2575350 - 3-ацилингенолы ii

3-ацилингенолы ii

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к соединению структурной формулы I, которое может быть использовано для предотвращения, лечения или уменьшения интенсивности симптомов заболевания или состояния, восприимчивого к стимуляции высвобождения IL-8 кератиноцитов, восприимчивого к стимуляции окислительного взрыва нейтрофилов или восприимчивого к индуцированию некроза. В формуле (I) R представляет собой С6-10арил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R3; или R представляет собой (С₃-С₉)-циклоалкил или (С₆)-циклоалкенил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R4; R3 представляет собой галоген, гидроксил; или R3 представляет собой (C₁-C₄)-алкил, (С₆)-арил или R3 представляет собой -NRaCORb, -ORa или -NRdRe; R4 представляет собой циано; или R4 представляет собой (С₁-С₄)-алкил, или R4 представляет собой -COORc; Ra и Rb независимо представляют собой водород, (C₁-C₄)-алкил, (С₂-С₄)-алкенил, (С₆)-арил; Rc представляет собой (C₁-C₄)-алкил, Rd и Re независимо друг от друга представляют собой водород, (С₁-С₄)-алкил, (С₆)арил, (С₆)арил(C₁-C₄)-алкил. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение. 8 н. и 18 з.п. ф-лы, 345 пр.

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым производным 3-ацилингенола и их производным и их применению в качестве лекарственных средств в терапии. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и способам лечения заболеваний указанными соединениями.

Уровень техники изобретения

Ингенол-3-ангелат (PEP005, мебутат ингенола) является дитерпеновым сложным эфиром семейства ингенола, который выделяют из различных видов Euphorbia, в частности, из Euphorbia peplus. Данное соединение в настоящее время является предметом клинической разработки для применения при лечении старческого кератоза и немеланомного рака кожи.

Ингенол-3-ацилаты, в основном длинноцепочечных насыщенных и ненасыщенных алифатических жирных кислот, были выделены из различных видов Euphorbia [H. Gotta, Z. Naturforschung, (1984), 39b, 683-94; K. Abo, Fitoterapia, (1988), 244-46, S. Zayed, J. Cancer Res. Clin. Oncol. (2001), 127, 40-47]. Кроме того, малое число ингенол-3-ацилатов было получено полусинтетическим способом (B. Sorg et al., Z. Naturforsch., (1982), 37b, 748-56). Некоторые из этих производных ингенола были описаны и испытаны в качестве сильных раздражающих средств и сильных стимулирующих рост опухолей агентов [B. Sorg et al., Naturforsch., (1982), 37b, 748-56; B. Sorg et al., Carcinogenesis, (1987), 8, 1-4].

Помимо алифатических сложных эфиров ингенола, известны также ароматические сложные эфиры ингенола. Описан миллиамин С, производное ингенол-3-антранилата (Marston, A. Planta Medica, (1983), 47, 141-47). Описан также ингенол-3-бензоат (Sorg, B.; Z Naturforschung, (1982), 37b, 748-56), а также ингенол-3-(2-метиламино)бензоат (Mainieri, F.; Natural Product Communication, (2007), 2(4), 375-379).

Ангеликовая кислота и эфиры ангеликовой кислоты, когда присутствуют в ингенол-3-ангелате, имеют склонность к изомеризации (двойной связи) с образованием эфира тиглиновой кислоты, в частности, при основном значении рН [Beeby, P., Tetrahedron Lett. (1977), 38, 3379-3382, Hoskins, W.М., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, (1977), 538-544, Bohlmann, F. et al., Chem. Ber. (1970), 103, 561-563]. Кроме того, известно, что ингенол-3-ацилаты являются нестабильными, поскольку они подвергаются перегруппировке, образуя при этом ингенол-5-ацилаты и ингенол-20-ацилаты [Sorg, B. et al., Z. Naturforsch., (1982), 37В, 748-756].

В WO99/08994 описывается выделение соединений из растения Euphorbia и их применение при лечении рака и других опухолевых заболеваниях при старческом кератозе или лучевом кератозе. В WO01/93883 описываются производные ингенола, отличающиеся от производных ингенола настоящего изобретения, применяемые для профилактики РКС-связанного состояния или нарушения у субъекта. Заболеваниями, указываемыми в WO01/93883, являются астма, атеросклероз, атопический дерматит, аутоиммунное заболевание, биполярное расстройство, заболевание крови, сердечная гипертрофия, депрессия, диабет, гипертензия, гиперпластический дерматоз, рассеянный склероз, ишемия миокарда, остеоартрит, псориаз, ревматоидный артрит, трансплантация и латентное вирусное заболевание. В WO01/93884 описываются производные ингенола, отличающиеся от производных ингенола настоящего изобретения, и их применение при лечении воспалительных заболеваний, таких как заболевания, являющиеся результатом заражения патогенными микроорганизмами, вирусами, дрожжами, грибами, червями, насекомыми, паукообразными, нематодами, амебами и т.д. В WO01/93885 описываются производные ингенола, отличающиеся от производных ингенола настоящего изобретения и применяемые для иммуностимуляции. В WO08/131491 описываются производные ингенола, отличающиеся от производных ингенола настоящего изобретения и применяемые для лечения инфекционных заболеваний, вызванных HPV-вирусом. В WO06/063382 описываются производные ингенола, отличающиеся от производных ингенола настоящего изобретения и применяемые для лечения солидных опухолей. В AU 2006201661 описывается способ лечения острого миелоидного лейкоза с применением ингенол-3-ангелата. В WO02/11743 описывается конкретное применение при лечении рака предстательной железы и мочевого пузыря. Производные ингенола описываются в WO07/059584 для применения с целью стимуляции заживления ран. В WO2010/091472 описывается использование ингенолов и производных в других косметических применениях.

Считается, что ингенол-3-ангелат, имеет двойной способ действия: 1) индуцирование гибели клеток непосредственным цитотоксичным действием или индуцирование апоптоза и 2) иммуностимулирующее действие, вызванное рекрутментом и активацией нейтрофилов (Rosen, R.H., et al., J. Am. Acad. Derm. (2011), e-published Nov 2011; Ersvaer, E., et al., Toxins, (2010), 2, 174-194). Наномолярные концентрации такого агента вызывают активацию и модуляцию протеинкиназы С (РКС) классических и новых изоформ, особенно значительно формы РКСдельта. Посредством активации РКСдельта агент индуцирует апоптоз у чувствительных клеток. (Hampson, P., et al., Blood, (2005), 106, 1362-1368; Cozzi, S.J., et al., Cancer Res., (2006), 66, 10083-10091). Быстрое цитотоксическое действие на раковые клетки наблюдается при высоких микромолярных концентрациях (Ogbourne, S.М., et al., Cancer Res (2004), 64, 2833-2839). Посредством активации различных изоформ PKC агент индуцирует также провоспалительные действия, в том числе высвобождение провоспалительных медиаторов (Challacombe, J.M., et al., J. Immunol. (2006), 177, 8123-8132, активацию эндотелия сосудов (Hampson, P. et al., Cancer Immunol. Immunother., (2008), 57, 1241-1251); хемоаттракцию нейтрофилов посредством индуцирования интерлейкина 8 в кератиноцитах и развитие определенных противораковых иммунных ответных реакций на CD8+-клетки посредством адъювантных свойств на животных моделях (Le, T.T., et al., Vacccine, (2009), 27, 3053-3062).

Соединения, проявляющие двойной способ действия индуцированием гибели клеток непосредственным цитотоксичным действием или индуцированием апоптоза и иммуностимулирующим действием, включающим рекрутмент и активацию нейтрофилов, могут быть применимы для лечения состояний, связанных с гиперплазией или неоплазией. Соединения, вызывающие гибель клеток первичным и/или вторичным некрозом, и соединения, проявляющие проапоптотическое действие, могут уменьшить нежелательный рост клеток и удалить нежелательные клетки, и, кроме того, стимуляция врожденного иммунного ответа и вспомогательных эффектов может повысить биологическую реакцию против аберрантных или трансформированных клеток.

Соединения, индуцирующие гибель клеток первичным и/или вторичным некрозом, могут быть применимы для лечения косметических состояний, так как эти соединения могут уничтожать или удалять нежелательную ткань или клетки.

Существует потребность в получении новых производных ингенола с аналогичной или улучшенной биологической активностью по сравнению с ингенол-3-ангелатом, но проявляющих подходящую стабильность. Кроме того, существует потребность в получении новых производных ингенола, которые вызывают гибель клеток путем цитотоксичности или апоптоза и/или индуцируют иммуностимулирующее действие.

Настоящее изобретение предоставляет ароматические или карбоциклические производные 3-О-ацилингенола, применимые для лечения состояний, связанных с применением ингенол-3-ангелата, или применимые для лечения состояний, которые вызваны индуцированием гибели клеток, посредством цитотоксичности или индуцирования апоптоза и/или иммуностимулирующим действием.

Соединения настоящего изобретения стимулируют окислительный взрыв нейтрофилов, который является частью врожденной иммунной реакции.

Соединения настоящего изобретения стимулируют высвобождение кератиноцитов IL-8, таким образом вызывая иммуностимулирующее действие.

Некоторые соединения настоящего изобретения вызывают быстрый некроз.

Соединения настоящего изобретения проявляют подходящую стабильность.

Некоторые соединения настоящего изобретения проявляют улучшенную стабильность по сравнению с ингенол-3-ангелатом.

Некоторые соединения настоящего изобретения проявляют улучшенную активность в анализе окислительного взрыва нейтрофилов по сравнению с ингенол-3-ангелатом.

Некоторые соединения настоящего изобретения проявляют улучшенную активность в анализе высвобождения IL-8 по сравнению с ингенол-3-ангелатом.

Некоторые соединения настоящего изобретения проявляют улучшенную активность в анализе некроза по сравнению с ингенол-3-ангелатом.

Сущность изобретения

В варианте осуществления изобретение относится к соединению общей формулы I

где R представляет собой арил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R3;

или R представляет собой (С₃-C₁₃)-циклоалкил, (С₃-C₁₃)-циклоалкенил или (С₇-C₁₃)-циклоалкинил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R4;

R3 представляет собой галоген, циано, гидроксил;

или R3 представляет собой (С₁-С₄)-алкил, (С₂-С₄)-алкенил, (С₂-С₄)-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R5;

или R3 представляет собой -NRaCORb, -CONRaRb, -COORc, -OCORa, -ORa, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO₂NRaRb, -NRaSO₂Rb, -SO₂NRaRb, -SO₂Ra, -S(О)Ra, -SRa или -NRdRe;

R5 представляет собой галоген, циано, гидрокси, (С₁-С₄)-алкил, галоген(С₁-С₄)-алкил

или R5 представляет собой -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO₂NRaRb, -NRaSO₂Rb, -SO₂NRaRb, -SO₂Ra, -S(О)Ra, -ORa, -SRa, =О;

R4 представляет собой галоген, циано, гидроксил;

или R4 представляет собой (С₁-С₄)-алкил, (С₂-С₄)-алкенил, (С₂-С₄)-алкинил, арил, гетероарил, (С₃-С₇)-циклоалкил, гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R6,

или R4 представляет собой -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO₂NRaRb, -NRaSO₂Rb, -SO₂NRaRb, -SO₂Ra, -S(О)Ra, -ORa, -SRa, =О или -NRaRb;

R6 представляет собой галоген, (С₁-С₄)-алкил, циано, гидрокси, галоген(С₁-С₄)-алкил, -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO₂NRaRb, -NRaSO₂Rb, -SO₂NRaRb, -SO₂Ra, -S(О)Ra, -ORa, -SRa, =О;

Ra и Rb независимо представляют собой водород, (С₁-С₄)-алкил, (С₂-С₄)-алкенил, (С₂-С₄)-алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галоген(С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₄)-алкокси(С₁-С₄)-алкил, гидрокси(С₁-С₄)-алкил, циано(С₁-С₄)-алкил, причем указанные (С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₄)-алкенил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из R7;

или, когда Ra и Rb присоединены к одному и тому же атому азота, Ra и Rb могут образовывать гетероциклическое кольцо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, причем указанное гетероциклическое кольцо содержит до двух гетероатомов, выбранных из О, N или S, и указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено (С₁-С₄)-алкилом;

Rc представляет (С₁-С₄)-алкил, галоген(С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₄)-алкокси(С₁-С₄)-алкил, гидрокси(С₁-С₄)-алкил, циано(С₁-С₄)-алкил,

Rd и Re независимо друг от друга представляют собой водород, (С₁-С₄)-алкил, (С₃-С₄)-алкенил, (С₃-С₄)-алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, галоген(С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₄)-алкокси(С₁-С₄)-алкил, гидрокси(С₁-С₄)-алкил или циано(С₁-С₄)-алкил, причем указанный (С₁-С₄)-алкил, (С₃-С₄)-алкенил, (С₃-С₄)-алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R7,

или Rd и Re могут образовывать гетероциклическое кольцо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, причем указанное гетероциклическое кольцо содержит до двух гетероатомов, выбранных из О, N или S, и указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено (С₁-С₄)-алкилом;

R7 представляет собой галоген, (С₁-С₄)-алкил, циано, галоген(С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₄)-алкокси, -NRfCORg, -COORf, -OCORf, -CONRfRg, -OCONRfRg, -NRfCOORg, -NRfCONRfRg, -NRfSO₂Rg, -SO₂NRfRg, -SO₂Rf, -S(О)Rf;

Rf и Rg независимо представляют собой водород или (С₁-С₄)-алкил;

и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты и сольваты;

при условии, что соединение не является ингенол-3-(2-метиламинобензоатом).

В варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, применяемому в качестве лекарственного средства в терапии.

В варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемый стереоизомер, соль или in vivo гидролизуемый сложный эфир вместе с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем.

В варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, подходящей для местного введения, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемый стереоизомер, соль, или in vivo гидролизуемый сложный эфир вместе с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем.

В варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I для применения при лечении, предотвращении, уменьшении интенсивности симптомов или профилактике физиологических нарушений или заболеваний, связанных с гиперплазией или неоплазией.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I для приготовления лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов или профилактики физиологических нарушений или заболеваний, связанных с гиперплазией или неоплазией.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу предотвращения, лечения, уменьшения интенсивности симптомов или профилактики физиологических нарушений или заболеваний, связанных с гиперплазией или неоплазией, путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы I.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I для применения при лечении или уменьшении интенсивности симптомов косметических показаний.

В варианте осуществления изобретение относится к применению соединения формулы I для приготовления лекарственного средства для лечения или уменьшения интенсивности симптомов косметических показаний.

В варианте осуществления изобретение относится к способу лечения или уменьшения интенсивности симптомов косметических показаний путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы I.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемый стереоизомер, соль или гидролизуемый in vivo сложный эфир в сочетании с одним или несколькими другими терапевтически активными агентами.

Подробное описание изобретения

В варианте осуществления изобретение относится к указанному выше соединению формулы I, где Rd и Re независимо представляют собой водород, (С₂-С₄)-алкил, (С₃-С₄)-алкенил, (С₃-С₄)-алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, галоген(С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₄)-алкокси(С₁-С₄)-алкил, гидрокси(С₁-С₄)-алкил или циано(С₁-С₄)-алкил, причем указанный (С₂-С₄)-алкил, (С₃-С₄)-алкенил, (С₃-С₄)-алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R7, где R7 имеет значения, указанные выше,

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к указанному выше соединению формулы I, где R представляет собой арил, замещенный двумя или более заместителями, независимо выбранными из R3, где R3 имеет значения, указанные выше;

или R представляет собой (С₃-С₁₃)-циклоалкил, (С₃-С₁₃)-циклоалкенил или (С₃-С₁₃)-циклоалкинил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R4; где R4 имеет значения, указанные выше.

В варианте осуществления изобретение относится к указанному выше соединению формулы I, где R представляет арил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R3;

или R представляет собой (С₃-С₁₃)-циклоалкил или (С₃-С₁₃)-циклоалкенил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R4;

R3 представляет собой галоген, циано, гидроксил;

или R3 представляет собой (С₁-С₄)-алкил, (С₂-С₄)-алкенил, (С₃-С₇)-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R5;

или R3 представляет собой -NRaCORb, -CONRaRb, -COORc, -OCORa, -ORa, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb-, -NRaSO₂NRaRb, -NRaSO₂Rb, -SO₂NRaRb, -SO₂Ra, -S(О)Ra, -SRa;

R5 представляет собой галоген, циано, гидрокси, (С₁-С₄)-алкил, галоген(С₁-С₄)-алкил

или R5 представляет собой -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO₂NRaRb, -NRaSO₂Rb, -SO₂NRaRb, -SO₂Ra, -S(О)Ra, -ORa, -SRa, =О;

R4 представляет собой галоген, циано, гидроксил;

или R4 представляет собой (С₁-С₄)-алкил, (С₂-С₄)-алкенил, арил, гетероарил, (С₃-С₇)-циклоалкил, гетероциклоалкил, каждый из которых является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R6,

или R4 представляет собой -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO₂NRaRb, -NRaSO₂Rb, -SO₂NRaRb, -SO₂Ra, -S(О)Ra, -ORa, -SRa, =О;

Ra и Rb независимо представляют собой водород, (С₁-С₄)-алкил, галоген(С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₄)-алкокси(С₁-С₄)-алкил, гидрокси(С₁-С₄)-алкил, циано(С₁-С₄)-алкил;

Rc представляет собой (С₁-С₄)-алкил, галоген(С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₄)-алкокси(С₁-С₄)-алкил, гидрокси(С₁-С₄)-алкил, циано(С₁-С₄)-алкил.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к указанному выше соединению формулы I, где R представляет собой арил.

В варианте осуществления изобретение относится к указанному выше соединению формулы I, где R представляет собой арил, который в орто- или мета-положении замещен относительно карбонильной группы заместителями, выбранными из R3.

В варианте осуществления изобретение относится к указанному выше соединению формулы I, где R представляет собой фенил или нафтил.

В варианте осуществления изобретение относится к указанному выше соединению формулы I, где один или несколько R3 независимо выбраны из арила, (С₁-С₄)-алкила, -ORa, -NRaCORb, гидроксила, циано и галогена.

В варианте осуществления изобретение относится к указанному выше соединению формулы I, где R3 и R4 независимо выбраны из гетероарила или гетероциклоалкила.

В варианте осуществления изобретение относится к указанному выше соединению формулы I, где R5 и R6 независимо выбраны из -NRaCORb, -CONRaRb, -OCORa, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO₂Rb, -SO₂NRaRb, -SO₂Ra.

В варианте осуществления изобретение относится к указанному выше соединению формулы I, где R представляет собой (С₃-С₁₃)-циклоалкил, (С₅-С₁₃)-циклоалкенил или (С₇-С₁₃)-циклоалкинил.

В варианте осуществления изобретение относится к указанному выше соединению формуле I, где R представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил или норадамантил.

В варианте осуществления изобретение относится к указанному выше соединению формулы I, где R3 и R4 независимо выбраны из -NRaCORb, -CONRaRb, -OCORa, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO₂Rb, -SO₂NRaRb, -SO₂Ra.

В варианте осуществления изобретение относится к указанному выше соединению формулы I, где Rd и Re независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (С₁-С₄)-алкила, арила и арилалкила.

В варианте осуществления изобретение относится к указанному выше соединению формулы I, где Rd и Re независимо выбраны из группы, состоящей из (С₁-С₄)-алкила, арила и арилалкила.

В варианте осуществления изобретение относится к указанному выше соединению формулы I, где R представляет собой фенил, который замещен в орто-положении по отношению к карбонильной группе одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R3.

В варианте осуществления изобретение относится к указанному выше соединению формулы I, где R представляет собой фенил, который замещен в орто-положении по отношению к карбонильной группе одним заместителем, выбранным из R3.

В варианте осуществления изобретение относится к указанному выше соединению формулы I, где R представляет собой фенил, который замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R3, и где по меньшей мере один R3 находится в орто-положении относительно карбонильной группы.

В варианте осуществления изобретение относится к указанному выше соединению формулы I, где R представляет собой фенил, который замещен двумя или более заместителями, независимо выбранными из R3, и где по меньшей мере один R3 находится в орто-положении относительно карбонильной группы.

или R3 представляет собой (С₁-С₄)-алкил, (С₂-С₄)-алкенил, (С₂-С₄)-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, каждый из который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R5;

или R3 представляет собой -NRaCORb, -CONRaRb, -COORc, -OCORa, -ORa, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO₂NRaRb, -NRaSO₂Rb, -SO₂NRaRb, -SO₂Ra, -S(О)Ra, -SRa.

В варианте осуществления изобретение относится к указанному выше соединению формулы I, где R представляет собой фенил, который замещен в орто-положении относительно карбонильной группы двумя заместителями, выбранными независимо из R3, и где R3 представляет собой галоген, циано, гидроксил или R3 представляет собой (С₁-С₄)-алкил, (С₂-С₄)-алкенил, (С₂-С₄)-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R5;

или R3 представляет собой -NRaCORb, -CONRaRb, -COORc, -OCORa, -ORa, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO₂NRaRb, -NRaSO₂Rb, -SO₂NRaRb, -SO₂Ra, -S(О)Ra, -SRa.

или R3 представляет собой (С₁-С₄)-алкил, арил или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R5;

или R3 представляет собой -ORa или -NRdRe.

В варианте осуществления изобретение относится к указанному выше соединению формулы I, где R представляет собой фенил, который замещен в орто-положении относительно карбонильной группы двумя заместителями, независимо выбранными из R3, и где R3 представляет собой галоген, циано, гидроксил; или R3 представляет собой (С₁-С₄)-алкил, арил или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R5;

или R3 представляет собой -ORa или -NRdRe.

или R3 представляет собой -ORa или -NRdRe, и где Rd и Re независимо представляют собой водород, (С₂-С₄)-алкил, арил или арилалкил, и где Ra представляет собой (С₁-С₄)-алкил или галоген(С₁-С₄)-алкил.

В варианте осуществления изобретение относится к указанному выше соединению формулы I, где R представляет собой фенил, который замещен в орто-положении относительно карбонильной группы двумя заместителями, независимо выбранными из R3, и где R3 представляет собой галоген, циано, гидроксил; или R3 представляет собой (С₁-С₄)-алкил, арил или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R5;

или R3 представляет собой -ORa или -NRdRe; и где Rd и Re независимо представляют собой водород, (С₂-С₄)-алкил, арил или арилалкил, и где Ra представляет собой (С₁-С₄)-алкил или галоген(С₁-С₄)-алкил.

или R3 представляет собой -ORa.

В варианте осуществления изобретение относится к указанному выше соединению формулы I, где R представляет собой фенил, который замещен в орто-положении относительно карбонильной группы двумя заместителями, независимо выбранными из R3, и где R3 представляет собой галоген, циано, гидроксил; или R3 представляет собой (С₁-С₄)-алкил, арил или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R5;

или R3 представляет собой -ORa.

В варианте осуществления изобретение относится к указанному выше соединению формулы I, где R представляет собой фенил.

В варианте осуществления изобретение относится к указанному выше соединению формулы I, где R представляет собой фенил и где R3 представляет собой галоген, циано или гидроксил;

или R3 представляет собой -ORa.

В варианте осуществления изобретение относится к указанному выше соединению формулы I, где R представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R3;

или R представляет собой (С₃-С₁₀)-циклоалкил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбираемыми из R4.

В варианте осуществления изобретение относится к указанному выше соединению формулы I, где R представляет собой (С₃-С₁₀)-циклоалкил или (С₃-С₁₃)-циклоалкенил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R4.

В варианте осуществления изобретение относится к указанному выше соединению формулы I, где R представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил или норадамантил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R4, где R4 представляет собой галоген или циано или R4 представляет собой (С₁-С₄)-алкил.

В варианте осуществления изобретение относится к указанному выше соединению формулы I, где R представляет собой циклопропил, циклопентил, циклогексил или циклогексенил, причем циклопропил, циклопентил, циклогексил или циклогексенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R4, где R4 представляет собой (С₁-С₄)-алкил.

В варианте осуществления изобретение относится к указанному выше соединению формулы I, где R представляет собой (С₃-С₁₀)-циклоалкил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R4.

В варианте осуществления изобретение относится к указанному выше соединению формулы I, где R представляет собой арил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R3;

R3 представляет собой галоген, циано, гидроксил;

или R3 представляет собой -NRaCORb, -CONRaRb, -COORc, -OCORa, -ORa, -SRa или -NRdRe;

R5 представляет собой галоген, циано, гидрокси, (С₁-С₄)-алкил, галоген(С₁-С₄)-алкил

или R5 представляет собой -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO₂NRaRb, -NRaSO₂Rb, -SO₂NRaRb, -SO₂Ra, -S(О)Ra, -ORa, -SRa, =О;

R4 представляет собой галоген, циано, гидроксил;

или R4 представляет собой (С₁-С₄)-алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R6,

или R4 представляет собой -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -ORa, -SRa, =О или -NRaRb;

Ra и Rb независимо представляют собой водород, (С₁-С₄)-алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галоген(С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₄)-алкокси(С₁-С₄)-алкил, гидрокси(С₁-С₄)-алкил, циано(С₁-С₄)-алкил, причем указанный (С₁-С₄)-алкил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R7;

или когда Ra и Rb присоединены к одному и тому же атому азота, Ra и Rb могут образовывать гетероциклическое кольцо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, причем указанное гетероциклическое кольцо содержит до двух гетероатомов, выбранных из О, N или S, и указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено (С₁-С₄)-алкилом;

Rc представляет (С₁-С₄)-алкил, галоген(С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₄)-алкокси(С₁-С₄)-алкил, гидрокси(С₁-С₄)-алкил, циано(С₁-С₄)-алкил-,

Rd и Re независимо представляют собой водород, (С₁-С₄)-алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, галоген(С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₄)-алкокси(С₁-С₄)-алкил, гидрокси(С₁-С₄)-алкил или циано(С₁-С₄)-алкил, причем указанный (С₁-С₄)-алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R7,

Rf и Rg независимо представляют собой водород или (С₁-С₄)-алкил;

и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты и сольваты;

при условии, что соединение не является ингенол-3-(2-метиламинобензоатом).

или R представляет собой (С₃-С₁₃)-циклоалкил или (С₃-С₁₃)-циклоалкенил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R4;

R3 представляет собой галоген, циано, гидроксил;

или R3 представляет собой -NRaCORb, -CONRaRb, -COORc, -OCORa, -ORa, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO₂NRaRb, -NRaSO₂Rb, -SO₂NRaRb, -SO₂Ra, -S(О)Ra, -SRa;

R5 представляет собой галоген, циано, гидрокси, (С₁-С₄)-алкил, галоген(С₁-С₄)-алкил

или R5 представляет собой -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO₂NRaRb, -NRaSO₂Rb, -SO₂NRaRb, -SO₂Ra, -S(О)Ra, -ORa, -SRa, =О;

R4 представляет собой галоген, циано, гидроксил;

или R4 представляет собой (С₁-С₄)-алкил, (С₂-С₄)-алкенил, арил, гетероарил, (С₃-С₇)-циклоалкил, гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R6,

или R4 представляет собой -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO₂NRaRb, -NRaSO₂Rb, -SO₂NRaRb, -SO₂Ra, -S(О)Ra, -ORa, -SRa, =О;

R6 представляет собой галоген, (С₁-С₄)-алкил, циано, гидрокси, галоген(С₁-С₄)-алкил, -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO₂NRaRb-, -NRaSO₂Rb, -SO₂NRaRb, -SO₂Ra, -S(О)Ra, -ORa, -SRa, =О;

Rc представляет (С₁-С₄)-алкил, галоген(С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₄)-алкокси(С₁-С₄)-алкил, гидрокси(С₁-С₄)-алкил, циано(С₁-С₄)-алкил.

Конкретные примеры соединений формулы I можно выбрать из группы, состоящей из

ингенол-3-(2-фенилбензоата),

ингенол-3-(нафталин-1-карбоксилата),

ингенол-3-(2,4,6-трихлорбензоата),

ингенол-3-(2,6-дихлорбензоата),

ингенол-3-(2,6-диметоксибензоата),

ингенол-3-(2,6-диметилбензоата),

ингенол-3-(2,4-дифторбензоата),

ингенол-3-(4-метоксибензоата),

ингенол-3-(2-меток

3-ацилингенолы ii

Патент 2575350