Применение глицирретиновой кислоты, глицирризиновой кислоты и родственных им соединений для предотвращения и/или лечения фиброза легких

Применение глицирретиновой кислоты, глицирризиновой кислоты и родственных им соединений для предотвращения и/или лечения фиброза легких

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

В целом, настоящее изобретение относится к применениям глицирретиновой кислоты, глицирризиновой кислоты и родственных им соединений для предотвращения и/или лечения фиброза легких и заболеваний легких, связанных с фиброзом легких.

Уровень техники

Легочный фиброз (ЛФ) представляет собой бессимптомно развивающееся состояние, которое характеризуется постепенным замещением нормальных клеток паренхимы на фиброзные (волокнистые), соединительные, матриксные макромолекулы (например, коллагены, фибронектины и протеогдиканы) на поверхности и внутри легких, как правило, в местах травмы или инфекции. Избыточное образование фиброзной ткани в результате активации и пролиферации фибробластов разрушает нормальную структуру легких и их функцию. Например, накопление фиброзной ткани приводит к утолщению альвеолярных перегородок, уменьшает объем воздушного пространства и вызывает повреждения эпителия или даже альвеолярный коллапс. В результате, пациенты, страдающие от легочного фиброза испытывают различную степень одышки при физических нагрузках, а на поздних стадиях - ортопноэ, цианоз и респираторную недостаточность¹. Медиана выживаемости при фиброзе легких составляет около 2-3 лет, и приблизительно 65% больных умирают в течение 5 лет после постановки диагноза.

Лучевая (irradiation или IR) терапия, являющаяся наиболее распространенным методом лечения опухоли или рака, может вызвать повреждение легких и в конечном итоге привести к IR-индуцированной пневмопатии, включая легочный фиброз¹. Риск IR-индуцированной пневмопатии дополнительно увеличивается при одновременном введении цитотоксических химиотерапевтических агентов. ИК-индуцированная пневмопатия не только оказывает разрушительное воздействие на качество жизни пациента, но иногда может быть даже более опасной для жизни, чем первичные опухоль или рак¹. Таким образом, риск IR-индуцированной пневмопатии, такой как фиброз легких, стал основным фактором, ограничивающим дозу излучения, и иногда он даже не позволяет использовать лучевую терапию.

В настоящее время нет ни одного способа лечения легочного фиброза. В то время как противовоспалительные средства или средства, защищающие легкие, могут в некоторой степени облегчить симптомы легочного фиброза или улучшить жизнь пациента, они не могут остановить прогрессирование заболевания. Обычные лекарственные препараты для легочного фиброза включают амифостин, целебрекс и дексаметазон. Хотя амифостин и дает определенный цитопротекторный эффект от IR-индуцированного повреждения легких², его необходимо вводить пациентам за 30 минут до повреждения легких, и, таким образом, он не может предотвратить или вылечить случайное повреждение легких. Сведения об эффективности целебрекса, широко используемого противовоспалительного средства, для лечения пневмонита или легочного фиброза отсутствуют.Дексаметазон является стероидным противовоспалительным препаратом и может вызывать серьезные побочные эффекты при длительном использовании. Кроме того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что дексаметазон может привести к ухудшению легочного фиброза, приводя к легочной недостаточности или даже более ранней смерти по сравнению с контрольными группами, не получавшими лечения. Таким образом, остро необходимы терапевтические агенты с улучшенной эффективностью и безопасностью.

Традиционная китайская медицина практикуется китайским народом в течение 2-3 тысячелетий. Она касается различных патологий, а также диагностики, лечения и профилактики заболеваний. Китайские лекарственные вещества записаны в различных фармакопеях. Одной из классических ссылок для лекарственных трав является работа Ben Cao Gang Mu, написанная Li Shizhen в конце 14-го века. Эта книга описывает около 2500 трав и других продуктов, включая животных и минералы.

Лакричник обыкновенный (Glycyrrhiza glabra) имеет давнюю и разнообразную историю лекарственного применения в странах Восточной Азии. Его корень используется в качестве терапевтического средства для лечения дерматитов и язвенной болезни (пептической язвы). Глицирризиновая кислота (также известная как Глицирризин) (GLA) является природным соединением, которое может быть выделено из корня видов Glycyrrhiza, в том числе из лакричника обыкновенного (Glycyrrhiza glabra). GLA широко используется в качестве ароматизатора в Соединенных Штатах Америки и Европе, и была одобрена Государственным управлением по контролю за качеством медикаментов и продуктов питания Китая для лечения хронического гепатита и цирроза печени. Глицирретиновая кислота (GA), пентациклическое тритерпеноидное производное, составляющее функциональный фрагмент глицирризиновой кислоты (GLA), использовалась для лечения воспалений, язвенной болезни и инфекции. Однако ранее не отмечалось, что GA, GLA и родственные им соединения играют какую-либо роль в лечении легочного фиброза.

Краткое раскрытие изобретения

Настоящее изобретение относится к новым применениям глицирретиновой кислоты (GA), глицирризиновой кислоты (GLA) и родственных им соединений для предотвращения и/или лечения легочного фиброза и заболеваний легких, связанных с легочным фиброзом. Способ по изобретению включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества одного или нескольких соединений и композиций по настоящему изобретению. Также описываются терапевтические применения пролекарств, метаболитов, производных (например, кислот, сложных эфиров, простых эфиров и амидов), а также солей глицирретиновой (GA) и глицирризиновой (GLA) кислот.

В одном варианте осуществления изобретения соединения и фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения или ослабления легочного фиброза, включая, но, не ограничиваясь, индуцированный излучением легочный фиброз и идиопатический легочный фиброз.

Настоящее изобретение также относится к терапевтическим или фармацевтическим композициям, содержащим соединения по настоящему изобретению в форме, которая может быть объединена с фармацевтически приемлемым носителем. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения композиции готовят в форме, приспособленной для доставки в легкие. Настоящее изобретение также относится к пищевым добавкам и диетическим продуктам или составам напитков, содержащим соединения по изобретению.

Краткое описание фигур

Фиг.1 иллюстрирует возникновение воспалительных реакций в результате облучения. (А)-(Е) отображают изменение уровней воспалительных медиаторов (IM) у мышей, подверженных IR (облучению) при дозе 0, 5 или 9 Гр.

Фиг.2 показывает колебание в уровнях IM у мышей линии C57BL/6 и C3H/NeH с повреждением головного мозга, вызванным IR (облучением) (6 часов и 1, 2, 4 и 10 дней после облучения при дозе 9 Гр).

Фиг.3 иллюстрирует ингибирующие эффекты глицирретиновой кислоты (GA) на вызванное облучением (IR) воспаление во время острой фазы IR-вызванного пневмонита.

Фиг.4 показывает, что GA понижает воспалительную клеточную инфильтрацию и экссудацию плазмы в интерстициальном пространстве во время острой фазы IR-вызванного пневмонита (2,5 дня после подтверждения торакальному облучению при дозе 15 Гй).

Фиг.5 показывает, что GA понижает уровни SP-D и ILα в плазме во время острой фазы IR-вызванного пневмонита.

Фиг.6 показывает, что GA понижает уровни воспалительных медиаторов во время подострой фазы IR-вызванного пневмонита (17 дней после IR).

Фиг.7 показывает, что GA понижает число нейтрофилов и активность миелопероксидазы (МРО) в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (BALF) во время подострой фазы IR-вызванного пневмонита (17 дней после IR при дозе 15 Гр).

Фиг.8 показывает, что GA ослабляет подострую фазу IR-вызванного пневмонита (17 дней после подтверждения IR при дозе 15 Гр).

Фиг.9 показывает, что GA ингибирует воспалительные реакции во время подострой фазы IR-вызванного пневмонита. GA вводили мышам через 24 часа после IR при дозе 15 Гр.

Фиг.10 показывает, что GA сокращает частоту дыхания у мышей с легочным фиброзом, вызванным IR. (А) показывает снижение частоты дыхания через 7 месяцев после IR при дозе 15 Гр. (В) показывает снижение частоты дыхания через 5 месяцев после IR при дозе 18 Гр.

Фиг.11 изображает легкое мыши методом конусно-лучевой компьютерной томографии (КЛКТ).

Фиг.12 показывает изображения легких мышей, полученные методом КЛКТ.

Фиг.13 показывает увеличение плотности легкого в результате IR. Плотность легкого мыши нормальной контрольной группы (не подвергаемой IR) представлена пунктирной линией. Плотность легкого мыши через месяц после торакального IR при дозе 15 Гр показана сплошными линиями.

Фиг.14 показывает, что GA понижает плотность легкого у мышей с IR-вызванным легочным фиброзом через 7,5 месяцев после IR при дозе 15 Гр.

Фиг.15 показывает влияния GA на податливость легочной ткани через 6,5 месяцев после IR при дозе 15 Гр.

Фиг.16 показывает, что GA ослабляет легочный фиброз, вызванный IR.

Фиг.17 показывает, что GA ослабляет фиброз легких, вызванный IR.

Фиг.18 показывает, что GA понижает отложения коллагена у мышей с легочным фиброзом, вызванным IR.

Фиг.19 показывает, что GA увеличивает вес тела мышей с легочным фиброзом, вызванным IR.

Фиг.20 показывает, что глицирризиновая кислота (GLA) ослабляет пневмонит у раковых пациентов, которые получали лучевую терапию.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к новым применениям глицирретиновой кислоты (GA), глицирризиновой кислоты (GLA) и родственных им соединений для предотвращения и/или лечения легочного фиброза, в частности легочного фиброза, вызванного облучением. Также описываются терапевтические применения пролекарств, метаболитов, производных (например, кислот, сложных эфиров и простых эфиров) и солей глицирретиновой кислоты (GA) и глицирризиновой кислоты (GLA).

В одном варианте осуществления способ по изобретению включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединений и композиций по настоящему изобретению. Настоящее изобретение также может быть использовано для лечения заболеваний легких, связанных с легочным фиброзом.

Настоящее изобретение также предназначено для терапевтических или фармацевтических композиций, содержащих соединение по изобретению в форме, которая может быть соединена с фармацевтически приемлемым носителем. В предпочтительных вариантах осуществления композиции по изобретению выполнены в форме, пригодной для доставки в легкие.

Соединения

Настоящее изобретение относится к терапевтическим применениям глицирретиновой кислоты (GA), глицирризиновой кислоты (GLA) и родственных им соединений. Также описываются терапевтические применения пролекарств, метаболитов, производных (например, кислот, сложных эфиров и простых эфиров) и солей глицирретиновой кислоты (GA) и глицирризиновой кислоты (GLA).

Было обнаружено, что GA и GLA эффективно подавляют воспаление легких, облегчают симптомы повреждения легких, улучшает функцию легких и обращают прогрессирующее отложение волокнистых тканей в легких. В частности, GA ослабляет легочные воспалительные реакции и значительно снижает уровни специфичных для легких медиаторов воспаления (например, IL-1, PF-4, SP-D, IL1α, TNFα, лимфотактина, р-селектина, 1-селектина, sTNF-R1 и VACAM-1) во время острой и подострой стадий пневмонита. Кроме того, GA способствует сохранению целостности альвеолярно-капиллярного барьера, о чем свидетельствует снижение экссудации плазмы и инфильтрации воспалительных клеток у субъектов, получавших GA. Дополнительно, GA значительно облегчает симптомы легочного фиброза, улучшает морфологию легочной ткани и подавляет избыточное отложение коллагена в легких.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к глицирретиновой кислоте (GA) (МВ:470,68), имеющей следующую структуру (Структура А):

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к глицирризиновой кислоте (GLA) (MB: 822,93), тритерпеноидному сапонин гликозиду глицирретиновой кислоты, имеющему следующую структуру (Структура В):

Глицирризиновая кислота может быть выделена из корня лакричника обыкновенного (Glycyrrhiza glabrd) или других видов солодки (Glycyrrhiza).

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к сложноэфирной, эфирной и/или амидной формам глицирретиновой кислоты (GA), представленным следующей структурой (Структура С):

,

где

X представляет собой любую группу, образующую эфирную или сложноэфирную связь с гидроксильным радикалом; и

Y представляет собой любую группу, которая образует сложноэфирную или амидную связь с карбоксильной группой.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к сложноэфирной и/или амидной формам глицирризиновой кислоты (GLA), представленной следующей структурой (Структура D):

где Y' представляет собой любую группу, образующую сложноэфирную или амидную связь с карбоксильной группой.

В некоторых вариантах осуществления изобретения Х может быть алкилом, замещенным алкилом (например, галогеналкилом и гидроксиалкилом), алкенилом, замещенным алкенилом, -СООН, ацилом, алкилкарбонилом, бензилом, циклическим алкилом или циклическим алкенилом.

В некоторых вариантах осуществления изобретения Х может быть органической или неорганической кислотной группой, включающей, но без ограничения, уксусную кислоту, карбоновую кислоту, аспарагиновую кислоту, муравьиную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, гиппуровую кислоту, яблочную кислоту, муциновую кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, глюконовую кислоту, малеиновую кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту и молочную кислоту.

В некоторых вариантах осуществления изобретения Х может быть углеводной группой, в которой моносахарид, дисахарид, олигосахарид или его производное теряет -Н в гидроксильной группе и, соответственно, образует радикал. Подходящие углеводные группы могут быть получены, например, из глюкозы, фруктозы и сахарозы.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, Y и Y' могут независимо означать-NH₂, алкиламино или алкокси.

«Алкил» означает линейный насыщенный моновалентный радикал, содержащий от одного до шестнадцати атомов углерода, или разветвленный насыщенный моновалентный радикал, содержащий от трех до шестнадцати атомов углерода. Алкил может включать углеводородные радикалы, содержащие от одного до четырех или от одного до трех атомов углерода, которые могут быть линейными. Примеры включают метил, этил, пропил, 2-пропил, н-бутил, изо-бутил, трет-бутил, пентил и тому подобное. «Алкенил» означает линейный или разветвленный C₂-C₁₆ углеводородный радикал, содержащий одну или несколько углерод-углеродных двойных связей. Примеры включают пропиленил, бутен-1-ил, изобутенил, пентен-1-ил, 2,2-метилбутен-1-ил, 3-метилбутен-1-ил, гексан-1-ил, гептен-1-ил, октен-1-ил и тому подобное. «Ацил» означает радикал -C(O)R, в котором R представляет собой водород, алкил или циклоалкил, или гетероциклоалкил. Примеры включают формил, ацетил, этилкарбонил и тому подобное.

«Карбоксил» означает радикал -CO(O)H.

«Карбалкокси» означает радикал -C(O)R, в котором R представляет собой, например, водород, алкил или циклоалкил, гетероциклоалкил, галоген или галогеналкил. «Галоген» означает фтор, хлор, бром или иод, например бром и хлор. «Галогеналкил» означает алкил, замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными атомами галогена, например -CH₂Cl, -CH₂Br, -CF₃, -CH₂CH₂Cl, -CH₂CCl₃ и тому подобное.

«Амино» означает радикал -NH₂.

«Алкиламино» означает радикал -NHR или -NR₂, в которых каждый R независимо представляет собой алкильную группу. Примеры включают метиламино, (1-метилэтил)амино, диметиламино, метилэтиламино, ди(1-метилэтил)амино и тому подобное.

«Гидрокси» означает радикал -ОН.

«Гидроксиалкил» означает алкильный радикал, как определено в настоящем изобретении, замещенный одной или более, предпочтительно одной, двумя или тремя гидроксильными группами. Иллюстративные примеры включают (но не ограничиваются указанным) гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил и 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил, предпочтительно 2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксипропил и 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил.

«Алкокси» означает радикал -OR_a, где R_a представляет собой алкильную группу или замещенную алкильную группу.

Примеры алкокси групп включают метокси, этокси, пропокси и тому подобное.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к ацетоксолону (C₃₂H₄₈O₅, CAS No.6277-14-1) - ацетильному производному глицирризиновой кислоты.

Настоящее изобретение также относится к солевым формам GA, GLA и родственных им соединений, включающих (но не ограничивающихся указанным), аммонийные соли, натриевые соли и калиевые соли.

Настоящее изобретение также относится к применениям пролекарств и метаболитов соединений. Термин «пролекарство», как использовано в настоящем изобретении, относится к метаболическому предшественнику соединения по настоящему изобретению или к его фармацевтически приемлемой форме. В общем, пролекарства включают в себя функциональные производные соединения, которые могут быть неактивными при введении субъекту, но легко превращаются в активный метаболит in vivo.

Обычные процедуры для выбора и получения подходящих пролекарств описаны, например, в "Design of Prodrugs", под редакцией Н. Bundgaard, Elsevier, 1985. Пролекарство по настоящему изобретению предпочтительно усиливает желательные характеристики соединения по настоящему изобретению, включая растворимость, биодоступность и стабильность, но, не ограничиваясь только ими. Таким образом, соединения, используемые в способах по изобретению могут, при желании, вводиться в форме пролекарства. Пролекарства соединений, используемые в настоящем изобретении, могут быть получены путем модификации функциональных групп, присутствующих в соединении, таким образом, чтобы модифицирующие группы отщеплялись либо в ходе обычных манипуляций, либо in vivo, с образованием основного соединения.

Термин "метаболит" относится к фармакологически активному продукту, включая, например, активный промежуточный или конечный продукт, полученному путем in vivo метаболизма соединения по настоящему изобретению у субъекта. Метаболит может получаться вследствие, например, анаболических и/или катаболических превращений вводимого соединения в организме субъекта, включающих окисление, восстановление, гидролиз, амидирование, дезамидирование, эстерификацию, деэстерификацию, ферментативное расщепление и тому подобное, но не ограничивающихся только этим.

Метаболиты, как правило, определяют путем приготовления меченого изотопом (например, ¹⁴C или ³H) соединения по настоящему изобретению, введением его парентерально в детектируемой дозе (например, в дозе более чем примерно 0,5 мг/кг) животному, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна или человек, выжиданием достаточного времени для того, чтобы произошел обмен веществ (обычно от около 30 секунд до 30 часов), и выделение продуктов преобразования соединения из мочи, крови или других биологических образцов. Эти продукты легко выделить, так как они помечены изотопами (другие выделяют за счет использования антител, способных связывать эпитопы, выживающие в процессе метаболизма). Структура метаболитов может быть определена обычным образом, например с помощью MS, LC/MS или ЯМР-анализов. В целом, анализ метаболитов осуществляется в соответствии с методами, хорошо известными специалистам в области исследований метаболизма препаратов.

Настоящее изобретение дополнительно относится к выделенным энантиомерным соединениям. Изолированные энантиомерные формы соединений по изобретению являются по существу свободными друг от друга (т.е. имеет место энантиомерный избыток). Иными словами, "R" формы соединений по существу свободны от "S" форм соединений и присутствуют, таким образом, в энантиомерном избытке относительно "S" форм. Точно так же, "S" формы соединений по существу свободны от "R" форм соединений и присутствуют, таким образом, в энантиомерном избытке относительно "R" форм. В одном варианте осуществления изобретения выделенные энантиомерные соединения присутствуют по крайней мере в примерно 80%-ом энантиомерном избытке. В предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения присутствуют в по меньшей мере около 90% энантиомерном избытке. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения присутствуют в по меньшей мере около 95% энантиомерном избытке. В еще более предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения присутствуют в по меньшей мере около 97,5% энантиомерном избытке. В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения присутствуют в по меньшей мере около 99% энантиомерном избытке.

В одном варианте осуществления соединения настоящего изобретения имеют ту же самую хиральную структуру, какая показана в любой из структур А-D.

Профилактика и/или Лечение Легочного Фиброза

Настоящее изобретение относится к способам предотвращения и/или лечения легочного фиброза, в частности легочного фиброза, вызванного облучением. Способы по настоящему изобретению также могут быть использованы для того, чтобы предотвращать, лечить или ослаблять заболевания легких, связанные с легочным фиброзом.

В одном варианте осуществления способ по изобретению включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединений и композиций по настоящему изобретению. Предпочтительно соединения и композиции по настоящему изобретению получают в форме, подходящей для введения в легкие.

Термин "легочный фиброз" или "фиброз легких", используемый в настоящем изобретении, относится к атипичному образованию или накоплению фиброзной, соединительной или рубцовой ткани и/или матриксных макромолекул (например, коллагена, фибронектина, протеогликана) на поверхности и/или внутри легких. Симптомы легочного фиброза включают одышку, сухой кашель, повышенную частоту дыхания, пониженную эластичность легких, увеличенную плотность легких, дискомфорт в груди и быструю потерю веса. Легочный фиброз не охватывает фиброзные состояния, которые развиваются в органах, отличных от легких, такие как фиброзные состояния, развивающиеся в печени.

Термин "лечение" или любая его вариация (например, лечить, лечение, лечебная терапия и т.д.), используемые в настоящем изобретении, включают ослабление или облегчение симптомов заболевания или состояния, снижение, подавление, замедление, ослабление, или влияние на прогрессирование, степень тяжести и/или масштаб состояния, но не ограничиваются только этим. В одном варианте осуществления изобретения лечение относится к снижению, подавлению, замедлению, ослаблению или влиянию на прогрессирование, степень тяжести и/или масштаб атипичного образования или накопления фиброзной, соединительной или рубцовой ткани и/или матриксных макромолекул (например, коллагена, фибронектина и протеогликана) на поверхности или внутри легких.

Термин "предотвращение" или любая его вариация (например, предотвращать, предотвращение и профилактика и т.д.), используемые в настоящем изобретении, включают задержку появления симптомов, предотвращение рецидивов заболевания, увеличение задержки между симптоматическими эпизодами или их комбинации, но не ограничиваются только этим. Профилактика, как этот термин используется в настоящем изобретении, не требует абсолютного отсутствия симптомов.

Заболевания легких, связанные с легочным фиброзом, включают осложнения легочного фиброза, заболевания легких, которые могут развиться при легочном фиброзе, а также заболевания легких, которые проистекают из легочного фиброза. Симптомы и осложнения легочных заболеваний включают гипоксемию, диспноэ, ортопноэ, цианоз, легочную гипертензию, легочное сердце и дисфункцию легких, но не ограничиваются только этим. Легочные состояния, которые могут развиться в легочные заболевания включают (но не ограничиваются указанным) повреждения легких (например, облучением, химическими веществами, лекарственной терапией, биологическим повреждением или загрязнением), инфекции легких (например, вирусные, бактериальные, грибковые и паразитарные инфекции), интерстициальные легочные заболевания, повреждения легких, вызванные паразитарными инфекциями и пневмонит.

«Пневмонит», как этот термин используется в настоящем изобретении, относится к своему обычному значению, которое представляет собой воспаление легочной ткани.

Термин «эффективное количество», как он используется в настоящем изобретении, относится к количеству, которое способно предотвратить, ослабить или лечить легочный фиброз. Например, эффективное количество представляет собой количество, способное к ослаблению одного или нескольких симптомов легочного фиброза. В некоторых вариантах осуществления изобретения эффективное количество обеспечивает по крайней мере 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100% сокращение в частоте дыхания, понижение в плотности легких, увеличение по массе тела и/или увеличение в эластичности легочной ткани по сравнению с субъектами с легочным фиброзом, не получающих лечение.

В конкретном варианте осуществления изобретения эффективное количество обеспечивает по крайней мере 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100% сокращение в атипичном накоплении фиброзных тканей (например, коллагена, фибронектина и протеогликанов) в легких по сравнению с субъектами с легочным фиброзом, не получающих лечение. Например, эффективное количество обеспечивает по крайней мере 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100% сокращение в содержании коллагена, фибронектина, протеогликана и/или гидроксипролина в легких по сравнению с субъектами с легочным фиброзом, не получающих лечение. В другом примере эффективное количество обеспечивает по крайней мере 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100% сокращение в профиброзных медиаторах, таких как TGFp в тканях легкого, по сравнению с субъектами с легочным фиброзом, не получающих лечение.

Кроме того, поскольку легочный фиброз во многих случаях возникает из воспалительных реакций в ответ на легочное повреждение или инфекцию, эффективное количество способно снизить уровень одного или нескольких легочных медиаторов воспаления в ткани легкого. Иллюстративные примеры легочных медиаторов воспаления включают SP-D, IL1α, TNFα, IL6, PF4, Р-селектин, L-селектин, VCAM-1, лимфотактин и простагландин Е (PGE), но не ограничиваются этим. В некоторых вариантах осуществления изобретения эффективное количество обеспечивает по крайней мере 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100% сокращение в уровнях одного или нескольких медиаторов воспаления по сравнению с субъектами с легочным фиброзом, не получающими лечение.

Термин "субъект", как он используется в настоящем изобретении, описывает организм, включая млекопитающих, таких как приматы, которым может быть предоставлено лечение с помощью композиций по настоящему изобретению. Виды млекопитающих, которые могут получить пользу от описанных способов лечения включают обезьян, шимпанзе, орангутангов, людей, мартышек; и домашних животных, таких как собаки, кошки, лошади, крупный рогатый скот, свиней, овец, коз, кур, мышей, крыс, морских свинок и хомяков, но не ограничиваются только ими.

Выражение "субъект, нуждающийся в таком лечении", как оно используется в настоящем изобретении, относится к субъекту, который находится в группе риска, имеет симптомы или диагноз легочного фиброза и/или легочных заболеваний, связанных с легочным фиброзом. В одном варианте осуществления настоящее изобретение включает диагностику легочного фиброза у субъекта, в ходе которой соединения и композиции по настоящему изобретению вводят субъекту, которому имеет диагноз или симптомы легочного фиброза.

Идентификация субъектов, которые имеют легочный фиброз, находится в пределах знаний и способностей квалифицированного специалиста в данной области знаний. К примеру, квалифицированный врач в данной области может с использованием физических проверок, таких как тест легочной функции и тестовые упражнения, легко заметить видимые симптомы легочного фиброза. Кроме того, сочетание медицинских методов, таких как рентген грудной клетки, компьютерная томография высокого разрешения (КТВР) и хирургическая биопсия легких, может быть использовано, чтобы определить патологические изменения тканей легких, вызванных легочным фиброзом.

В другом варианте осуществления соединения и композиции по настоящему изобретению вводят субъекту, который не имеет видимых симптомов легочного фиброза, но в отношении которого была установлена предрасположенность к развитию легочного фиброза (в дальнейшем такой пациент называется "пациент в группе риска"). Например, "пациенты группы риска" включают субъектов, у которых были повреждения легких (например, облучением, химическими веществами, лекарственной терапией, биологическим повреждением и загрязнением), легочная инфекция (например, вирусная, бактериальная, грибковая и паразитарная инфекция), а также такие заболевания, как пневмонит и интерстициальное заболевание легких. В одном варианте осуществления изобретения до введения соединений и композиций по настоящему изобретению проводят оценку пациента, чтобы определить риск развития у него фиброза легких. В еще одном варианте осуществления изобретения субъектом является больной раком, который получил или получает лучевую терапию.

В одном варианте осуществления изобретения соединения и фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для предотвращения, лечения или ослабления легочного фиброза, включая индуцированный излучением фиброз легких, идиопатический легочный фиброз и кистозный фиброз легких, но не ограничиваясь только этим.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение может быть использовано для предотвращения, лечения или ослабления повреждения легких, вызванного облучением, и/или лучевой пневмопатии, включая пневмонит и легочный фиброз. В одном варианте осуществления настоящее изобретение может быть использовано для предотвращения, лечения или ослабления легочного фиброза, вызванного лучевой терапией опухоли или лечением рака. В другом варианте осуществления настоящее изобретение может быть использовано для предотвращения, лечения или ослабления легочного фиброза, являющегося следствием случайного повреждения легких, вызванного облучением или ядерными инцидентами.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение может быть использовано для предотвращения, лечения или ослабления легочного фиброза, вызванного торакальным облучением. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение может быть использовано для предотвращения, лечения или ослабления легочного фиброза, вызванного облучением в дозах по крайней мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 80, 85, 90, 95, 100, 120 или 150 Гр. Кроме того, настоящее изобретение может быть использовано для предотвращения, лечения или ослабления легочного фиброза, вызванного радиацией в дозах по крайней мере 0,1, 0,3, 0,5, 0,7, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,7, 3,0, 3,2, 3,5 или 4,0 Гр в день.

В одном из вариантов осуществления соединения и фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для предотвращения, лечения или ослабления легочного фиброза, вызванного облучением (в том числе лучевой терапией), загрязняющими веществами, токсинами, травмой, курением, аутоиммунными заболеваниями, такие как ревматоидный артрит, лекарственной терапией (например, амиодароном, блеомицином, бусульфаном, метотрексатом и нитрофурантоином), асбестом и инфекцией (например, вирусной, бактериальной, грибковой и паразитарной инфекцией).

В одном варианте осуществления соединения и фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для предотвращения, лечения или облегчения заболевания, развивающегося в легочный фиброз, включая интерстициальное заболевание легких, острый и/или хронический пневмонит, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОБЛ), астму, силикоз, повреждение легких и пневмонию.

В одном варианте осуществления соединения и фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для предотвращения, лечения или ослабления фиброзных заболеваний или состояний, которые развиваются в коже, сердце, кишечнике и/или забрюшинном пространстве. В одном варианте осуществления настоящее изобретение исключает лечение фиброза печени.

Хотя в экспериментальных моделях настоящего изобретения легочный фиброз вызывали с помощью облучения грудной клетки, специалисту понятно, что терапевтические преимущества настоящего изобретения выходят за пределы IR-индуцированного легочного фиброза.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение не охватывает лечение воспаления тканей, отличных от легочных тканей. В одном варианте осуществления настоящее изобретение не охватывает лечение воспалительных состояний печени и кожи. В другом варианте осуществления настоящее изобретение не включает лечение одного или нескольких воспалительных состояний и заболеваний, включающих гепатит, цирроз печени, гипертонию и нелегочный отек. В другом варианте осуществления настоящее изобретение не охватывает лечения вирусной (например, гриппа А, вируса простого герпеса, атипичной пневмонии (ОРС) и/или ВИЧ), бактериальной (например, стафилококк) или грибковой инфекций, которые не развиваются в легочный фиброз. В другом варианте осуществления настоящее изобретение не охватывает лечение дерматита, язвенной болезни или ревматоидного артрита. В другом варианте осуществления настоящее изобретение не охватывает лечение респираторных заболеваний, которые не приводят к развитию фиброза легких.

Терапевтические композиции и составы

Настоящее изобретение также относится к терапевтическим или фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению в форме, которая может быть скомбинирована с фармацевтически приемлемым носителем. В связи с этим, соединение по изобретению может быть изолированным или по существу чистым. Настоящее изобретение также включает пищевые добавки и диетическое питание или составы напитков, содержащие соединение по изобретению.

Термин «носитель» относится к разбавителю, адьюванту, наполнителю или средству доставки, с которым вводят соединение по изобретению. Такие фармацевтические носители могут быть стерильными жидкостями, такими как вода и масла, включая масла из нефтяных масел, такие как минеральное масло, растительные масла, такие как арахисовое масло, соевое масло и кунжутное масло, животные масла или масла синтетического происхождения. Солевые растворы и водные растворы декстрозы и глицерина также могут быть использованы в качестве жидких носителей, особенно в случае растворов для инъекций. Особенно предпочтительные фармацевтические носители для лечения или облегчения воспалительных процессов в центральной нервной системе представляют собой носители, которые могут проникать через гематоэнцефалический барьер. В соответствии с использованием в настоящем изобретении носители не включают естественные растительные материалы в том виде, как он существует в природе.

Подходящие фармацевтические наполнители включают крахмал, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат натрия, моностеарат глицерина, тальк, хлорид натрия, сухое обезжиренное молоко, глицерин, пропиленгликоль, воду, этанол и тому подобное. Терапевти