Соединения для лечения заболеваний, связанных с clostridium difficile

Соединения для лечения заболеваний, связанных с clostridium difficile

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые могут быть использованы для лечения инфекции Clostridium difficile и заболеваний, вызванных Clostridium difficile, к композициям, содержащим такие соединения, и к способам лечения заболеваний, связанных с Clostridium difficile (CDAD) с помощью таких соединений.

Уровень техники

Антибактериальные средства и Clostridium difficile

Создание лекарств, обладающих антибактериальным действием, представляет собой одно из наиболее важных достижений в медицине 20-го века. С ранее неизлечимыми болезнями стало возможно бороться, и казалось, что с помощью новых невероятных лекарств многие заболевания будут полностью побеждены. Однако несмотря на столь значительные достижения в их лечении, инфекционные заболевания являются третьей из основных причин смертности в США (Clin. Infect. Dis., 2004, 38, 1279-1286) и остаются одной из наиболее значительных проблем здравоохранения во всем мире. Показатели резистентности к лекарствам у всех основных патогенных бактерий быстро растут, и особое беспокойство вызывает возрастание числа нозокомиальных (внутрибольничных) инфекций, а также тяжесть (Infectious Disease Society of America, 2004, Bad Bugs, No Drugs). Появление мультирезистентных патогенов сделало многие современные лекарства первого ряда полностью неэффективными в борьбе с множеством заболеваний.

Предметом особого беспокойства является разновидность бактериальных патогенов, классифицируемых как спорообразующие бактерии. Споры бактерий (эндоспоры) являются латентными нерепродуктивными структурами, образованными бактериями в ответ на стресс из-за неблагоприятных условий окружающей среды. Как только условия окружающей среды становятся благоприятными, споры прорастают и бактерии размножаются. В случае патогенных бактерий прорастание в организме человека-хозяина может в результате вызвать заболевание.

Споры бактерий чрезвычайно устойчивы к действию множества факторов и к условиям окружающей среды, включая радиацию, обезвоживание, температуру, нехватку пищи и химические агенты. Такая природная резистентность к действию химических агентов позволяет спорам сохраняться в течение многих месяцев в таких важнейших местах, как больницы и другие медицинские центры, а также в условиях объектов производства пищевых продуктов, где стандартные очищающие и моющие средства, гермицидные агенты и способы стерилизации не приводят к уничтожению бактерий. В случае производства пищевых продуктов присутствие спор может иметь серьезные последствия, начиная от простой порчи пищевых продуктов и кончая распространением патогенов пищевого происхождения и отравлением продуктами питания. В последнее время внимание привлекли риски, связанные со спорами Bacillus anthracis, возбудителя сибирской язвы. Такие споры могут быть легко получены в виде сухого порошка, который можно распространить множеством способов и использовать в качестве биотеррористического средства. Сибирская язва вызывает наибольшие опасения из всех биотеррористических средств (CDC Emerg. Infect. Dis., 2004, 5 (4), 552-555). Это утверждение можно проиллюстрировать «почтовыми» атаками возбудителя сибирской язвы в Соединенных Штатах в 2001 г. Тогда было подтверждено 22 случая инфицировния, что привело в результате к 5 летальным исходам, причем затраты на очистку и обеззараживание после этих атак составили по оценкам около 1 миллиарда долларов.

Среди спорообразующих бактерии важное место занимают грамположительные эндоспорообразующие бактерии рода Bacillus и Clostridium. Примеры бактерий рода Bacillus, которые связаны с проблемами здоровья человека, включают В. anthracis и В. cereus, но не ограничиваются ими. Bacillus anthracis имеет особенно важное значение как возбудитель сибирской язвы. Инфицирование сибирской язвой может произойти при приеме внутрь, при вдыхании или при кожном контакте со спорами Bacillus anthracis, что в результате приводит к трем различным клиническим формам заболевания. Инфицирование через кожу составляет около 95% всех случаев инфицирования и обычно хорошо контролируется с помощью подходящих антибиотиков. В отсутствие лечения около 20% случаев кожной сибирской язвы приводит к смерти. Кишечная инфекция характеризуется острым воспалением кишечника, которое приводит к тошноте, потере аппетита, рвоте, лихорадке, боли в животе, рвоте с кровью и тяжелой диарее. Кишечная форма сибирской язвы приводит к смерти в 25-60% случаев. Наиболее тяжелой формой заболевания является легочная форма сибирской язвы, которая часто приводит к летальному исходу даже при своевременной и интенсивной антибиотикотерапии. Способность спор возбудителя сибирской язвы легко распространяться по воздуху на обширной территории и индуцировать легочную форму заболевания делает сибирскую язву главным биотеррористическим средством.

Представители рода Clostridium являются грам-положительными, спорообразующими облигатными анаэробами. Примеры видов клостридий, вызывающих заболевания человека, включают С.perfringens, С.tetani, С.botulinium, С.sordellii и С.difficile, но не ограничены только ими. Виды клостридий связаны с разнообразными заболеваниями человека, включающими столбняк, газовую гангрену, ботулизм и псевдомембранозный колит и могут быть причиной пищевых отравлений.

Особенно большое значение имеет заболевание, вызываемое Clostridium difficile. Clostridium difficile вызывает заболевания, связанные с Clostridium difficile (CDAD), и в последние 10 лет отмечается десятикратное увеличение числа случаев CDAD, причем гипервирулентные штаммы и штаммы, резистентные к лекарственным средствам, в настоящее время становятся эндемическими. Данные, недавно полученные НРА, показывают, что в 2006 г. в Англии было зарегистрировано 55681 случаев инфицирования С.difficile у пациентов 65 лет и старше (на 8% больше, чем в 2005 году). Пожалуй, наибольшее беспокойство вызывают появившиеся случаи CDAD, не связанные с применением антибиотиков.

Clostridium difficile представляет собой комменсальную кишечную бактерию, популяция которой контролируются нормальной кишечной флорой. Однако бактерия является возбудителем заболеваний, связанных с С.difficile (CDAD) и была идентифицирована как главная причина наиболее серьезного проявления CDAD-псевдомембранозного колита. CDAD связаны с широким спектром симптомов от легкой диареи до псевдомембранозного колита, токсического мегаколона и летального исхода. Главным фактором риска для развития CDAD является применение антибиотиков, разрушающих нормальную кишечную бактериальную флору, что вызывает чрезмерный рост Clostridium difficile. Хотя клиндамицин является основным антибиотиком, ассоциируемым с CDAD, в настоящее время это заболевание ассоциируется уже почти со всеми антибиотиками, включая антибиотики, относящиеся к классам фторхинолонов, цефалоспоринов, макролидов, р-лактамов и многих других.

Наибольшее беспокойство вызывает CDAD в больничных условиях, и особые опасения связаны с CDAD среди пациентов старшего возраста, для которых уровни смертности особенно высоки. Показатели заболеваемости CDAD резко возросли за последние годы. Более 55000 случаев зарегистрировано в Великобритании в 2006 г.(Отчет отдела инфекционного контроля Агентства защиты здоровья в 2007 г.).

Уровень смертности в США увеличился с 5,7 случаев на миллион населения в 1999 г. до 23,7 случаев на миллион населения в 2004 г. Уровни колонизации С.difficile среди населения достигают 3%, хотя госпитализация приводит к резкому увеличению уровней колонизации, достигающих 25%. Особое беспокойство вызывает появление новых эндемических штаммов. Особенно актуальным примером является гипервирулентный штамм BI/NAP1 (известный также как риботип 027), который демонстрирует повышенное продуцирование токсинов А и В, а также продуцирование дополнительных новых бинарных токсинов.

Решающим фактором, связанным с видами клостридий является высокий уровень бактериальных спор, присутствующих в больничных условиях. Недавно было показано, что многие из стандартных чистящих средств, используемых в больницах, не эффективны для уничтожения клостридиальных спор в окружающей среде, что приводит к неэффективному контролю заболевания (Infect Cont. Hosp.Epidemiol., 2007, 28, 920-5). Чрезмерное спорообразование, характерное для таких штаммов, как BI/NAP1 вносит значительный вклад в рассматриваемую проблему.

Хотя основные факторы риска, связанные с CDAD, обусловлены применением антибиотиков и возрастом (CMAJ, 2008, 179 (8), 767-772; J. Antimicrob. Chem., 2003, 51, 1339-1350), известно и множество других связанных с CDAD факторов, включая, например, применение ингибиторов протонной помпы, применение антагонистов Н2 рецепторов, применение диуретиков, продолжительное пребывание в больнице, использование зондового питания, искусственная вентиляция легких и предрасполагающие сопутствующие заболевания.

Кислотность желудочного сока представляет собой часть механизма естественной защиты против поступивших внутрь (через рот) патогенов, и любое уменьшение кислотности в желудке может в результате привести к колонизации обычно стерильных верхних отделов желудочно-кишечного тракта, что может привести к нарушению нормальной кишечной микрофлоры. В связи с этим, использование средств, подавляющих кислотность желудочного сока, таких как ингибиторы протонной помпы (PPI), антагонисты Н2 гистаминовых рецепторов (H2Ra), связано с повышенным риском образования колоний С.difficile и последующего развития CDAD. Использование PPI и H2Ras ранее ассоциировалось с другими кишечными инфекциями, такими как диарея путешественников, сальмонеллез и холера. Dial с соавторами подтвердили, что риск заболевания CDAD увеличивается при использовании средств, подавляющих кислотность желудочного сока, как вне больницы (JAMA, 2005, 294(23), 2989-2995), так и в больничных условиях (CMAJ, 2004, 171(1). 33-38).

Ингибиторы протонной помпы (PPI) включают (но не ограничиваются только перечисленным) омепразол (лосек, прилосек, зегерид), лансопразол (превацид, зотон, ингибитол), эзомепразол (нексиум), пантопразол (протоникс, сомак, пантолок, пантозол, зуркал, пан) и рабепразол (рабецид, асифекс, париет, рабелок).

Антагонисты H2Ra включают циметидин (тагамет), ранитидин (зинетак, зантак), фамотидин, (пепсидин, пепсид), роксатидин (роксит) и низатидин (тазак, аксид), но не

ограничиваются только ими.

Тройная терапия с использованием PPI или H2Ra вместе с комбинацией двух антибиотиков является общепринятым способом лечения, предназначенным для уничтожения инфекций Helicobacter pylori (Aliment. Pharmacol. Ther., 2001,15(5), 613-624;

Helicobacter., 2005, 10(3'), 157-171). Однако имеется несколько сообщений о том, что указанный курс лечения тройной терапией может приводить в качестве побочного эффекта к CDAD (Am. J. Gastroenterol., 1998, 93(7), 1175-1176; J. Int. Med., 1998, 243(3), 251-253; Aliment. Pharm. Ther., 2001, 15(9), 1445-1452; Med. Sci. Monit, 2001, 1(4), 751-754). Обычные антибактериальные средства, используемые для лечения инфекций Helicobacter pylori, представляют собой комбинацию средств, выбранных из метронидазола, амоксициллина, левофлоксацина и кларитромицина (но не ограниченных только ими), многие из которых напрямую ассоциируются с развитием CDAD.

Применяемые в настоящее время виды терапии крайне ограничены; особенно в свете того факта, что почти все классы антибиотиков могут выступать в качестве причины развития заболевания. Единственным лекарством для лечения CDAD, получившим одобрение FDA, является ванкомицин, хотя метронидазол также широко используется. Широкое применение ванкомицина для лечения CDAD вызывает опасения из-за его бактериостатического действия в отношении клостридий, относительно высокой стоимости и возможного отбора как резистентных штаммов С.difficile, так и других бактерий (особенно Enterococcus spp.). Ключевой проблемой как для метронидазола, так и для ванкомицина является высокая частота рецидивов, причем по меньшей мере 20% пациентов испытывают по меньшей мере один эпизод рецидива. Предполагают, что рецидив происходит из-за неспособности уничтожить споры клостридий в ходе лечения, что в результате приводит к последующему их прорастанию и патогенному состоянию. Такая неспособность контролировать образование спор создает возможность для длительной зараженности больничной среды. По этой причине средства, способные уничтожать вегетативные клетки и контролировать эндоспоры, обладали бы значительным преимуществом.

Основным моментом в выборе терапии для лечения CDAD является прекращение любого антимикробного лечения, за которым следует надлежащее применение или ванкомицина, или метронидазола. Оба средства обычно вводят перорально, хотя метронидазол можно также вводить внутривенно, а в тяжелых случаях ванкомицин можно вводить другими путями, в том числе через толстую кишку, назальный желудочный зонд или в виде ванкомицин-удерживающей клизмы. Дополнительные антибиотики, которые, - как сообщают, используют в лечении CDAD, включают фусидовую кислоту, рифамицин и его аналоги, тейкопланин и бацитрацин, хотя ни один из них не обладает эффективностью, превышающей эффективность ванкомицина или метронидазола. Кроме прекращения послужившего причиной заболевания антибактериального лечения, следует избегать и использования антиперистальтических средств, опиатов или лоперамида, так как они могут замедлить очистку от токсинов, продуцируемых С.Difficile, и усугубить обусловленное токсинами повреждение толстой кишки. Указанные средства могут также вызывать непроходимость кишечника и быть причиной токсической дилатации толстой кишки. (J. Med. Microbiol, 2005, 54, 101-111; JAMA, 1993, 269, 71-5; Postgrad. Med. J, 1990, 66(777), 582).

Альтернативные виды терапии, используемые в виде стандартных одиночных средств или в сочетании с антибактериальными средствами, ставят своей целью или попытку восстановить естественную популяцию микроорганизмов в кишечнике и уменьшить уровни токсинов, продуцируемых С.difficile, или стимулировать иммунную систему (для обзоров см. Antibiotic Treatment for Clostridium difficile-Associated Diarrhea in Adults, Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 3, Art. No.: CD 004610; Clin. Inf. Dis, 2008, 46(S1), S32-S42; Clin. Inf. Dis„ 2007, 45(S2), S122-S128; J. Med. Microbiol., 2005, 54, 101-111 и ссылки, приведенные в них). Таким образом, альтернативные виды лечения CDAD включают введение Saccharomyces boulardii или Lactobacillus acidophilus в сочетании с антибиотиками, трансплантацию фекальных масс и в тяжелых случаях, когда все другие виды терапии не дают результата, хирургию. Хотя частота колэктомии низка (до 3% случаев), она связана с высоким уровнем смертности (до 60%).

В связи с этим, существует насущная потребность в новых и эффективных средствах для лечения заболеваний, связанных со спорообразующими бактериями, особенно с теми, которые вызываются представителями рода Clostridium и Bacillus и, в частности, заболеваниями, связанными с инфицированием бактерией Clostridium difficile. Указанная потребность является особенно острой в свете рефракторной природы бактерии Clostridium difficile, резистентной в отношении многих антибиотиков широкого спектра действия (включая р-лактамные и хинолоновые антибиотики) и частоты, с которой возникает резистентность (Antimicrob. Agents Chemother., 1985, 28(6): 842-844).

Уровень техники

В публикациях международных заявок WO 2007056330, WO 2003105846 и WO 2002060879 описаны различные 2-аминобензимидазолы, выступающие в качестве антибактериальных средств.

WO 2007148093 раскрывает в качестве антибактериальных средств различные 2-аминобензотиазолы.

В WO 2006076009, WO 2004041209 и статье Bowser et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 5652-5655) описаны различные производные замещенного бензимидазола, которые могут быть использованы в качестве антибактериальных средств, способных уменьшать резистентность, вирулентность или скорость размножения микробов. Сообщается, что соединения не проявляют собственной антимикробной активности in vitro.

В патенте США US 5,824,698 описаны различные дибензимидазолы в качестве антибиотиков широкого спектра действия, проявляющих активность как в отношении грамотрицательных, так и в отношении грамположительных бактерий, в том числе Staphylococcus spp.и Enterococcus spp.Однако в указанном патенте не сообщается об активности в отношении анаэробных спорообразующих бактерий и, в частности, не имеется данных об активности в отношении любых бактерий Clostridium spp.(в том числе С.difficile).

В заявке на патент США US 2007/0112048 Al описаны различные би- и триарилимидазолидины и би- и триариламидины в качестве антибиотиков широкого спектра действия, проявляющих активность в отношении как грамотрицательных, так и грамположительных бактерий, в том числе Staphylococcus spp., Enterococcus spp. и Clostridium spp. Однако в указанном документе не раскрываются соединения общей формулы (I), описанные в настоящей заявке.

В статье Chaudhuri et al. (J. Org. Chem., 2007, 72, 1912-1923) описаны различные бис-2-(пиридил)-1Н-бензимидазолы (в том числе соединения формулы I, как они описаны в настоящем документе) в качестве средств, связывающихся с ДНК. В этом документе нет данных о потенциальной антибактериальной активности.

Раскрытие изобретения

Таким образом, первым объектом настоящего изобретения является соединение общей формулы (I)

где R¹ выбран из необязательно замещенной арильнои, гетероарильной, карбоциклильной и гетероциклильной группы, причем такое необязательное замещение осуществляется одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, CN, NO₂, R³, OR³, N(R³)₂, COR³, CO₃R³, C(=O)SR³, SR³, S(=O)R³, SO₂R³, NR⁴C(=O)R³, NR⁴CO₂R³, ОС(=O)NR³R⁴, NR⁴SO₂R³, C(=NR⁴)NR³R⁴, C(=S)NR³R⁴, NR⁴C(=NR⁴)NR³R⁴, NR⁴C(=S)NR³R⁴, NR⁴C(=O)NR³R⁴, CONR³R⁴ и SO₂NR³R⁴;

R² представляет собой необязательно замещенную ароматическую 8-14-членную конденсированную бициклическую или трициклическую кольцевую систему, в которой один или несколько атомов углерода могут быть замещены N, О, S, SO или SO₂, причем такое необязательное замещение осуществляется одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, CN, NO₂, R³, OR³, N(R³)₂, COR³, CO₂R³, C(=O)SR³, SR, S(=O)R³, SO₂R³, NR⁴C(=O)R³, NR⁴CO₂R³, OC(=O)NR³R⁴, NR⁴SO₂R³, C(=NR⁴)NR³R⁴, C(=S)NR³R⁴, NR⁴C(=NR⁴)NR³R⁴, NR⁴C(=S)NR³R⁴, NR⁴C(=O)NR³R⁴, CONR³R⁴ и SO₂NR³R⁴;

R³ выбран из H, C₁-C₆ алкила, C₂-C₆ алкенила, C₂-C₆ алкинила, С₃-С₇ карбоциклила, С₄-С₇ гетероциклила и 5- или 6-членного арила или гетероарила, любой из которых может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, CN, NO₂, R⁴, OR⁴, N(R⁴)₂, COR⁴, CO₂R⁴, C(=O)SR⁴, SR⁴, S(=O)R⁴, SO₂R⁴, NR⁴C(=O)R⁴, NR⁴CO₂R⁴, OC(=O)NR⁴)₂, NR⁴SO₂R⁴, C(=NR⁴)N(R⁴)₂, C(=S)N(R⁴)₂, NR⁴C(=NR⁴)N(R⁴)₂, NR⁴C(=S)N(R⁴)₂, NR⁴C(=O)N(R⁴)₂, CON(^R4)₂ и SO₂N(R⁴)₂;

R⁴ выбран из водорода, C₁-C₆ алкила и С₃-С₇ карбоциклила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена;

или его фармацевтически приемлемые N-оксид, соль, гидрат, сольват, комплекс, биоизостера, метаболит или пролекарство для использования в способе лечения заболеваний, связанных с Clostridium difficile (CDAD).

Некоторые из соединений общей формулы (I) являются новыми. Таким образом, согласно изобретению, авторы также изобрели те соединения общей формулы (I), которые являются новыми, вместе со способами для их получения, композициями, их содержащими, и их применением в качестве фармацевтических препаратов.

Следовательно, еще одним объектом изобретения является соединение общей формулы (I)

R¹ выбран из необязательно замещенной арильнои, гетероарильной, карбоциклильной и гетероциклильной группы, причем такое необязательное замещение осуществляется одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, CN, NO₂, R³, OR³, N(R³)₂, СOR³, CO₂R³, C(=O)SR³, SR³, S(=O)R³, SO₂R³, NR⁴C(=O)R³, NR⁴CO₂R³, OC(=O)NR³R⁴, NR⁴SO₂R³, C(=NR⁴)NR³R⁴, C(=S)NR³R⁴, NR⁴C(=NR⁴)NR³R⁴, NR⁴C(=S)NR³R⁴, NR⁴C(=O)NR³R⁴, CONR³R⁴ и SO₂NR³R⁴;

R² представляет собой необязательно замещенную ароматическую 8-14-членную конденсированную бициклическую или трициклическую кольцевую систему, в которой один или несколько атомов углерода могут быть замещены N, О, S, SO или SO₂ причем такое необязательное замещение осуществляется одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, CN, NO₂, R³, OR³, N(R³)₂, COR³, CO₂R³, C(=O)SR³, SR³, S(=O)R³, SO₂R³, NR⁴C(=O)R³, NR⁴CO₂R³, ОС(=O)NR³R⁴, NR⁴SO₂R³, C(=NR⁴)NR³R⁴, C(=S)NR³R⁴, NR⁴C(=NR⁴)NR³R⁴, NR⁴C(=S)NR³R⁴, NR⁴C(=O)NR³R⁴, CONR³R⁴ и SO₂NR³R⁴;

R³ выбран из H, C₁-C₆ алкила, C₂-C₆ алкенила, C₂-C₆ алкинила, C₃-C₇ карбоциклила, C₄-C₇ гетероциклила и 5- или 6-членного арила или гетероарила, любой из которых может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, CN, NO₂, R⁴, OR⁴, N(R⁴)₂, COR⁴, CO₂R⁴, C(=O)SR⁴, SR⁴, S(=O)R⁴, SO₂R⁴, NR⁴C(=O)R⁴, NR⁴CO₂R⁴, OC(=O)NR⁴)₂, NR⁴SO₂R⁴, C(=NR⁴)N(R⁴)₂, C(=S)N(R⁴)₂, NR⁴C(=NR⁴)N(R⁴)₂, NR⁴C(=S)N(R⁴)₂, NR⁴C(=O)N(R⁴)₂, CON(R⁴)₂ и SO₂N(R⁴)₂;

R⁴ выбран из водорода, C₁-C₆ алкила и С₃-С₇ карбоциклила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена;

или его фармацевтически приемлемые N-оксид, соль, гидрат, сольват, комплекс, биоизостера, метаболит или пролекарство.

Соединение согласно вышеприведенному определению может быть использовано в терапии или для профилактики, например, для лечения бактериальной инфекции или заболевания (например, для лечения CDAD).

Еще одним объектом изобретения является способ лечения бактериальной инфекции или бактериального заболевания (например, CDAD) у субъекта, включающий введение упомянутому субъекту эффективного количества соединения согласно вышеприведенному определению.

Еще одним объектом изобретения является способ уничтожения бактерии или ингибирования, уменьшения или предотвращения ее роста, включающий контакт указанной бактерии с соединением согласно вышеприведенному определению. В таких вариантах осуществления изобретения бактерия предпочтительно представляет собой Clostridium difficile.

Описываются также комбинации, содержащие соединение по изобретению согласно вышеприведенному определению и различные дополнительные средства, как указано ниже.

В формуле изобретения, изложенной ниже, представлены и другие объекты настоящего изобретения.

Подробное описание изобретения

Все публикации, патенты, патентные заявки и другие ссылки, упомянутые в данном документе, полностью и для всех целей включаются в настоящее описание посредством ссылки, подобно тому, как если бы каждая отдельная публикация, патент или патентная заявка были конкретно и по отдельности включены в описание путем отсылки, а их содержание было приведено здесь в полном объеме.

Определения и общие параметры

Подразумевается, что используемые в настоящей заявке следующие термины, если конкретно не указано иное, имеют указанные ниже значения в дополнение к любым более широким (или более узкими) значениям, используемым в данной области техники.

Если иное не следует из контекста, следует понимать, что использование в настоящем документе единственного числа включает и множественное и наоборот. При этом при использовании единственного числа, а также выражения "один или несколько" и выражения "по меньшей мере" подразумевается, что все эти варианты эквивалентны друг другу.

Используемый в настоящем документе термин "содержать," или его вариации, такие как "содержит" или "содержащий," следует понимать как указание на включение любой указанной сущности (например признака, элемента, характеристики, свойства, стадии метода/способа или ограничения) или группы сущностей (например признаков, элементов, характеристик, свойств, стадий метода/способа или ограничений), но не на отсутствие других сущностей или группы сущностей. Следовательно, используемый в настоящем документе термин "содержащий" является инклюзивным или неограничивающим и не исключает наличия дополнительных неперечисленных сущностей или стадий метода/способа.

Фразу "состоящий по существу из" используют в настоящем документе для указания на необходимость конкретной(ых) сущности(ей) или стадий, в дополнение к тем, которые на практике не влияют на характер или функционирование заявляемого изобретения.

Используемый в настоящем документе термин "состоящий" используют только лишь для обозначения наличия указанной сущности (например, признака, элемента, характеристики, свойства, стадии метода/способа или ограничения) или группы сущностей (например, признаков элементов, характеристик, свойств, стадий метода/способа или ограничений).

Используемый в настоящем документе термин "заболевание" используют для обозначения любого ненормального состояния, которое отрицательно влияет на физиологическую функцию и связано со специфическими симптомами. Термин широко используется для обозначения любых заболеваний, болезней, аномалий, патологий, нарушений, состояний или синдромом, при которых физиологическая функция нарушена, независимо от природы этиологии (или даже независимо от того, установлена ли вообще этиологическая основа заболевания). Таким образом, термин охватывает состояния, возникающие в результате травмы, ранения, хирургического вмешательства, радиологической абляции, отравления или недостаточного питания.

Используемый в настоящем документе термин "бактериальное заболевание" относится к любому заболеванию, которое предполагает участие бактерии (например, которое вызывается, обостряется бактериями, связано с бактериями или характеризуется наличием бактерий), обитающей и/или размножающейся в организме и/или клетках субъекта. Таким образом, термин включает заболевания, которые вызываются или обостряются бактериальными токсинами (которые также можно называть здесь "бактериальной интоксикацией"). Более конкретный термин "заболевание Clostridium difficile" интерпретируется соответствующим образом.

Используемый в настоящем документе термин «заболевание, связанное с Clostridium difficile» (CDAD) используют для обозначения любого заболевания, в котором участвует бактерия Clostridium difficile (например, вызываемого, обостряемого этой бактерией, связанного с присутствием этой бактерии или характеризуемого ее присутствием), обитающая или (размножающаяся) в организме субъекта. Таким образом, этот термин охватывает все заболевания, нарушения, патологии, симптомы, клинические состояния или синдромы, при которых бактерия вида Clostridium difficile выступает в роли этиологического агента, или при котором инфекцию одним или несколькими штаммами Clostridium difficile подозревают, обнаруживают или при котором имеет место такая инфекция. Таким образом, термин включает различные формы колита, псевдомембранозного колита, диареи и антибиотикоассоцированного заболевания.

Используемый в настоящем документе термин "средство, селективное в отношении Clostridium difficile" применяют для указания на соединение, которое проявляет бактериостатическую и/или бактерицидную активность в отношении одного или нескольких штаммов бактерии С.difficile, но которое не проявляет бактериостатической и/или бактерицидной активности в отношении одного или нескольких представителей естественной флоры пищеварительной системы, выбранных из: (a) Escherichia spp.(например Escherichia соlli); (b) Bacteroides spp.(например В. fragilis); (с) Fusobacterium spp.; (d) Eubacterium spp.(e) Ruminococcus spp.; (f) Peptococcus spp.; (g) Peptostreptococcus spp.; (h) Bifidobacterium spp.; (i) Lactobacillus spp.; (j) Enterococcus spp.(например E. faecium); (k) видов клостридий, отличных от С.difficile (например С.perfringens); (1) Enterobacter spp.; (m) Serratia spp.; (n) Klebsiella spp.; (o) Proteus spp.; (p) Pseudomonas spp.и (q) Veillonella spp.

Предпочтительные селективные в отношении Clostridium difficile агенты проявляют бактериостатическую и/или бактерицидную активность в отношении одного или нескольких штаммов бактерии С.difficile, но не проявляют бактериостатической и/или бактерицидной активности в отношении (a) Escherichia coli; или (b) В. fragilis.

Таким образом, некоторые предпочтительные селективные в отношении Clostridium difficile агенты по изобретению проявляют бактериостатическую и/или бактерицидную активность против одного или нескольких штаммов бактерии С.difficile, но не обладают бактериостатической и/или бактерицидной активностью в отношении В. fragilis.

Используемый в настоящем документе термин "бактериальная инфекция" применяют для определения состояния, при котором субъект инфицирован бактерией. Инфекция может быть симптоматической или асимптоматической. В последнем случае субъект может быть идентифицирован как инфицированный на основе различных тестов, включающих, например, биохимические тесты, серологические тесты, тесты на микробиологические культуры и/или микроскопию.

Термины «бактериостатический» и «бактерицидный» представляют собой термины, используемые в уровне техники для определения способности предотвращать рост бактерий (или уменьшать его скорость) и опосредовать (непосредственно или косвенным образом) клеточную деструкцию бактериальных клеток, соответственно. Эти термины не являются взаимоисключающими, и многие средства оказывают как бактериостатическое, так и бактерицидное действие (в некоторых случаях дозоспецифичным или мишенеспецифичным образом). Как правило, терапия бактерицидными средствами приводит к лучшим результатам, и бактерицидные средства являются предпочтительными.

Используемый в настоящем документе термин "антибиотик широкого спектра действия" обозначает средство, которое является бактерицидным и/или бактериостатическим в отношении множества бактерий, включающих как грамположительные, так и грамотрицательные бактерии.

Термин "мультирезистентный" (MDR), применяемый здесь в отношении бактерии, обозначает бактерию, резистентную к двум или нескольким классам антибиотиков, включающим антибиотики, выбранные из пенициллина, метициллина, хинолона, макролида и/или ванкомицина, но не ограниченных ими.

Используемые здесь термины "лечение" или "лечащий" относятся к вмешательству (например, к введению средства субъекту), которое излечивает, улучшает состояние или ослабляет симптомы заболевания или устраняет (или ослабляет воздействие) его причину (ы) (например, патогенную бактерию). В этом случае этот термин используют как синоним термина "терапия". Таким образом, лечение инфекции в соответствии с изобретением можно охарактеризовать непосредственным или опосредованным бактериостатическим и/или бактерицидным действием соединения по изобретению.

Кроме того, используемые здесь термины "лечение" или "лечащий" относятся к вмешательству (например, к введению средства субъекту), которое предотвращает проявление или замедляет развитие болезни или уменьшает (или устраняет) заболеваемость в группе пациентов, получавших лечение. В этом случае термин используют как синоним термина "профилактика".

Термин "субъект" (который следует понимать как включающий понятия "индивидуум", "животное", "пациент" или "млекопитающее" в случаях, где это позволяет контекст) определяет любой субъект, особенно субъект-млекопитающее, для которого показано лечение. Субъекты-млекопитающие включают человека, приматов, домашних животных, сельскохозяйственных животных, домашних животных и грызунов, таких, как мыши, крысы, хомяки и морские свинки. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения субъектом является человек.

Термин «грамположительная бактерия» является специальным термином, обозначающим в уровне техники конкретный класс бактерий, которые группируют вместе, исходя из некоторых характеристик окрашивания клеточных стенок.

Термин «грамположительная бактерия с низким содержанием G+C» является специальным термином, обозначающим в уровне техники конкретный подкласс эволюционно родственных грамположительных бактерий, исходя из набора оснований в ДНК. Этот подкласс включает Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Listeria spp., Bacillus spp., Clostridium spp., Enter ococcus spp.и Lactobacillus spp.

Термин "минимальная ингибирующая концентрация" или "MIC" обозначает самую низкую концентрацию испытываемого соединения, которая необходима для того, чтобы ингибировать бактериальный изолят in vitro. Общепринятый метод определения MIC антибиотика состоит в приготовлении нескольких пробирок, содержащих последовательные разведения испытываемого соединения, которые затем инокулируют с исследуемым бактериальным изолятом. После инкубирования при соответствующих атмосфере и температуре можно определить MIC антибиотика по пробирке с самой низкой концентрацией, в которой не наблюдают помутнения.

Подразумевается, что используемый в настоящем документе в отношении двух или нескольких соединений и/или средств (также называемых здесь компонентами) термин "комбинация", обозначает вещество, в котором связаны два или несколько соединений/средств. Термины "комбинированный" и "комбинирование" в данном контексте интерпретируются соответствующим образом.

Объединение двух или нескольких соединений/средств в комбинации может происходить физическим и нефизическим путем. Примеры физически объединенных в комбинации соединений/средств включают:

- композиции (например, унитарные препараты), содержащие два или больше соединений/средств в смеси (например, в одной и той же единичной дозе);

- композиции, содержащие вещество, в котором два или несколько соединений/средств связаны химически/физико-химически (например, путем сшивки, агломерации молекул или связывания с остатком общего носителя);

- композиции, содержащие вещество, в котором два или несколько соединений/средств химически/физико-химически «упакованы» вместе (например, размещены на или в липосомах, частицах (например, микро- или наночастицах) или в каплях эмульсии);

- фармацевтические наборы, фармацевтические упаковки, упаковки для пациента, в которых два или несколько соединений/средств упакованы или находятся вместе (например, как часть комплекта единичных доз).

Примеры соединений/средств, объединенных в комбинации нефизическим путем, включают:

- вещество (например, неунитарный препарат), содержащее по меньшей мере одно из двух или большего числа соединений/средств, вместе с инструкциями для экстемпоральной ассоциации по меньшей мере одного соединения/средства для образования физической ассоциации двух или нескольких соединений/средств;

- вещество (например, неунитарный препарат), содержащее по меньшей мере одно из двух или большего числа соединений/средств, вместе с инструкциями для комбинированной терапии двумя или несколькими соединениями/средствами;

- вещество, содержащее по меньшей мере одно из двух или большего числа соединений/средств, вместе с инструкциями для введения группе пациентов, которым другое(ие) из двух или большего числа соединений/средств уже были введены (или вводятся);

- вещество, содержащее по меньшей мере одно из двух или большего числа соединений/средств в количестве или в форме, которые специально адаптированы для применения в комбинации с другим(и) из двух или большего числа соединений/средств.

Используемый в настоящем документе термин "комбинированная терапия" предназначен для обозначения видов терапии, которые включают использование комбинации двух или нескольких соединений/средств (как определено выше). Так, ссылки на "комбинированную терапию", "комбинации" и использование соединений/средств "в комбинации" в настоящем изобретении могут относиться к соединениям/средствам, которые вводятся как часть одной общей схемы лечения. По существу нозология каждого из двух или нескольких соединений/средств может отличаться: все они могут вводиться в одно и т