-2-илом.

В варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, применяемому в качестве лекарственного средства в терапии.

В варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемый стереоизомер, соль или гидролизуемый in vivo сложный эфир в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем.

В варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, подходящей для местного введения и содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемый стереоизомер, соль или гидролизуемый in vivo сложный эфир вместе с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем.

В варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, применяемому при лечении, предотвращении, уменьшении интенсивности симптомов или профилактике физиологических нарушений или заболеваний, связанных с гиперплазией или неоплазией.

В варианте осуществления изобретение относится к применению соединения формулы I для приготовления лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов или профилактики физиологических нарушений или заболеваний, связанных с гиперплазией или неоплазией.

В варианте осуществления изобретение относится к способу предотвращения, лечения, уменьшения интенсивности симптомов или профилактики физиологических нарушений или заболеваний, связанных с гиперплазией или неоплазией, путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы I.

В варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, применяемому при лечении или уменьшении интенсивности симптомов косметических показаний.

В варианте осуществления изобретение относится к применению соединения формулы I для приготовления лекарственного средства для лечения или уменьшения интенсивности симптомов косметических показаний.

В варианте осуществления изобретение относится к способу лечения или уменьшения интенсивности симптомов косметических показаний путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы I.

В варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемый стереоизомер, соль или гидролизуемый in vivo сложный эфир в сочетании с одним или несколькими другими терапевтически активными агентами.

Подробное описание изобретения

В варианте осуществления изобретение относится к указанному выше соединению формулы I, где R представляет собой (C₁-C₇)алкил, (C₂-C₇)алкенил или (C₂-C₇)алкинил; где R является замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R1, где R1 представляет собой

(а) фтор, циано или гидрокси; или

(b) (C₁-C₄)алкил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R2, где R2 представляет собой галоген, циано, гидрокси, (C₁-C₄)алкил, (C₂-C₄)алкенил, галоген(C₁-C₄)алкил, -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO₂Rb, -NRaSO₂NRaRb, -SO₂NRaRb, -SO₂Ra, -S(О)Ra, -ORa, -SRa, =N-ORa, =О; или

(с) -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO₂Rb, -NRaSO₂NRaRb, -SO₂NRaRb, -SO₂Ra, -S(О)Ra, -ORa, -SRa, =N-ORa,

и где

Ra и Rb представляют собой водород, (C₁-C₄)алкил, галоген(C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)алкокси(C₁-C₄)алкил, гидрокси(C₁-C₄)алкил, циано(C₁-C₄)алкил,

и где

Rc представляет собой (C₁-C₄)алкил, галоген(C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)алкокси(C₁-C₄)алкил, гидрокси(C₁-C₄)алкил, циано(C₁-C₄)алкил,

при условии, что, когда R1 представляет собой алкил или алкенил, общая длина цепи R и R1 не превышает длину цепи из 7 атомов углерода,

при условии, что R и R1 в сочетании не могут быть неразветвленной или незамещенной алкильной или алкенильной цепью,

при условии, что R не может быть или R и R1 в сочетании не могут быть транс-2-бутен-2-илом.

В варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, где R1 расположен в альфа- или бета-положении относительно карбонильной группы.

В варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, где R замещен R1 в альфа- или бета-положении относительно карбонильной группы.

В варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, где R замещен R1 в альфа-положении относительно карбонильной группы.

В варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, где R представляет собой (С₁-С₇)алкил.

В варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, где R представляет собой этил, пропил, трет-бутил, изопропил, 2-бутил или 3-пентил.

В варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, где R представляет собой этил, пропил, трет-бутил, изопропил, 2-бутил, 3-пентил или изобутил.

В варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, где R представляет собой (С₂-С₇)алкенил.

В варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, где R представляет собой пропенил, этенил.

В варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, где R представляет собой пропенил или этенил.

В варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, где R1 представляет собой (С₁-С₄)алкил.

В варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, где R1 представляет собой С₁-С₄-алкил, арил, циклоалкил, циклоалкилиден, =N-ORa, =O, -NRaRb, -COORc или циано.

В варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, где R1 представляет собой этил или метил.

В варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, где R1 представляет собой этил, метил, фенил, циклогексил, =N-OCH₃, -N(CH₃)(C₆H₅), -COOCH₃ или циклогексилиден.

В варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, где R1 представляет собой метил.

В варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, где R2 представляет собой метил.

В варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, причем соединение представляет собой

ингенол-3-(2-метилакрилат),

ингенол-3-(3-метилбутеноат),

ингенол-3-(2,3-диметилбутеноат),

ингенол-3-(2-метиленбутират),

ингенол-3-(2-метилпропаноат),

ингенол-3-(3-метилбутаноат),

ингенол-3-(2RS-метилбутаноат),

ингенол-3-(3,3-диметилбутаноат),

ингенол-3-(2-этилбутаноат),

ингенол-3-(2R-метилбутаноат),

ингенол-3-тиглат,

ингенол-3-(фенилацетат),

ингенол-3-(2Z-(метоксикарбонил)акрилат),

ингенол-3-(2-циклогексилпропаноат),

ингенол-3-((2Z)-2-метоксиимино-2-фенилацетат),

ингенол-3-((2Е)-2-метоксиимино-2-фенилацетат),

ингенол-3-((Z)-2-метил-3-(п-толил)проп-2-еноат),

ингенол-3-((E)-2-фенилбут-2-еноат),

ингенол-3-(2,2-дифенилацетат),

ингенол-3-(2-циано-2-циклогексилиденацетат) или

ингенол-3-(2-(метил(фенил)амино)-2-оксоацетат).

В варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, причем указанное соединение является ингенол-3-(2-метиленбутиратом).

В варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, причем указанное соединение является ингенол-3-((Z)-2-метил-3-(п-толил)проп-2-еноатом).

В варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, причем указанное соединение является ингенол-3-(2,3-диметилбутеноатом).

В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, причем указанное соединение является ингенол-3-(2-этилбутаноатом).

В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, причем указанное соединение является ингенол-3-(2-циклогексилпропаноатом).

В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, причем указанное соединение является ингенол-3-((Е)-2-фенилбут-2-еноатом).

Определения

В данном контексте термин "(С_а-C_b)алкил", где а и b равны целым числам, относится к алкильному радикалу с прямой или разветвленной цепью, имеющему от а до b атомов углерода. Так, когда а равно 1 и b равно 7, термин, например включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил и гептил.

Термин "карбоциклический" относится к моно-, би- или трициклическому радикалу, содержащему до 13 атомов кольца, все из которых являются атомами углерода, и включающему арил, циклоалкил и циклоалкенил.

Термин "циклоалкил" относится к моно-, би- или трициклическому насыщенному циклоалкановому радикалу, содержащему 3-13 атомов углерода и включающему, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[2.2.1]гептанил и адамантил.

Термин "(С_а-C_b)алкенил", где а и b равны целым числам, относится к моно-, ди- или триненасыщенному алкенильному радикалу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющему от а до b атомов углерода. Так, когда а равно 1 и b равно 7, например такой термин включает, например, этенил, аллил, пропенил; 1-, 2- или 3-бутенил; 1-, 2-, 3- или 4-пентенил; 1-, 2-, 3-, 4- или 5-гексенил.

Термин "циклоалкенил" относится к моно-, ди- или триненасыщенным неароматическим циклическим углеводородным радикалам, включающим полициклические радикалы, содержащим 3-13 атомов углерода и включающим, например, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил или циклогексенил.

Термин "(С_а-C_b)алкинил", где а и b равны целым числам, относится к углеводородному радикалу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющему от а до b атомов углерода и содержащему 1-2 С-С-тройные связи. Так, когда а равно 1 и b равно 7, термин, например включает этинил, пропинил, бутинил, пентинил или гексинил.

Термин "гетероциклический" относится к карбоциклическому радикалу, который имеет указанные выше значения, содержит 1-4 гетероатома, выбранные из О, N или S, и включает гетероарил, гетероциклоалкил и гетероциклоалкенил.

Термин "гетероциклоалкил" относится к циклоалкильному радикалу, имеющему указанные выше значения, включающему полициклические радикалы, необязательно конденсированные с карбоциклическими кольцами, и содержащему 1-4 гетероатома, выбранные из О, N или S, например тетрагидрофуранилу, пирролидинилу, диоксоланилу, морфолинилу, имидазолидинилу, пиперидинилу или 5-оксабицикло[2.2.2]октану.

Термин "гетероциклоалкенил" относится к циклоалкенильному радикалу, имеющему указанные выше значения, включающему полициклические радикалы, необязательно конденсированные с карбоциклическими кольцами, и содержащему 1-4 гетероатома, выбранные из О, N или S, например дигидропиранилу.

Термин "арил" относится к радикалу ароматических карбоциклических колец, содержащих 6-10 атомов углерода, в частности фенилу, и необязательно конденсированных карбоциклических колец, по меньшей мере с одним ароматическим кольцом. Таким образом, термин включает, например, фенил, нафтил, инденил или инданил.

Термин "гетероарил" относится к радикалам гетероциклических ароматических колец, необязательно конденсированных с карбоциклическими кольцами или гетероциклическими кольцами, содержащими 1-4 гетероатома, выбранные из О, S и N, и 1-12 атомов углерода, в частности 5- или 6-членными кольцами с 1-4 гетероатомами, или необязательно конденсированными бициклическими кольцами, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. Таким образом, термин включает, например, пиридил, хинолил, изохинолил, индолил, тетразолил, фурил, тиазолил, имидазолил, имидазо[1,2-а]пиримидинил, пирролил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, 1,2,4-триазолил, тиенил, пиразинил, пиримидинил, 1,2,3-триазолил, изотиазолил, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензофуранил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензооксазолил, индазолил.

Предполагается, что термин "галоген" означает заместитель из 7-ой основной группы периодической таблицы, предпочтительно фтор, хлор и бром.

Предполагается, что термин "алкокси" означает радикал формулы -OR, где R представляет собой алкил, имеющий указанные выше значения, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, бутокси и т.д.

Предполагается, что термин "гидроксиалкил" означает первичный, вторичный или третичный радикал формулы -R-OH, где R представляет собой алкил, имеющий указанные выше значения, например, гидроксиметил или гидроксиэтил.

Предполагается, что термин "цианоалкил" означает первичный, вторичный или третичный радикал формулы -R-CN, где R представляет собой алкил, имеющий указанные выше значения, например, цианометил или цианоэтил.

Предполагается, что термин "галогеналкил" означает первичный, вторичный или третичный радикал формулы -R-X_(1-3), где R представляет собой алкил, имеющий указанные выше значения, и Х представляет собой галоген, имеющий указанные выше значения, например, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил или дифторметил.

Предполагается, что термин "алкоксиалкил" означает алкильный радикал, имеющий указанные выше значения, который замещен алкоксирадикалом, имеющим указанные выше значения, то есть -R-O-R, где каждый R представляет собой алкил, причем алкилы являются одинаковыми или разными и имеют указанные выше значения, например, метоксиметил, этоксиметил.

Предполагается, что в настоящем контексте термин "циклоалкилиден" означает двухвалентный радикал циклоалкила, такой как циклогексилиден, циклопентилиден или циклобутилиден, как показано ниже:

Предполагается, что в настоящем контексте термин "транс-2-бутен-2-ил" означает радикал указанной ниже структуры

Предполагается, что в данном контексте замещенный алкил, замещенный алкенил или замещенный алкинил означает алкильную, алкенильную или алкинильную часть, которая замещена одним или несколькими группами-заместителями, присоединенными к такой алкильной, алкенильной или алкинильной части.

Предполагается, что термин "замещенный", применяемый для любой части контекста, означает замещение совместимыми заместителями.

Предполагается, что в данном контексте прямая неразветвленная алкильная цепь означает неразветвленную алкильную часть, такую как этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил или н-гептил.

Предполагается, что в данном контексте прямая неразветвленная алкенильная цепь означает неразветвленную алкенильную часть, такую как этенил, аллил, пропен-1-ил, бутен-1-ил, пентен-1-ил, гексен-1-ил или гептен-1-ил.

Предполагается, что в данном контексте незамещенная алкильная цепь означает неразветвленную алкильную часть без заместителей, присоединенных к алкильной части, такую как этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил или н-гептил.

Предполагается, что в данном контексте незамещенная алкенильная цепь означает неразветвленную алкенильную часть без заместителей, присоединенных к алкенильной части, такую как этенил, аллил, пропен-1-ил, бутен-1-ил, пентен-1-ил, гексен-1-ил или гептен-1-ил.

Предполагается, что в данном контексте заместитель (R1) в альфа-положении относительно карбонильной группы означает заместитель (R1) в альфа-положении к карбонильной части, как показано ниже

Предполагается, что в данном контексте заместитель (R1) в бета-положении относительно карбонильной группы означает заместитель (R1) в бета-положении к карбонильной части, как показано ниже

Предполагается, что термин "фармацевтически приемлемая соль" означает соли, полученные взаимодействием соединения формулы I, содержащего основную часть, с подходящей неорганической или органической кислотой, такой как хлористоводородная, бромистоводородная, йодистоводородная, серная, азотная, фосфорная, муравьиная, уксусная, 2,2-дихлоруксусная, холиновая, адипиновая, аскорбиновая, L-аспарагиновая, L-глутаминовая, галактаровая, молочная, малеиновая, L-яблочная, фталевая, лимонная, пропионовая, бензойная, глутаровая, глюконовая, D-глюкуроновая, метансульфоновая, салициловая, янтарная, малоновая, винная, бензолсульфоновая, этан-1,2-дисульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, толуолсульфоновая, сульфаминовая или фумаровая кислота. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I, содержащих кислотную часть, можно получить также реакцией с подходящим основанием, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния, гидроксид кальция, аммиак или подходящие нетоксичные амины, такие как низшие алкиламины, например, триэтиламин, гидрокси(низший алкил)амины, например, 2-гидроксиэтиламин, бис-(2-гидроксиэтил)амин, циклоалкиламины, например дициклогексиламин, или бензиламины, например Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин и дибензиламин, или L-аргинин или L-лизин.

Настоящее изобретение включает также пролекарства соединений общей формулы I, такие как сложные эфиры, ацетали, кетали или другие производные, которые подвергаются биопревращению in vivo перед проявлением их фармакологических действий.

Предполагается, что термин “сольват” означает тип соединения, образующегося в результате взаимодействия между соединением, например соединение формулы I, и растворителем, например спиртом, глицерином или водой, где указанный тип соединения находится в твердой форме. Когда растворителем является вода, тип соединения называют гидратом.

Соединения формулы I можно получить в кристаллической форме либо непосредственно концентрированием из органического растворителя, либо кристаллизацией или перекристаллизацией из органического растворителя или смеси такого растворителя и сорастворителя, который может быть органическим или неорганическим, таким как вода. Кристаллы можно выделить по существу в свободной от растворителей форме или в виде сольвата, такого как гидрат. Изобретение охватывает все кристаллические модификации и формы, а также их смеси.

Предполагается, что термин “рак” в контексте настоящего изобретения охватывает рак кожи, такой как немеланомный рак кожи, злокачественную меланому, рак клеток Меркеля, плоскоклеточный рак, базально-клеточный рак. Базально-клеточный рак включает также поверхностно-локализованный базально-клеточный рак, так же как узелковый базально-клеточный рак. Плоскоклеточный рак охватывает внутриэпителиальную форму плоскоклеточного рака (болезнь Боуэна), инвазивный плоскоклеточный рак, кожный плоскоклеточный рак, плоскоклеточный рак слизистой оболочки, плоскоклеточный рак головы и шеи. Другие типы рака включают гематологический рак, такой как миелоидные раковые заболевания, в частности такие, как острый миелоидный лейкоз и хронический миелоидный лейкоз; рак предстательной железы и мочевого пузыря, включая доброкачественную гиперплазию предстательной железы, интраэпителиальную карциному при простатите, карциному мочевого пузыря, аденокарциному предстательной железы и рак почки. Другое раковое заболевание включает рак, связанный со СПИД, невриному слухового нерва, аденоидно-кистозный рак, адренокортикальный рак, идиопатическую миелоидную метаплазию, алопецию, альвеолярную саркому мягкой части, рак анального канала, ангиосаркому, апластическую анемию, астроцитому, атаксию-телеангиэктазию, базально-клеточный рак (bcc), рак мочевого пузыря, рак костей, рак кишечника, глиому ствола мозга, раковые болезни головного мозга и ЦНС, рак молочной железы, раковые заболевания ЦНС, карциноидные раковые заболевания, рак шейки матки, раковые заболевания головного мозга у детей, рак у детей, саркомы мягких тканей детей, хондросаркому, хориокарциному, колоректальные виды рака, кожную Т-клеточную лимфому, набухающие дерматофибросаркомы, десмопластический мелкокруглоклеточный рак, рак протоков, эндокринные раковые болезни, рак эндометрия, эпендимому, рак пищевода, саркому Юинга, внепеченочный рак желчных протоков, рак глаз, глазные болезни: меланому, ретинобластому, рак маточных труб, анемию Фанкони, фибросаркому, рак желчного пузыря, рак желудка, раковые болезни желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечный карциноидный рак, раковые болезни мочеполовой системы, раковые болезни зародышевых клеток, гестационную трофобластическую болезнь, глиому, гинекологические раковые болезни, гематологические злокачественные новообразования, в том числе острый миелоидный лейкоз, рак головы и шеи, печеночно-клеточный рак, наследственный рак молочной железы, гистиоцитоз, болезнь Ходжкина, болезнь вируса папилломы человека, хорионаденому, гиперкальциемию, рак подглоточника, внутриглазную меланому, рак Т-клеточных островков, саркому Капоши, рак почки, гистоцитоз клеток Лангерганса, рак гортани, лейомиосаркому, синдром рака Фромени, рак губы, липосаркому, рак печени, рак легких, лимфедему, лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, рак груди мужчин, злокачественный рабдоидный рак почки, медуллобластому, мезотелиому, метастатический рак, рак ротовой полости, множественную эндокринную неоплазию, грибовидный микоз, миелодиспластические синдромы, миелому, миелопролиферативные заболевания, рак носа, рак носоглотки, нефробластому, нейробластому, нейрофиброматоз, синдром Ниймегена, немелкоклеточный рак легких (nsclc), рак глаз, рак пищевода, рак ротовой полости, рак ротоглотки, остеосаркому, рак яичников стомы, рак поджелудочной железы, параназальный рак, рак паращитовидной железы, рак околоушной железы, рак полового члена, периферические нейроэктодермальные виды рака, рак гипофиза, истинную полицитемию, рак простаты, редкие раковые болезни и связанные с ними нарушения, ретинобластому, рабдомиосаркому, синдром Ротмунда-Томсона, рак, саркому, шванному слюнных желез, синдром Сезари, мелкоклеточной рак легких (sclc), рак тонкой кишки, саркому мягких тканей, раковые болезни спинного мозга, рак желудка, синовиальную саркому, рак яичек, рак вилочковой железы, рак щитовидной железы, рак переходных клеток (мочевого пузыря), рак переходных клеток (почечной лоханки/мочеточника), трофобластический рак, рак уретры, рак мочевой системы, рак уроплателая, саркому матки, рак матки, рак влагалища, рак вульвы, макроглобулинемию Вальденстрема и рак Вильмса. Солидный рак, который лечат с применением способов настоящего изобретения, может быть первичным поражением или может быть результатом метастаза первичного рака. Кроме того, если солидный рак является метастазом первичного рака, первичный рак может быть либо первичным солидным раком, как описано выше, или может быть диспергированным первичным раком.

В варианте осуществления настоящего изобретения "рак" является раком кожи. В вариантах осуществления изобретения рак кожи является немеланомным раком кожи, злокачественной меланомой, клеточным раком Меркеля, плоскоклеточным раком, плоскоклеточным раком, базально-клеточным раком, таким как поверхностный базально-клеточный рак или узелковый базально-клеточный рак.

Предполагается, что термин "фототравмированная кожа" в контексте настоящего изобретения включает тонкие линии, морщины и УФ-старение. УФ-старение часто проявляется повышением толщины эпидермиса или эпидермальной атрофией и наиболее заметно солнечным эластозом, накоплением эластинсодержащего материала непосредственно под кожно-эпидермальным соединением. Коллагеновые и эластичные волокна становятся фрагментированными и дезорганизованными. В косметических случаях это можно наблюдать как покраснение и/или утолщение кожи, приводящее по внешнему виду к жесткой коже, хрупкости и неравномерной пигментации, потерю тона и эластичности, а также появление морщин, сухости, веснушек и образование глубоких морщин.

Предполагается, что термин "вирусные инфекции" в контексте настоящего изобретения охватывает HPV-инфекции, приводящие к образованию наростов (бородавок) на теле, например на коже, половых органах и полости рта. HPV относится к вирусу папилломы человека. Другие вирусы выбраны из аденовирусов, паповавирусов, вирусов герпеса (например, простого герпеса), ветряной оспы, вируса Эпштейна-Барра, CMV-вируса, поксвируса (такого как вирус натуральной оспы), вируса коровьей оспы, вирусов гепатита A, гепатита В, гепатита C, риновирусов, вирусов полиомиелита, краснухи, арбовируса, вирусов бешенства, гриппа А и В, кори, паротита и ВИЧ, HTLV I и II. В варианте осуществления изобретения HPV-инфекция относится к обычным бородавкам или остроконечным кондиломам.

Предполагается, что термин "бактериальные инфекции" в контексте настоящего изобретения охватывает прокариотические и эукариотические бактериальные инфекции и грамположительные, грамотрицательные и грамвариабельные бактерии, и внутриклеточные бактерии. Примеры бактерий включают Treponema, Borrelia, Neisseria, Legionella, Bordetella, Escherichia, Salmonella, Shigella, Klebsiella, Yersinia, Vibrio, Hemophilus, риккетсии, хламидии, микоплазмы, стафилококки, стрептококки, палочковидные бактерии, клостридии, коринебактерии, Proprionibacterium, микобактерии, Ureaplasma и Listeria. В частности бактерии следующих видов: Treponema pallidum (бледная спирохета), Borrelia Burgdorferi, Neisseria gonorrhoea, Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, кишечная палочка, Salmonella typhi, Salmonella typhimurium, Shigella dysenteriae, Klebsiella pneumoniae, Yersinia Pestis, Vibrio cholerae, Hemophilus influenza, Rickettsia rickettsii, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumonia, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Bacillus anthracis, Clostridium botulinum, Clostridium tetani, Clostridium perfringens, Corynebacterium diphteriae, Proprionibacterium acne, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae и Listeriare monocytogenes. Низший эукариотический организм включает дрожжи и грибы, такие как Pneumocystis nerinii, Candida albicans, Aspergillus, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Cryptococcus neoformans, Trichophyton и Microsporum. Комплексный эукариотический организм включает червей, насекомых, пауков, нематод, амеб, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, Trichonomonas vaginalis, Trypanosoma brucei gembiense, Trypanosoma cruzi, Blantidium coli, Toxoplasma gondii, Cryptosporidium или Leishmania.

Предполагается, что фраза "физиологические нарушения или заболевания, связанные с гиперплазией или неоплазией" в контексте настоящего изобретения охватывает такие нарушения или заболевания, как кожные бородавки, включающие обычные бородавки (Verruca vulgaris), подошвенные бородавки (Verruca plantaris) и плоские бородавки (verruca plana); остроконечные бородавки (condyloma acuminatum), пиогенную гранулему, гемангиому, склеродерму; раковые заболевания и предраковые поражения, такие как старческий кератоз, плоскоклеточный рак, включающий внутриэпителиальную форму плоскоклеточного рака (б