2575646 - Соединения, пригодные для лечения преждевременного старения и, в частности, прогерии

Соединения, пригодные для лечения преждевременного старения и, в частности, прогерии

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к применению соединения формулы (I) или любой из его фармацевтически приемлемых солей, где: означает ароматическое кольцо, где V представляет собой С или N, и, когда V представляет собой N, V находится в мета- или пара-положении к Z, R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR₁, (С₁-С₃)фторалкильной группы, группы (С₁-С₃)фторалкокси, группы -NO₂, группы -NR₁R₂, группы (С₁-С₄)алкокси, группы фенокси и (С₁-С₃)алкильной группы, где указанный алкил возможно является монозамещенным гидроксильной группой, R₁ и R₂ независимо представляют собой атом водорода или (C₁-С₃)алкильную группу, n равно 1, 2 или 3, n′ равно 1 или 2, R′ представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С₁-С₃)алкильной группы, группы -NO₂, группы -NR₁R₂, морфолинильной или морфолино группы, N-метилпиперазинильной группы, (С₁-С₃)фторалкильной группы и группы (С₁-С₄)алкокси, R″ представляет собой атом водорода, Z, Y, X, W, T, U представляют собой N или C, и где максимум четыре из групп V, Т, U, Z, Y, X и W представляют собой N, и по меньшей мере одна из групп Т, U, Y, X и W представляет собой N, или любой из его фармацевтически приемлемых солей, для получения лекарственного средства для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением, выбранных из синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS), прогерии, преждевременного старения, обусловленного ВИЧ инфекцией, мышечной дистрофии, болезни Шарко-Мари-Тута, синдрома Вернера, устойчивого к инсулину диабета типа II, остеопороза и старения кожи, рестриктивной дермопатии. Также изобретение относится к применению конкретных соединений, к новым производным хинолина, фармацевтической композиции на основе новых производных хинолина. Технический результат: получены новые производные хинолина, а также установлена новая биологическая активность известных соединений. 7 н. и 4 з.п. ф-лы, 6 ил., 2 табл., 24 пр.

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение в целом посвящено применению соединений для получения композиций, полезных для лечения заболеваний, связанных с преждевременным старением. Соединения и композиции, содержащие их, и композиции в соответствии с изобретением можно, в частности, применять для ингибирования, предупреждения или лечения прогерии.

Предшествующий уровень техники

Настоящее изобретение сфокусировано на преждевременном старении. Преждевременное старение может встречаться у пациентов, страдающих различными заболеваниями, и, в частности, синдромом прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) и ВИЧ инфекцией.

Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) является редким генетическим расстройством, фенотипически характеризующимся многими признаками преждевременного старения. Клинически оно характеризуется постнатальной задержкой роста, гипоплазией средней зоны лица, микрогнатией, преждевременным атеросклерозом, отсутствием подкожного жира, алопецией и генерализованной остеодисплазией (Khalifa, 1989 -Hutchinson-Gilford progeria syndrome: report of a Libyan family and evidence of autosomal recessive inheritance. Clin. Genet. 35, 125-132). При рождении внешний вид пациентов обычно нормальный, но к возрасту 1 года у пациентов проявляется тяжелая задержка роста, облысение и склеродермальные изменения кожи. Их рост в среднем составляет 1 м, и они обычно весят менее 15 кг даже в подростковом возрасте. Возраст смерти находится в диапазоне от 7 до 28 лет, где медиана составляет 13,4 лет. Более 80% смертей является следствием сердечных приступов или застойной сердечной недостаточности.

Синдром преждевременного старения наблюдают у пациентов, страдающих ВИЧ инфекциями. Один из механизмов, лежащих в основе преждевременного старения, может быть связан, как для HGPS, так и для раскрытого ниже, с аберрантным сплайсингом ядерного гена ламина А. Действительно, недавно выдвинута гипотеза, что ингибиторы протеазы против ВИЧ также блокируют преобразование преламина А в ламин А, как оказалось при HGPS.

Большинство пациентов, страдающих преждевременным старением, несут гетерозиготную молчащую мутацию, которая активирует использование криптического 5' сайта сплайсинга в экзоне 11 пре-мРНК LMNA. Это аберрантное событие сплайсинга приводит к продуцированию укороченного белка (прогерина) с доминантным отрицательным эффектом, который ответственен за наблюдаемый фенотип (De Sandre-Giovannoli et al., 2003 -Lamin A truncation in Hutchinson-Gilford progeria. Science 300, 2055/Pendas et al., 2002a - Defective prelamin A processing and muscular and adipocyte alterations in Zmpste24 metalloproteinase-deficientmice. Nat. Genet.31, 94-99).

Большинство синдромов преждевременного старения, в частности, связанных с прогерией Хатчинсона-Гилфорда и ВИЧ инфекцией, являются следствием рекуррентной, вновь возникающей точечной мутацией в экзоне 11 LMNA: C.18240T. Эта мутация локализована в участке гена, специфично кодирующего ламин A (De Sandre-Giovannoli et al., 2003/De Sandre-Giovannoli and Levy, 2006 - Altered splicing in prelamin A-associated premature aging phenotypes. Prog. Mol. Subcell. Biol. 44, 199-232). Ее предсказанным эффектом является молчащая аминокислотная замена в кодоне 608 (p.G608G). Действительно, эта вариация последовательности не является молчащей, поскольку она происходит в вероятном энхансере сплайсинга экзона. В результате в транскриптах, считываемых с мутантного аллеля, активируется криптический сайт сплайсинга, который локализован на 5 нуклеотидов выше этой мутации.

До сих пор терапевтические подходы были, в основном, сфокусированы на прогерине, который присоединен к липидному якорю (фарнезильному липидному якорю). Этот липидный якорь присоединяется к прогерину специфичным клеточным ферментом, белком фарнезилтрансферазой. Эксперименты на мышиных моделях позволяют предположить, что ингибиторы фарнезилтрансферазы (FTI) могут обладать полезными эффектами у людей с прогерией (Fong et al., 2006 - A protein famesyltransferase inhibitor ameliorates disease in a mouse model of progeria. Science 311, 1621-1623). Более недавно группа исследователей Nicolas Levy использовала комбинацию статина и аминобисфосфоната для предупреждения фиксации жирной кислоты к прогерину и, следовательно, снижения его токсичности (Varela et al., 2008 - Combined treatment with statins and aminobisphosphonates extends longevity in a mouse model of human premature aging. Nat. Med. 14, 767-772).

В WO 2006/081444 описан способ уменьшения по меньшей мере одного клеточного дефекта в клетке от субъекта, склонного к заболеванию или состоянию, характеризующемуся фарнезилированием на аномально фарнезилированной форме ламина, где этот способ включает введение в клетку терапевтически эффективной дозы ингибитора фарнезилтрансферазы.

Недавно в WO. 2008/003864 описано применение ингибитора гидроксиметилглутарил-коэнзим A (HMG-CoA) редуктазы и ингибитора фарнезилпирофосфатсинтазы, либо одной из их соответствующих физиологически приемлемых солей при получении композиции для применения при лечении человека или животного, патологических или непатологических ситуаций, связанных с аккумуляцией и/или персистированием пренилированных белков в клетках, в частности, при прогерии, рестриктивной дермопатии или физиологическом старении.

В WO 2008/115870 описаны замещенные хинолины, которые полезны для лечения рака.

В US 2008/0161353 раскрыты другие замещенные хинолины в качестве агентов для лечения неврологических состояний.

Краткое описание изобретения

В настоящее время обнаружили, что производные формулы (I), как определено в данной заявке ниже в формуле (I), способны препятствовать использованию криптического сайта сплайсинга и демонстрируют эффективное ингибирование аберрантного сплайсинга, приводящего к продуцированию прогерина, как проиллюстрировано в данной заявке ниже в экспериментальных данных, и на основании такой активности эти соединения полезны при лечении преждевременного старения и, в частности, прогерии.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), как определено ниже, для применения в качестве агентов для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением, который включает по меньшей мере одну стадию, состоящую во введении пациенту, страдающему этими состояниями, эффективного количества соединения, как определено в формуле (I) ниже, или одной из его фармацевтически приемлемых солей.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к некоторым конкретным производным как таковым, как определено ниже.

В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно из указанных конкретных соединений.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение основано на новом подходе, основанном на ингибировании аберрантного сплайсинга, приводящего к продуцированию прогерина.

Предсказано, что укороченный белок ламин А, где отсутствуют последние 150 пар оснований экзона 11, также называемый "прогерином", действующий как доминантный отрицательный мутант, ответственен за характеристические проявления, наблюдаемые у пациентов HGPS. С учетом того, что сходное изменение сплайсинга ламина А/С наблюдали у престарелых индивидуумов, в данной заявке предполагают, что терапевтические молекулы, которые препятствуют использованию криптического сайта сплайсинга, будут предупреждать побочные эффекты, связанные с аккумуляцией прогерина в процессе физиологического старения. Иными словами, соединения в соответствии с настоящим изобретением предотвращают использование криптического сайта сплайсинга в экзоне 11 LMNA, что дает возможность преодоления вредного воздействия, связанного с прогерином.

В соответствии с первым аспектом объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I),

где:

означает ароматическое кольцо, где V представляет собой С или N, и, когда V представляет собой N, V находится в орто-, мета- или пара-положении к Z, то есть образует соответственно пиридазиновую, пиримидиновую или пиразиновую группу,

R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR₁, (C₁-С₃)фторалкильной группы, группы (C₁-C₃)фторалкокси, группы -NO₂, группы -NR₁R₂, группы (C₁-C₄)алкокси, группы фенокси и (C₁-C₃)алкильной группы, где указанный алкил возможно является монозамещенным гидроксильной группой,

R₁ и R₂ независимо представляют собой атом водорода или (C₁-C₃₎алкильную группу,

n равно 1, 2 или 3,

n' равно 1 или 2,

R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (C₁-C₃₎алкильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, группы -COOR₁, группы -NO₂, группы -NR₁R₂, группы морфолинил или морфолино, N-метилпиперазинильной группы, (C₁-C₃)фторалкильной группы, группы (C₁-C₄₎алкокси и группы -CN,

R” представляет собой атом водорода или (C₁-C₄)алкильную группу,

Z представляет собой N или С,

Y представляет собой N или С,

Х представляет собой N или С,

W представляет собой N или С,

Т представляет собой N или С,

U представляет собой N или С,

и где максимум четыре из групп V, Т, U, Z, Y, Х и W представляют собой N,

и по меньшей мере одна из групп Т, U, Y, Х и W представляет собой N,

или любая из его фармацевтически приемлемых солей

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.

В соответствии с частным воплощением настоящее изобретение далее относится к соединениям формулы (I')

где:

R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (C₁-C₃)алкильной группы, группы -CN, группы -СООН, (C₁-C₃)фторалкильной группы, группы (C₁-C₃)фторалкокси, группы -NO₂, группы

-NR₁R₂ и группы (C₁-C₃)алкокси,

R₁ и R₂ независимо представляют собой атом водорода или (C₁-C₃₎алкильную группу,

n равно 1 или 2,

R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (C₁-C₃₎алкильной группы, атома галогена, гидроксигруппы, группы -СООН и группы -CN,

R” представляет собой атом водорода или (C₁-C₄)алкильную группу,

Z представляет собой N или С,

Y представляет собой N или С,

Х представляет собой N или С,

W представляет собой N или С,

и где максимум две из групп V, Z, Y, Х и W представляют собой N,

или к любым из их фармацевтически приемлемых солей

В соответствии с одним аспектом данного конкретного воплощения настоящее изобретение относится к соединению формулы (I'), как определено выше, где V представляет собой N, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.

В соответствии с одним аспектом данного конкретного воплощения настоящее изобретение относится к соединению формулы (I'), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой N, Х представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.

В соответствии с другим аспектом данного конкретного воплощения настоящее изобретение относится к соединению формулы (I'), как определено выше, где Z представляет собой С, V представляет собой С, Y представляет собой N, Х представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.

В соответствии с другим аспектом данного конкретного воплощения настоящее изобретение относится к соединению формулы (I'), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, Х представляет собой N и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.

В соответствии с другим аспектом данного конкретного воплощения настоящее изобретение относится к соединению формулы (I'), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, Х представляет собой С и W представляет собой N, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.

В соответствии с одним аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой N, Х представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой С, V представляет собой С, Y представляет собой N, Х представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, Х представляет собой N и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, Х представляет собой С и W представляет собой N, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.

В одном конкретном варианте настоящее изобретение направлено на соединение формулы (I), где:

Z представляет собой N или С, Y представляет собой N или С, Х представляет собой N или С и W представляет собой С,

n равно 1,

R представляет собой атом водорода, группу -СООН, (C₁-C₃)алкильную группу или группу (C₁-C₃)фторалкокси,

R' представляет собой атом водорода,

R” представляет собой атом водорода, и

где максимум две из групп Z, Y и Х представляют собой N,

или любую из его фармацевтически приемлемых солей,

Еще в одном другом частном варианте соединение формулы (I) может быть определено как соединение формулы (На), как описано ниже:

где:

Z представляет собой N или С, Y представляет собой N или С, Х представляет собой N или С,

по меньшей мере один из R₃ и R₄ представляет собой атом водорода, а другой представляет собой группу -СООН, (C₁-C₃)алкильную группу или группу (C₁-C₃)фторалкокси,

или любая из его фармацевтически приемлемых солей.

Таким образом, настоящее изобретение распространяется на соединение формулы (На), как определено выше, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.

Далее настоящее изобретение относится к соединению формулы (IIb):

где:

Y представляет собой N или С,

Х представляет собой N или С,

R₅ представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (C₁-C₃)алкильной группы, группы -CN, группы (C₁-C₃)алкокси, группы -NO₂ и (C₁-C₃)фторалкильной группы, и

R' и R” являются такими, как определено выше,

или к любой из его фармацевтически приемлемых солей,

Далее настоящее изобретение относится к соединению формулы (IIc):

где:

Y представляет собой N или С,

Х представляет собой N или С,

R' и R” являются такими, как определено выше,

или к любой из его фармацевтически приемлемых солей,

В соответствии с первым конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Ia-1)

где:

R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (C₁-C₃)алкильной группы, группы -CN, группы -СООН, (C₁-C₃₎фторалкильной группы, группы (C₁-C₃)фторалкокси, группы -NO₂ и группы (C₁-C₃)алкокси,

R” является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,

n равно 1 или 2, и предпочтительно 1, и

или любая из его фармацевтически приемлемых солей,

Далее настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ia-1), как определено выше, как таковому,

где:

R, R” и n являются такими, как определено выше,

R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (C₁-C₃₎алкильной группы, атома галогена, группы -СООН и группы -CN, и

где R и R' одновременно не представляют собой атом водорода или метильную группу

и R представляет собой не атом брома,

или к любой из его фармацевтически приемлемых солей.

Кроме того, в соответствии с данным конкретным воплощением настоящее изобретение более конкретно сфокусировано на соединениях формулы (Ia'-1)

где:

по меньшей мере один из R₃ и R₄ представляет собой атом водорода, а другой представляет собой атом водорода, группу -СООН или (C₁-C₃₎алкильную группу, и

R” является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,

или на любой из его фармацевтически приемлемых солей,

В соответствии с первым конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Ib-1)

где:

R₁ и R₂ независимо представляют собой атом водорода или (C₁-C₃₎алкильную группу,

n равно 1 или 2, и предпочтительно 1,

R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (C₁-C₃)алкильной группы, атома галогена, гидроксигруппы, группы -СООН и группы -CN, и

R” является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,

или любая из его фармацевтически приемлемых солей,

Далее настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ib-1), как определено выше, как таковому,

где:

R' и R” являются такими, как определено выше,

n равно 1, и

R представляет собой группу (C₁-C₃)фторалкокси,

или к одной из его фармацевтически приемлемых солей.

Кроме того, в соответствии с данным конкретным воплощением настоящее изобретение более конкретно сфокусировано на соединениях формулы (Ib'-1)

где:

по меньшей мере один из R₃ и R₄ представляет собой атом водорода, а другой представляет собой группу (C₁-C₃)фторалкокси или группу (C₁-C₄)алкокси,

или на одной из его фармацевтически приемлемых солей,

В соответствии с третьим конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Ic-1)

где:

n равно 1 или 2, и предпочтительно 1,

R' представляет собой атом водорода или (C₁-C₃)алкильную группу, и, в частности, представляет собой атом водорода, и

R” является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,

или одна из его фармацевтически приемлемых солей,

Далее настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ic-1), как определено выше, как таковому,

где:

R, R', R” и n являются такими, как определено выше, и

где R и R' одновременно не представляют собой атом водорода,

или к одной из его фармацевтически приемлемых солей.

Кроме того, в соответствии с данным конкретным воплощением настоящее изобретение более конкретно сфокусировано на соединениях формулы (Ic'-1):

где:

по меньшей мере один из R₃ и R₄ представляет собой атом водорода, а другой представляет собой (C₁-C₃)алкильную группу,

или на одной из его фармацевтически приемлемых солей, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования

или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.

В соответствии с четвертым конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Id-1):

R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (C₁-C₃) алкильной группы, группы -CN, группы -СООН, (C₁-C₃) фторалкильной группы, группы (C₁-C₃)фторалкокси и группы -NO₂,

n равно 1 или 2, и предпочтительно 1,

R' представляет собой атом водорода или (C₁-C₃) алкильную группу, и, в частности, представляет собой атом водорода, и

R” является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,

или одна из его фармацевтически приемлемых солей,

Соединение формулы (Id-1), как таковое, и, как определено выше, также составляет часть настоящего изобретения, при условии что, когда R' представляет собой атом водорода, R отличается от группы -NO₂, либо одна из его фармацевтически приемлемых солей.

Соединения формул (I'), (IIa), (IIb), (IIe), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1) и (Id-1) могут содержать один или более чем один асимметрический атом углерода. Следовательно, они могут существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси, включая рацемические смеси, включены в объем настоящего изобретения.

В соответствии с одним аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой N, Х представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой С, V представляет собой С, Y представляет собой N, Х представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, Х представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, Х представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой N, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в пара-положении к Z, Y представляет собой N, Х представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой С, V представляет собой N и находится в пара-положении к Z, Y представляет собой С, Х представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой С, V представляет собой N и находится в мета-положении Z и находится в пара-положении связи, связанной с NR”, Y представляет собой N, Х представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С and W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой С, V представляет собой N и находится в мета-положении к Z и находится в пара-положении к связи, связанной с NR”, Y представляет собой С, Х представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С and W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) как определено выше, где Z представляет собой С, V представляет собой С, Y представляет собой С, Х представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой С, V представляет собой С, Y представляет собой N, Х представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в мета-положении к Z и в орто-положении связи, связанной с NR”, Y представляет собой N, X представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в пара-положении к Z, Y представляет собой С, Х представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой N, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в пара-положении к Z, Y представляет собой С, Х представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой N, Х представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в мета-положении к Z и находится в орто-положении к связи, связанной с NR”, Y представляет собой N, Х представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой С, V представляет собой С, Y представляет собой С, Х представляет собой С, Т представляет собой N, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, Х представляет собой С, Т представляет собой N, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, Х представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой N и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.

Соединения по изобретению могут существовать в форме свободных оснований или солей присоединения с фармацевтически приемлемыми кислотами.

Подходящие физиологически приемлемые соли присоединения кислоты соединений формулы (I) включают гидрохлорид, гидробромид, тартрат, фумарат, цитрат, трифторацетат, аскорбат, трифлат, мезилат, тозилат, формиат, ацетат и малат.

Соединения формулы (I) и/или их соли могут образовывать сольваты (например, гидраты), и изобретение включает все такие сольваты. В контексте настоящего изобретения термин:

- "галоген" понимают как означающий хлор, фтор, бром или йод, и, в частности, означающий хлор, фтор или бром,

- "(C₁-C₃)алкил", как используют в данной заявке, соответственно, относится к C₁-C₃ линейному, вторичному или третичному насыщенному углеводороду. Примерами являются, но не ограничены ими, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил,

- "(C₁-C₃)алкокси", как используют в данной заявке, соответственно, относится к группировке O-(C₁-C₃)алкил, где алкил является таким, как определено выше. Примерами являются, но не ограничены ими, метокси, этокси, 1-пропокси, 2-пропокси,

- "фторалкильная группа" и "группа фторалкокси" относится соответственно к алкильной группе и к группе алкокси, как определено выше, где указанные группы замещены по меньшей мере одним атомом фтора. Примерами являются перфторалкильные группы, такие как трифторметил или перфторпропил, и

- "пациент" может распространяться на людей или млекопитающих, таких как кошки или собаки.

В соответствии с одним воплощением настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением, где Т представляет собой С, и Z, V, Y, X, U и W являются такими, как определено выше.

В соответствии с другим воплощением настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения пато

Соединения, пригодные для лечения преждевременного старения и, в частности, прогерии

Патент 2575646