Соединения, пригодные для лечения спида

Соединения, пригодные для лечения спида

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к новым соединениям для получения композиций, пригодных для лечения заболеваний, являющихся результатом изменений в процессах сплайсинга.

Некоторые производные соединения индола, такие как производные эллиптицина и производные азаэллиптицина, уже известны как интеркалирующие молекулы для коррекции дисфункций в экспрессии гена, а именно в репликации ДНК. Более конкретно они описаны для лечения заболеваний, таких как рак, лейкоз или СПИД (см., в частности, патенты FR 2627493, FR 2645861, FR 2436786).

Что касается современных терапий СПИДа, при различных подходах, нацеленных на снижение вирусной нагрузки у пациентов, инфицированных ВИЧ, используют молекулы, предназначенные для ингибирования ферментативной активности вирусной обратной транскриптазы или протеазы, вовлеченной в созревание вирусных белков. Относительно ингибиторов обратной транскриптазы, они могут быть нуклеозидными (NRTI), ненуклеозидными (NNRTI) или нуклеотидными по природе. Цель применения таких соединений состоит в предотвращении получения копии ДНК ретровирусного генома, следовательно, его интеграции в геном клетки-хозяина. Ингибиторы протеазы (PI) препятствуют правильному созреванию вирусных белков и вызывают продуцирование неполных частиц с измененными инфекционными способностями. Существует другой тип антиретровирусного соединения, применяемого в связи с его способностью предотвращать проникновение вируса в клетку. Эти ингибиторы проникновения могут представлять собой либо пептиды, которые препятствуют слиянию вирусных гликопротеинов gp41 или gp120 с мембраной клеток CD4+, либо молекулы, которые направлены на клеточные сорецепторы ВИЧ CCR5 и CXCR4. Отсутствие клеточных белков, сходнях с интегразой ВИЧ, также использовано для разработки новых анти-ВИЧ молекул, которые ингибируют его ферментативную активность. Хотя ряд ингибиторов интегразы находится в фазе клинических испытаний, еще ни одно вещество не имеется в продаже.

Процесс внутриклеточного сплайсинга заключается в элиминировании интронов в преинформационной РНК с образованием зрелых информационных РНК, которые могут использоваться механизмом трансляции клетки (SHARP, Cell, vol.77, p.805-815, 1994). В случае альтернативного сплайсинга один и тот же предшественник может быть источником информационных РНК, кодирующих белки с различными функциями (BLACK, Annu. Rev. Biochem. vol.72, p.291-336, 2003). Точный выбор 5' и 3' сайтов сплайсинга, таким образом, является механизмом, который создает разнообразие, и который может приводить к регуляции экспрессии гена в соответствии с типом ткани или в процессе развития организма. Факторы, вовлеченные в этот выбор, включают семейство белков, называемое SR, характеризующееся присутствием одного или двух мотивов распознавания РНК (RRM) и домена, богатого остатками аргинина и серина, называемого доменом RS (MANLEY & ТАСКЕ, Genes Dev., vol.10, p.1569-1579, 1996). Посредством связывания с короткими экзонными или интронными последовательностями пре-иРНК, называемыми ESE (экзонный энхансер сплайсинга) или ISE (интронный энхансер сплайсинга), белки SR способны дозозависимо активировать субоптимальные сайты сплайсинга и обеспечивать включение экзонов (GRAVELEY, RNA, vol.6, р.1197-1211, 2000). Активность белка SR в альтернативном сплайсинге является специфичной в той степени, что инактивация соответствующего гена является летальной (WANG et al., Mol. Cell, vol.7, p.331-342, 2001).

Секвенирование генома человека и анализ банков EST (маркеров экспрессируемых последовательностей) выявили, что 65% генов экспрессируется в форме альтернативно сплайсированных вариантов (EWING & GREEN, Nat. Genet., vol.25, p.232-234, 2000; JOHNSON et al., Science, vol.302, p.2141-2144, 2003). Данный механизм, таким образом, является благоприятной мишенью модификаций, которые могут влиять на факторы, вовлеченные в регуляцию сплайсинга, и мутаций, которые влияют на последовательности, необходимые для данной регуляции. В настоящее время установлено, что приблизительно 50% точечных мутаций, ответственных за генетические заболевания, индуцирует аберрантный сплайсинг. Эти мутации могут препятствовать сплайсингу посредством инактивации или образования сайтов сплайсинга, но также посредством модификации или образования регулирующих элементов, таких как энхансеры сплайсинга или сайленсеры сплайсинга в конкретном гене (CARTEGNI et al., Nat. Rev. Genet., vol.3, p.285-298, 2002; TAZI et al., TIBS, vol.40, p.469-478, 2005).

Стратегии, разработанные в настоящее время для коррекции этих дефектов сплайсинга, основаны на применении различных типов молекул (TAZI et al., cited above, 2005).

Одна из стратегий, нацеленных на разработку новых молекул для коррекции или элиминирования аномального сплайсинга, например, основана на гиперэкспрессии белков, которые препятствуют данному типу сплайсинга (NISSIM-RAFINIA et al., Hum. Mol. Genet., vol.9, p.1771-1778, 2000; HOFINANN et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol.97, p.9618-9623, 2000).

Другие стратегии основаны на применении антисмысловых олигонуклеотидов (SAZANI et al., Nat. Biotechnol., vol.20, p.1228-1233, 2002; SAZANI & KOLE, Prog. Mol. Subcell. Biol., vol.31, p.217-239, 2003) или ПНК (CARTEGNI et al., Nat. Struct. Biol., vol.10, p.120-125, 2003), обеспечивающих, соответственно, ингибирование или активацию события сплайсинга.

Еще одна стратегия основана на идентификации соединений, которые влияют на эффективность сплайсинга интересующей пре-иРНК (ANDREASSI et al., Hum. Mol. Genet., vol.10, p.2841-2849, 2001).

Наконец, описана стратегия, основанная на применении транс-сплайсинга для замены мутантных экзонов (LIU et al., Nat. Biotechnol, vol.20, p.47-52, 2002).

Одним из недостатков разработанных стратегий, описанных выше, для коррекции или элиминации аномального сплайсинга, являются затраты на их получение. Действительно, затраты на получение антисмысловых олигонуклеотидов, которые должны быть модифицированы, чтобы улучшить их стабильность, а также молекул ПНК, высоки.

Другой недостаток разработанных стратегий, описанных выше, состоит в том, что они требуют использования экспрессионных векторов, как, например, для стратегии, основанной на использовании транс-сплайсинга.

В международной заявке WO 05023255, претендующей на приоритет по отношению к французским заявкам FR 0310460 и FR 0400973, поданной автором настоящего изобретения, раскрыто применение производных индола для лечения заболеваний, связанных с процессом сплайсинга пре-иРНК в клетке.

Таким образом, недавно было показано, что некоторые производные индола оказались особенно эффективными при лечении метастатического рака и при лечении СПИДа (BAKKOUR et al., PLoS Pathogens, vol.3, p.1530-1539, 2007).

Однако описанные соединения имеют плоскую структуру с четырьмя кольцами, которая имеет недостаток интеркаляции между основаниями ДНК и может, следовательно, приводить к клеточной токсичности.

С целью минимизации риска, что эти производные индола интеркалируют между основаниями ДНК, авторы изобретения разработали новые соединения, которые особенно эффективны при лечении заболеваний, связанных с процессом сплайсинга, но которые неожиданно обладают явно меньшей клеточной токсичностью, чем производные индола предшествующего уровня техники. Кроме того, эти соединения способны селективно ингибировать определенные события сплайсинга.

В соответствии с первым аспектом объект настоящего изобретения относится к соединению формулы (I),

где:

означает ароматическое кольцо, где V представляет собой С или N, и, когда V представляет собой N, V находится в орто-, мета- или пара-положении к Z, то есть образует соответственно пиридазиновую, пиримидиновую или пиразиновую группу,

R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR₁, (C₁-С₃)фторалкильной группы, группы (С₁-С₃)фторалкокси, группы -NO₂, группы -NR₁R₂, группы (С₁-С₄)алкокси, группы фенокси и (С₁-С₃)алкильной группы, где 20 указанный алкил возможно является монозамещенным гидроксильной группой,

R₁ и R₂ независимо представляют собой атом водорода или (C₁-С₃)алкильную группу,

n равно 1, 2 или 3,

n' равно 1 или 2,

R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (C₁-С₃)алкильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, группы -COOR₁, группы -NO₂, группы -NR₁R₂, группы морфолинил или морфолино, N-метилпиперазинильной группы, (С₁-С₃)фторалкильной группы, группы (C₁-С₄)алкокси и группы -CN,

R'' представляет собой атом водорода или (С₁-С₄)алкильную группу,

Z представляет собой N или С,

Y представляет собой N или С,

Х представляет собой N или С,

W представляет собой N или С,

Т представляет собой N или С,

U представляет собой N или С,

и где максимум четыре из групп V, Т, U, Z, Y, Х и W представляют собой N,

и по меньшей мере одна из групп Т, U, Y, Х и W представляет собой N,

или к любой из его фармацевтически приемлемых солей

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с одним аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой N, Х представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой С, V представляет собой С, Y представляет собой N, Х представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, Х представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, Х представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой N, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в пара-положении к Z, Y представляет собой N, Х представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой С, V представляет собой N и находится в пара-положении к Z, Y представляет собой С, Х представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой С, V представляет собой N и находится в мета-положении к Z и находится в пара-положении к связи, связанной с NR'', Y представляет собой N, Х представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С and W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой С, V представляет собой N и находится в мета-положении к Z и находится в пара-положении к связи, связанной с NR'', Y представляет собой С, Х представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С and W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой С, V представляет собой С, Y представляет собой С, Х представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой С, V представляет собой С, Y представляет собой N, Х представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в мета-положении к Z и в орто-положении к связи, связанной с NR'', Y представляет собой N, Х представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в пара-положении к Z, Y представляет собой С, Х представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой N, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИД.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в пара-положении к Z, Y представляет собой С, Х представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой N, Х представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в мета-положении к Z и находится в орто-положении к связи, связанной с NR'', Y представляет собой N, Х представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой С, V представляет собой С, Y представляет собой С, Х представляет собой С, Т представляет собой N, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, Х представляет собой С, Т представляет собой N, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИД.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, Х представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой N и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

Соединения по изобретению могут существовать в форме свободных оснований или солей присоединения с фармацевтически приемлемыми кислотами.

Подходящие физиологически приемлемые соли присоединения кислоты соединений формулы (I) включают гидробромид, тартрат, цитрат, трифторацетат, аскорбат, гидрохлорид, трифлат, малеат, мезилат, формиат, ацетат и фумарат.

Соединения формулы (I) и/или их соли могут образовывать сольваты (например, гидраты), и изобретение включает все такие сольваты.

В контексте настоящего изобретения термин:

- «галоген» понимают как означающий хлор, фтор, бром или йод, и, в частности, означающий хлор, фтор или бром,

- «(С₁-С₃)алкил», как используют в данной заявке, соответственно, относится к C₁-С₃ линейному, вторичному или третичному насыщенному углеводороду. Примерами являются, но не ограничены ими, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил,

- «(С₁-С₃)алкокси», как используют в данной заявке, соответственно, относится к группировке O-(С₁-С₃)алкил, где алкил является таким, как определено выше. Примерами являются, но не ограничены ими, метокси, этокси, 1-пропокси, 2-пропокси,

- «фторалкильная группа» и «группа фторалкокси» относится соответственно к алкильной группе и к группе алкокси, как определено выше, где указанные группы замещены по меньшей мере одним атомом фтора. Примерами являются перфторалкильные группы, такие как трифторметил или перфторпропил, и

- «пациент» может распространяться на людей или млекопитающих, таких как кошки или собаки.

В соответствии с одним предпочтительным аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой N, Х представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим предпочтительным аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой С, V представляет собой С, Y представляет собой N, Х представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим предпочтительным аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, Х представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим предпочтительным аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в пара-положении к Z, Y представляет собой N, Х представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим предпочтительным аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой N, Х представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

Другой объект настоящего изобретения относится к соединению приведенной ниже формулы (I'):

где:

Х1, Х2 и ХЗ независимо представляют собой атом азота или группу CR8, где по меньшей мере один из Х1 и Х2 представляет собой атом азота;

R8 представляет собой атом водорода или атом галогена, гидроксильную, алкильную, трифторалкильную, сложноэфирную, эфирную, такую как метокси или трифторметокси, группу, или бензильную, возможно замещенную, нитро- или цианогруппу, предпочтительно R8 представляет собой атом водорода,

когда кольцо А, определенное ниже, находится в положении а, Х4 представляет собой атом азота или группу CR8, и, когда кольцо А находится в положении b, X4 представляет собой атом углерода, составляющий часть кольца А,

R1, R2, R3 и R5 независимо представляют собой атом водорода или атом галогена, алкильную, трифторалкильную, эфирную, такую как метокси или трифторметокси, группу, или бензильную, возможно замещенную, нитро- или цианогруппу.

когда кольцо А находится в положении b, R4 представляет собой атом водорода, атом галогена или алкильную, трифторалкильную, сложноэфирную, эфирную, такую как метокси или трифторметокси, группу, или бензильную, возможно замещенную, группу, и, когда кольцо А находится в положении а, R4 представляет собой атом углерода, составляющий часть кольца А,

R10 представляет собой атом углерода, составляющий часть кольца А,

R6 представляет собой атом водорода или алкильную группу,

А представляет собой кольцо в положении а или b формулы I, где указанное кольцо А соответствует:

или

где:

R7 представляет собой атом водорода или атом галогена или алкильную, гидроксильную или аминную группу, которая может быть нормальной или разветвленной и/или ненасыщенной и возможно замещенной, фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, их изомеры и/или их смеси,

за исключением приведенного ниже соединения:

«Атом галогена» означает группу, включающую F, Cl, Br и I, предпочтительно указанный атом галогена представляет собой атом хлора.

«Ненасыщенный» означает, что группа включает по меньшей мере одну двойную связь.

Все соединения, раскрытые в примерах, находится в объеме настоящего изобретения.

Предпочтительно Х1 представляет собой группу CR8, когда Х2 представляет собой атом азота, и

Х2 представляет собой группу CR8, когда Х1 представляет собой атом азота.

Предпочтительно по меньшей мере один из ХЗ и Х4 представляет собой атом азота, когда цикл А находится в положении а.

Предпочтительно Х3 и Х4 являются разными, и даже более предпочтительно Х3 представляет собой группу CR8, когда Х2 представляет собой атом азота, или Х4 представляет собой группу CR8, когда Х1 представляет собой атом азота.

Предпочтительно R1 представляет собой атом водорода или группу метокси.

Предпочтительно R2, R3, R4 и R5 независимо представляют собой атом водорода или атом галогена или алкил, либо бензил, возможно замещенный.

Предпочтительно R4 представляет собой атом водорода.

Предпочтительно R2 представляет собой атом водорода или С₁-С₄ алкильную группу, предпочтительно метил.

Предпочтительно R3, R5 и R6 независимо представляют собой атом водорода.

Предпочтительно R7 представляет собой атом водорода или атом галогена, более предпочтительно атом водорода или атом хлора.

Предпочтительно кольцо А присоединено в положении а или b соединения формулы 1 через атомы углерода, пронумерованные 1 и 2 в кольце А.

Предпочтительно, когда кольцо А находится в положении a, R4 представляет собой атом углерода, пронумерованный как 2, кольца А, более предпочтительно R4 представляет собой атом углерода, пронумерованный как 2, кольца A, a R10 представляет собой атом углерода, пронумерованный как 1.

Предпочтительно, когда кольцо А находится в положении b, X4 представляет собой атом углерода, пронумерованный как 1, кольца А, более предпочтительно X4 представляет собой атом углерода, пронумерованный как 1, кольца А, а R10 представляет собой атом углерода, пронумерованный как 2.

Предпочтительно соединение, как описано выше, не включает приведенные ниже соединения:

5,8-Диметил-6-(пиридин-2-иламино)-2Н-изохинолин-1-он

5,8-Диметил -6-(3-метоксипиридин-2-иламино)-изохинолин-1-он

5,8-Диметил-6-(пиридин-2-иламино)-2Н-изохинолин-1-он

Предпочтительно соединение формулы I выбрано из группы, включающей:

Пиридин-4-илхинолин-3-иламин; соединение (121) таблицы I

(8-Хлорхинолин-2-ил)-(4-метилпиридин-2-ил)-амин; соединение (6) таблицы I

(3-Метоксипиридин-2-ил)-хинолин-3-иламин; соединение (10) таблицы I; и

Изохинолин-5-ил-(3-метоксипиридин-2-ил)-амин.

В соответствии с конкретным воплощением дополнительную сущность настоящего изобретения составляет соединение формулы (Ia)

где:

R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С₁-С₃)алкильной группы, группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR₁, (С₁-С₃)фторалкильной группы, группы -NO₂, группы -NR₁R₂ и группы (С₁-С₃)алкокси,

R'' является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

R' представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С₁-С₃)алкильной группы, группы -NO₂, группы (С₁-С₃)алкокси и группы -NR₁R₂,

R₁ и R₂ представляют собой атом водорода или (С₁-С₃)алкильную группу,

или одна из его фармацевтически приемлемых солей,

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительную сущность настоящего изобретения составляет соединение формулы (Ib)

где:

R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С₁-С₃)алкильной группы, группы -NR₁R₂, группы (C₁-С₃)фторалкокси, группы -NO₂, группы фенокси и группы (С₁-С₄)алкокси,

R₁ и R₂ независимо представляют собой атом водорода или (C₁-С₃)алкильную группу,

R'' является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1 или 2,

n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

R' представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С₁-С₃)алкильной группы и группы (С₁-С₄)алкокси,

или одна из его фармацевтически приемлемых солей,

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Ic)

где:

R независимо представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (С₁-С₃)алкильной группы, (С₁-С₃)фторалкильной группы, группы -NR₁R₂, группы -COOR₁, группы -NO₂ и группы (С₁-С₃)алкокси,

R'' является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

R' представляет собой атом водорода,

R₁ и R₂ независимо представляют собой атом водорода или (С₁-С₃)алкильную группу,

или одна из его фармацевтически приемлемых солей,

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Id)

где:

R независимо представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (С₁-С₃)алкильной группы, (С₁-С₃)фторалкильной группы и группы (C₁-С₃)алкокси,

R'' является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

R' представляет собой атом водорода,

или одна из его фармацевтически приемлемых солей,

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Ie)

где:

R представляет собой атом водорода,

R'' является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

R' представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С₁-С₃)алкильной группы и группы (С₁-С₃)алкокси, или одна из его фармацевтически приемлемых солей, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИД.

В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (If):

где:

R представляет собой атом водорода,

R'' является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

R' представляет собой атом водорода,

или одна из его фармацевтически приемлемых солей,

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Ig)

где:

R представляет собой атом водорода,

R'' является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

R' представляет собой атом водорода или атом галогена,

или одна из его фармацевтически приемлемых солей,

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Ih)

где

R представляет собой атом водорода,

R'' является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

R' представляет собой атом водорода,

или одна из его фармацевтически приемлемых солей,

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим конкретным воплощением еще одним объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Ii)

где:

R R независимо представляет собой атом водорода или группу, выбранную из группы (С₁-С₃)фторалкокси и группы (С₁-С₃)алкокси,

R'' является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

R' представляет собой атом водорода,

или одна из его фармацевтически приемлемых солей,

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим конкретным воплощением еще одним объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Ij)

где:

R независимо представляет собой атом водорода или группу, выбранную из группы (С₁-С₃)фторалкокси и (С₁-С₃)алкильной группы,

R'' является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

R' представляет собой атом водорода,

или одна из его фармацевтически приемлемых солей,

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Ik)

где:

R представляет собой атом водорода,

R'' является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

R' представляет собой атом водорода, атом галогена или (C₁-С₃)алкильную группу,

или одна из его фармацевтически приемлемых солей,

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Il)

где:

R представляет собой атом водорода,

R'' является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

R' представляет собой атом водорода,

или одна из его фармацевтически приемлемых солей,

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Im)

где:

R представляет собой атом водорода,

R'' является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

R' представляет собой атом водорода,

или одна из его фармацевтически приемлемых солей,

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Io)

где:

R независимо представляет собой атом водорода или атом галогена, или группу, выбранную из группы -NO₂, группы -CN и (С₁-С₃)алкильной группы, где указанный алкил возможно является монозамещенным гидроксильной группой,

R'' является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

R' представляет собой атом водорода, атом галогена или (C₁-С₃)фторалкильную группу,

или одна из его фармацевтически приемлемых солей,

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительны