3,5-дизамещенное алкинилбензольное соединение и его соль

3,5-дизамещенное алкинилбензольное соединение и его соль

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому 3,5-дизамещенному бензолалкинильному соединению и его соли, которое обладает ингибиторными эффектами в отношении рецептора фактора роста фибробластов; фармацевтической композиции, ингибитору FGFR и противоопухолевому средству, каждое из которых содержит 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение или его соль в качестве активного ингредиента; способу лечения опухоли; и применения соединения при лечении опухоли.

Предпосылки создания изобретения

Факторы роста фибробластов (FGF) участвуют в регуляции различных физиологических процессов, таких как клеточная пролиферация, хемотаксис и дифференциация. Физиологическая активность FGF опосредована рецепторами фактора роста фибробластов (FGFR), которые представляют собой специфические клеточно-поверхностные рецепторы. FGFR относятся к семейству рецепторных тирозиновых протеинкиназ и включают внеклеточный лиганд-связывающий домен, один трансмембранный домен и внутриклеточный тирозинкиназный домен. К настоящему времени определены четыре типа FGFR (FGFR1, FGFR2, FGFR3 и FGFR4). FGFR связываются с FGF с образованием димеров и активируются путем фосфорилирования. Активация рецепторов индуцирует мобилизацию и активацию специфических молекул сигнальной трансдукции по ходу транскрипции, с проявлением, таким образом, физиологических функций.

Было много сообщений о взаимосвязи между аберрантной FGF/FGFR сигнальной активностью и различными раковыми заболеваниями человека (например, NPL 1, NPL 2 и NPL 3). Считается, что аберрантная активация передачи сигналов FGF/FGFR в раковых заболеваниях человека относится к аутокринному или паракринному механизму путем сверхэкспрессии FGFR и/или генной амплификации, генной мутации, хромосомной транслокации или чрезмерной продукции FGF (лигандов). Более того, такая аберрантная сигнальная активность считается частично ответственной за терапевтическую резистентность к существующим химиотерапевтическим противоопухолевым лекарственным средствам или другим ингибиторам рецепторной тирозинкиназы в раковых заболеваниях человека (NPL 4). Кроме того, известно, что аберрантная сигнальная активность связана с различными заболеваниями, вызываемыми аномальными ангиогенными процессами, таким как солидная опухоль, ревматоидный артрит, псориаз, ретинопатия и возрастная макулярная дегенерация (NPL 5).

Соответственно, терaпии, мишенью которых является сигнальная активность FGF/FGFR, не только имеют прямой противоопухолевый эффект на опухолевые клетки, которые сильно зависят от передачи сигнала FGF/FGFR, но и проявляют ингибиторный эффект на опухолевый ангиогенез, индуцированный передачей сигнала FGF/FGFR; таким образом, как ожидают, такие терапии будут многообещающими целевыми терапиями, обладающими значительными противоопухолевыми эффектами. Кроме того, ожидается, что такие терапии могут обеспечить средства, усиливающие лекарственный эффект существующих химиотерапевтических противоопухолевых лекарственных средств или других ингибиторов рецепторной тирозинкиназы или эффективные терапевтические лечения типов рака, которые являются резистентными или не реагируют на эти лекарственные препараты.

PTL 1 раскрывает широкий спектр конденсированных бициклических соединений, обладающих ингибирующей активностью в отношении mTOR; однако соединения, которые конкретно раскрываются, все являются имидазопиразиновыми соединениями, и ингибиторная активность в отношении FGFR не упоминается нигде в PTL 1. PTL 2 раскрывает соединения, являющиеся ингибиторами BTK, содержащие характерный заместитель в положении 3 пиразолопиримидинового кольца, но в этом документе ничего не говорится о ингибиторной активности в отношении FGFR. PTL 3 раскрывает соединения, являющиеся ингибиторами HSP90, содержащие характерный заместитель в положении 5 пирролопиримидинового кольца, но в этом документе ничего не говорится о ингибиторной активности в отношении FGFR.

Перечень ссылочных документов

Патентная литература

PTL 1: WO 2007/087395

PTL 2: WO 2008/121742

PTL 3: WO 2010/043865

Непатентная литература

NPL 1: J. Clin. Oncol. 24, 3664-3671 (2006)

NPL 2: Mol. Cancer Res. 3, 655-667 (2005)

NPL 3: Cancer Res. 70, 2085-2094 (2010)

NPL 4: Clin. Cancer Res. 17, 6130-6139 (2011)

NPL 5: Nat. Med. 1, 27-31 (1995)

Краткое описание изобретения

Техническая задача

Хотя ингибиторы FGFR, как ожидается, должны обладать терапевтическими эффектами на различные карциномы, как описано выше, еще не найден ни один сильный и высокоселективный ингибитор FGFR.

Таким образом, задачей настоящего изобретения является обеспечение нового соединения, которое обладает ингибиторной активностью в отношении FGFR и которое полезно в качестве противоракового средства.

Решение задачи

Авторы настоящего изобретения осуществили всесторонние исследования для достижения указанной выше цели; и было обнаружено, что бензолалкинильное соединение, содержащее специфический заместитель, обладает превосходной ингибиторной активностью в отношении FGFR и ингибиторными эффектами на рост раковых клеток и является полезным в качестве лекарственного средства для лечения рака. Настоящее изобретение было создано на основании этого открытия.

Настоящее изобретение обеспечивает соединение, представленное формулой (I)

где R₁ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой C₁-C₆алкил;

X₁ и X₂ независимо представляют собой N или CH;

Y представляет собой группу, представленную формулой (A)

(где двухвалентный фрагмент, представленный формулой

представляет собой азотсодержащий C₃-C₁₀гетероциклоалкилен),

группу, представленную формулой (B)

(где двухвалентный фрагмент, представленный формулой

представляет собой C₃-C₁₀циклоалкилен), или

группу, представленную формулой (C)

(где двухвалентный фрагмент, представленный формулой

представляет собой C₆-C₁₂арилен);

R₂ представляет собой водород, C₂-C₆алкинил, -C(=O)OR_x, -C(=O)N(R_x)(R_y), гидрокси-C₁-C₆алкил, ди(C₁-C₆алкил)амино-C₁-C₆алкил или C₂-C₉гетероарил, необязательно содержащий R₃;

R₃ представляет собой C₁-C₆алкил или ди(C₁-C₆алкил)амино-C₁-C₆алкил;

Z представляет собой -C(R₄)=C(R₅)(R₆) или -C≡C-R₇;

R₄, R₅ и R₆ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой водород, галоген, C₁-C₆алкил, необязательно содержащий R₈, или группу, представленную формулой (D)

(где двухвалентный фрагмент, представленный формулой

представляет собой азотсодержащий C₃-C₁₀гетероциклоалкилен),

R₇ представляет собой водород, C₁-C₆алкил или гидрокси-C₁-C₆алкил;

R₈ представляет собой -OR_x или -N(R_x)(R_y);

R₉ представляет собой C₁-C₆алкил, галоген или -OR_x;

R_x и R_y являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой водород, C₁-C₆алкил, C₃-C₁₀циклоалкил, ди(C₁-C₆алкил)амино-C₁-C₆алкил или C₁-C₆алкокси-C₁-C₆алкил;

l представляет собой целое число от 0 до 3;

m представляет собой целое число от 1 до 3; и

n представляет собой целое число от 0 до 2; или

его соль.

Настоящее изобретение обеспечивает ингибитор FGFR, включающий соединение формулы (I) или его соль в качестве активного ингредиента.

Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы (I) или его соль и фармакологически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение обеспечивает противоопухолевое средство, включающее соединение формулы (I) или его соль в качестве активного ингредиента.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения опухоли, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I) или его соли пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

Настоящее изобретение также обеспечивает соединение формулы (I) или его соль для применения в лечении опухоли.

Настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I) или его соли для лечения опухоли.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I) или его соли для получения противоопухолевого средства.

Полезные эффекты изобретения

В соответствии с настоящим изобретением, может обеспечиваться новое соединение, представленное вышеуказанной формулой (I), или его соль, которое является полезным в качестве ингибитора FGFR.

Было выяснено, что соединение или его соль по настоящему изобретению обладает превосходной ингибиторной активностью в отношении FGFR и обнаруживает ингибиторные эффекты на рост раковых клеток. Соответственно, соединение или его соль по настоящему изобретению является полезным для профилактики и/или лечения рака.

Описание вариантов осуществления

Соединение по настоящему изобретению, представленное приведенной выше формулой (I), представляет собой 3,5-дизамещенное бензолалкинильное соединение, содержащее конденсированную гетероарильную группу, замещающую α,β-ненасыщенный амид через спейсерную группу, и оно не раскрывается ни в одном из указанных документов предшествующего уровня техники.

В настоящем описании термин “C₁-C₆алкил” относится к алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. Конкретные примеры таких групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и т.п. C₁-C₆алкил предпочтительно представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 4 атомов углерода (C₁-C₄алкильная группа), и более предпочтительно метил, этил, изопропил и трет-бутил.

В данном описании термин “C₃-C₁₀циклоалкил” относится к моноциклической или полициклической циклоалкильной группе, содержащей от 3 до 10 атомов углерода, и предпочтительно представляет собой моноциклическую циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода (C₃-C₆циклоалкильная группа). Конкретные примеры таких групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, декалил и т.п. Циклопропил и циклобутил являются предпочтительными. В данном описании двухвалентный фрагмент, представленный формулой

группы, представленной формулой (A)

(где R₂ и l имеют значения, определенные выше)

представляет собой C₃-C₁₀ двухвалентную гетероциклоалкиленовую группу, содержащую по меньшей мере один атом азота в кольце и дополнительно содержащую от 0 до 2 одинаковых или отличных друг от друга гетероатомов, выбранных из атомов кислорода и серы, в кольце (азотсодержащая C₃-C₁₀гетероциклоалкиленовая группа), и предпочтительно представляет собой C₃-C₅гетероциклоалкиленовую группу, содержащую от 1 до 3 атомов азота в кольце и дополнительно содержащую от 0 до 1 атома кислорода в кольце (азотсодержащая C₃-C₅гетероциклоалкиленовая группа). Конкретные примеры таких групп включают азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, октагидрохинолинил, октагидроиндолил и т.п. Среди них азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил и морфолинил являются предпочтительными.

Группа, представленная формулой (A)

относится к двухвалентной азотсодержащей C₃-C₁₀гетероциклоалкиленовой группе, представленной формулой

где атом азота имеет одно ответвление, и другое ответвление связано с заместителем (-(CH₂)_l-), и заместитель R₂ присутствует на кольце.

В данном описании двухвалентный фрагмент, представленный формулой

группы, представленной формулой (B)

(где R₂ и l имеют значения, определенные выше)

относится к моноциклической или полициклической двухвалентной циклоалкиленовой группе, содержащей от 3 до 10 атомов углерода (C₃-C₁₀циклоалкиленовая группа), и предпочтительно к моноциклической двухвалентной циклоалкиленовой группе, содержащей от 3 до 6 атомов углерода (C₃-C₆циклоалкиленовая группа). Конкретные примеры таких групп включают циклопропилен, циклобутилен, циклопентилен, циклогексилен, циклогептилен, декалилен и т.п. Циклопропилен и (1,2- или 1,3-)циклобутилен являются предпочтительными.

Формула (B)

относится к двухвалентной C₃-C₁₀циклоалкиленовой группе, представленной формулой

где одно ответвление связано с соседней аминогруппой (NH), и другое ответвление связано с заместителем (-(CH₂)_l-), и заместитель R₂ присутствует на кольце.

В настоящем описании двухвалентный фрагмент, представленный формулой

группы, представленной формулой (C)

(где R₂ и l имеют значения, определенные выше)

относится к двухвалентной ариленовой группе, содержащей от 6 до 12 атомов углерода (C₆-C₁₂ариленовая группа). Конкретные примеры таких групп включают фенилен, нафтилен, бифенилен и т.п. Фенил является предпочтительным.

Формула (C)

относится к двухвалентной C₆-C₁₂ариленовой группе, представленной формулой

где одно ответвление связано с соседней аминогруппой (NH), и другое ответвление связано с заместителем (-(CH₂)_l-), и заместитель R₂ присутствует на кольце.

В данном описании одновалентный фрагмент, представленный формулой

группы, представленной формулой (D)

(где R₉, m и n имеют значения, определенные выше)

относится к C₃-C₁₀гетероциклоалкильной группе, содержащей по меньшей мере один атом азота в кольце и дополнительно содержащей от 0 до 2 одинаковых или разных гетероатомов, выбранных из атомов кислорода и серы, в кольце (азотсодержащая C₃-C₁₀гетероциклоалкиленовая группа), и предпочтительно представляет собой C₃-C₅гетероциклоалкиленовую группу, содержащую от 1 до 3 атомов азота в кольце и дополнительно содержащую от 0 до 1 атома кислорода в кольце (азотсодержащая C₃-C₅гетероциклоалкиленовая группа). Конкретные примеры таких групп включают азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, октагидрохинолинил, октагидроиндолил и т.п. Азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил и морфолинил являются предпочтительными.

Формула (D)

означает азотсодержащую C₃-C₁₀гетероциклоалкиленовую группу, представленную формулой

где атом азота связан с заместителем (-(CH₂)_m-), и n заместителей (-(R₉)_n) присутствуют на кольце.

В данном описании “C₂-C₉гетероарил” относится к моноциклической или бициклической C₂-C₉гетероарильной группе, содержащей от 1 до 3 одинаковых или разных гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы; и предпочтительно представляет собой моноциклическую C₂-C₅гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 одинаковых или разных гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы (C₂-C₅гетероарильная группа). Конкретные примеры таких групп включают тиенил, фурил, пирролил, триазолил, имидазолил, пиразолил, оксадиазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, изобензофурил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, нафтиридинил и т.п. 1,3,4-Оксадиазолил является предпочтительным.

В данном описании термин “C₂-C₆алкинил” относится к C₂-C₆алкинильной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Конкретные примеры таких групп включают этинил, 2-пропинил, 2-гексинил и т.п. Этинил является предпочтительным.

В настоящем описании термин “гидрокси-C₁-C₆алкил” относится к линейной или разветвленной C₁-C₆алкильной группе, содержащей одну гидроксигруппу. Конкретные примеры таких групп включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил, гидроксипентил, гидроксигексил и т.п. Из них гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил и 2-гидроксибутил являются предпочтительными.

В данном описании термин “ди(C₁-C₆алкил)амино-C₁-C₆алкильная группа” относится к C₁-C₆алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей аминогруппу, содержащую две C₁-C₆алкильные группы с прямой или разветвленной цепью. Предпочтительной является C₁-C₄алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, содержащая амино группу с двумя C₁-C₄ алкильными группами с прямой или разветвленной цепью (ди(C₁-C₄алкил)амино-C₁-C₄алкильная группа). Конкретные примеры таких групп включают диметиламинометил, диметиламиноэтил, диметиламинопропил, диметиламинобутил, диметиламинопентил, диметиламиногексил, диэтиламинометил, диэтиламиноэтил, диэтиламинопропил, диэтиламинобутил, диэтиламинопентил, диэтиламиногексил, дипропиламинометил, дибутиламинометил, дипентиламинометил, дигексиламинометил, этил(метил)аминометил и т.п. Диметиламинометил и диэтиламинометил являются предпочтительными.

В данном описании термин “C₁-C₆алкокси-C₁-C₆алкил” относится к C₁-C₆алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей C₁-C₆алкокси группу с прямой или разветвленной цепью. Она предпочтительно представляет собой C₁-C₄алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую C₁-C₄алкокси группу с прямой или разветвленной цепью (C₁-C₄алкокси-C₁-C₄алкильная группа). Конкретные примеры таких групп включают метоксиметил, метоксиэтил, метоксипропил, метоксибутил, метоксипентил, метоксигексил, этоксиметил, этоксиэтил, этоксипропил, этоксибутил, этоксипентил, этоксигексил, пропоксиметил, бутоксиметил, пентилоксиметил, гексилоксиметил и т.п. Среди них 2-метоксиэтил является предпочтительным.

В данном описании примеры “галогена” включают хлор, бром, фтор и йод. Фтор является предпочтительным.

В формуле (I) следующие комбинации X₁ и X₂ являются предпочтительными. (1) Когда X₂ представляет собой N, X₁ представляет собой N или CH. (2) Когда X₂ представляет собой CH, X₁ представляет собой CH.

В формуле (I) l предпочтительно имеет значение 0 или 1.

В формуле (I) Y предпочтительно представляет собой группу, представленную формулой (A)

(где R₂ и l имеют значения, определенные выше) или группу, представленную формулой (C)

(где R₂ и l имеют значения, определенные выше). Более предпочтительно, двухвалентный фрагмент, представленный формулой

группы, представленной формулой (A), представляет собой пирролидинилен, азетидинилен или пиперидинилен, или двухвалентный фрагмент, представленный формулой

группы, представленной формулой (C), представляет собой фенилен.

В формуле (I) следующие комбинации Y и Z являются предпочтительными. Когда Y представляет собой группу, представленную формулой (A)

(где R₂ и l имеют значения, определенные выше),

Z представляет собой -C(R₄)=C(R₅)(R₆) или -C≡C-R₇. Когда Y представляет собой группу, представленную следующей формулой (B) или (C):

(где R₂ и l имеют значения, определенные выше), Z представляет собой -C(R₄)=C(R₅)(R₆).

В формуле (I) R₁ предпочтительно представляет собой C₁-C₄алкил, и более предпочтительно метил или этил.

В формуле (I) R₂ предпочтительно представляет собой C₂-C₆алкинил, -C(=O)OR_x, гидрокси-C₁-C₄алкил или C₂-C₉гетероарил, необязательно содержащий R₃, и более предпочтительно этинил, метоксикарбонил, гидроксиметил или 1,3,4-оксадиазолил, необязательно содержащий R₃.

В формуле (I) R₃ предпочтительно представляет собой C₁-C₄алкил или ди-(C₁-C₄алкил)амино-C₁-C₄алкил, и более предпочтительно метил или диметиламинометил.

В формуле (I) R₄ предпочтительно представляет собой водород или галоген, более предпочтительно водород или фтор, и еще более предпочтительно водород.

В формуле (I) R₅ и R₆ предпочтительно представляют собой водород, C₁-C₄алкильную группу, необязательно содержащую R₈, или группу, представленную формулой (D)

(где R₉, m и n имеют значения, определенные выше), и более предпочтительно водород, метил, содержащий R₈, или группу, представленную формулой (D)

(где R₉, m и n имеют значения, определенные выше).

В формуле (I) m предпочтительно имеет значение 1.

В формуле (I) R₉ предпочтительно представляет собой C₁-C₄алкил, фтор или гидрокси, и более предпочтительно метил, фтор или гидрокси.

В формуле (I) n предпочтительно имеет значение 0 или 1.

В формуле (I) R₇ предпочтительно представляет собой водород, C₁-C₄алкил или гидрокси-C₁-C₄алкил, и более предпочтительно водород, гидроксиметил, метил или 2-гидрокси-2-метил-этил.

В формуле (I) R₈ предпочтительно представляет собой гидрокси или -N(R_x)(R_y). В этой формуле R_x и R_y предпочтительно представляют собой водород, C₁-C₄алкил, C₃-C₁₀циклоалкил или C₁-C₄алкокси-C₁-C₄алкил, и более предпочтительно водород, метил, этил, трет-бутил, изопропил, циклопропил, циклобутил или 2-метоксиэтил.

Предпочтительные соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения, представленные формулой (I), где R₁ представляет собой C₁-C₄алкил; X₁ и X₂ независимо представляют собой N или CH; Y представляет собой группу, представленную следующей формулой (A) или (C):

R₂ представляет собой C₂-C₆алкинил, -C(=O)OR_x, гидрокси-C₁-C₄алкил или C₂-C₉гетероарил, необязательно содержащий R₃; R₃ представляет собой C₁-C₄алкил или ди(C₁-C₄алкил)амино-C₁-C₄алкил; Z представляет собой -C(R₄)=C(R₅)(R₆) или -C≡C-R₇; R₄ представляет собой водород или галоген; R₅ и R₆ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой водород, C₁-C₄алкил, необязательно содержащий R₈, или группу, представленную формулой (D)

R₇ представляет собой водород, C₁-C₄алкил или гидрокси-C₁-C₄алкил; R₈ представляет собой гидрокси или -N(R_x)(R_y); R₉ представляет собой C₁-C₄алкил, фтор или гидрокси; R_x и R_y являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой водород, C₁-C₄алкил, C₃-C₁₀циклоалкил или C₁-C₄алкокси-C₁-C₄алкил; и l имеет значение 0 или 1, m имеет значение 1, и n имеет значение 0 или 1.

Более предпочтительные соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения, представленные формулой (I), где R₁ представляет собой C₁-C₄алкил, X₁ и X₂ являются такими, что (1), когда X₂ представляет собой N, X₁ представляет собой N или CH, и (2) когда X₂ представляет собой CH, X₁ представляет собой CH; в группе Y двухвалентный фрагмент, представленный формулой

группы, представленной формулой (A)

представляет собой пирролидинилен, азетидинилен или пиперидинилен, или двухвалентный фрагмент, представленный формулой

группы, представленной формулой (C)

представляет собой фенилен;

(a) когда Y представляет собой группу, представленную формулой (A)

(где R₂ представляет собой этинил, метоксикарбонил, гидроксиметил или 1,3,4-оксадиазолил, необязательно содержащий R₃; R₃ представляет собой C₁-C₄алкил; и l имеет значение 0 или 1), Z представляет собой -C(R₄)=C(R₅)(R₆) или -C≡C-R₇, (b) когда Y представляет собой группу, представленную формулой (C)

(где R₂ представляет собой водород; и l имеет значение 0 или 1), Z представляет собой -C(R₄)=C(R₅)(R₆);

R₄ представляет собой водород или фтор; R₅ и R₆ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой водород, C₁-C₄алкил, необязательно содержащий R₈, или группу, представленную формулой (D)

R₇ представляет собой водород, гидроксиметил, метил или 2-гидрокси-2-метил-этил; R₈ представляет собой -N(R_x)(R_y); R₉ представляет собой C₁-C₄алкил, фтор или гидрокси; R_x и R_y являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой водород, C₁-C₄алкил, C₃-C₁₀циклоалкил или C₁-C₄алкокси-C₁-C₄алкил, m имеет значение 1, и n имеет значение 0 или 1.

Еще более предпочтительные соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения, представленные формулой (I), где R₁ представляет собой метил или этил; X₁ и X₂ являются такими, что (1) когда X₂ представляет собой N, X₁ представляет собой N или CH, и (2) когда X₂ представляет собой CH, X₁ представляет собой CH; в группе Y двухвалентный фрагмент, представленный формулой

представляет собой пирролидинилен, азетидинилен, пиперидинилен, или двухвалентный фрагмент, представленный формулой

представляет собой фенилен;

(a) когда Y представляет собой группу, представленную формулой (A)

(где R₂ представляет собой этинил, метоксикарбонил, гидроксиметил или 1,3,4-оксадиазолил, необязательно содержащий метил; и l имеет значение 0 или 1), Z представляет собой -C(R₄)=C(R₅)(R₆) или -C≡C-R₇, (b) когда Y представляет собой группу, представленную формулой (C)

(где R₂ представляет собой водород; и l имеет значение 1),

Z представляет собой -C(R₄)=C(R₅)(R₆); R₄ представляет собой водород; R₅ и R₆ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой водород, метил, содержащий R₈, или одновалентный фрагмент, представленный формулой

группы, представленной формулой (D)

представляет собой пирролидинил, пиперидинил, азетидинил, пиперазинил или морфолинил; R₇ представляет собой водород, гидроксиметил, метил или 2-гидрокси-2-метил-этил; R₈ представляет собой -N(R_x)(R_y); R₉ представляет собой метил, фтор или гидрокси; и R_x и R_y являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой водород, метил, этил, трет-бутил, изопропил, циклопропил, циклобутил или 2-метоксиэтил; и m имеет значение 1, и n имеет значение 0 или 1.

Конкретные примеры предпочтительных соединений по настоящему изобретению включают следующие:

(1) (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (Соединение примера 2),

(2) (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ин-1-он (Соединение примера 5),

(3) (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диэтоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (Соединение примера 8),

(4) 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (Соединение примера 9),

(5) 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-гидроксибут-2-ин-1-он (Соединение примера 10),

(6) 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-он (Соединение примера 12),

(7) 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(циклопропиламино)бут-2-ен-1-он (Соединение примера 13),

(8) 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(изопропиламино)бут-2-ен-1-он (Соединение примера 14),

(9) 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(этил(метил)амино)бут-2-ен-1-он (Соединение примера 15),

(10) 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(циклобутиламино)бут-2-ен-1-он (Соединение примера 16),

(11) 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(диэтиламино)бут-2-ен-1-он (Соединение примера 17),

(12) 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(трет-бутиламино)бут-2-ен-1-он (Соединение примера 18),

(13) 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(изопропил(метил)амино)бут-2-ен-1-он (Соединение примера 19),

(14) 1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(пиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-он (Соединение примера 20),

(15) (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(3-фторпирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-он (Соединение примера 22),

(16) (R)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)азетидин-1-ил)-4-(3-фторпирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-он (Соединение примера 23),

(17) 1-((2S,4S)-4-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (Соединение примера 28),

(18) 1-(2S,4S)-4-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-2-этинилпирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (Соединение примера 32),

(19) (S)-1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-он (Соединение примера 38),

(20) (S)-1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (Соединение примера 39),

(21) (S)-1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-ил)-4-(пирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-он (Соединение примера 40),

(22) (S)-1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-ил)-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-он (Соединение примера 42),

(23) (S)-1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-ил)бут-2-ин-1-он (Соединение примера 46),

(24) (S)-1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-ил)-4-гидрокси-4-метилпент-2-ин-1-он (Соединение примера 47),

(25) 1-((S)-3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-ил)-4-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-он (Соединение примера 49),

(26) (S)-1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-ил)-4-(пиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-он (Соединение примера 50),

(27) 1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (Соединение примера 51),

(28) 1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-он (Соединение примера 52),

(29) 1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)-4-(пирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-он (Соединение примера 53),

(30) 1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)-4-(азетидин-1-ил)бут-2-ен-1-он (Соединение примера 55),

(31) 1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)-4-(этил(метил)амино)бут-2-ен-1-он (Соединение примера 56),

(32) 1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)-4-(изопропиламино)бут-2-ен-1-он (Соединение примера 57),

(33) 1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)-4-(диэтиламино)бут-2-ен-1-он (Соединение примера 59),

(34) 1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)бут-2-ен-1-он (Соединение примера 60),

(35) 1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-он (Соединение примера 61),

(36) (S)-1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)-4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-он (Соединение примера 62),

(37) (R)-1-(3-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)азетидин-1-ил)-4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-он (Соединение примера 63),

(38) (2S,4S)-метил 1-акрилоил-4-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-2-карбоксилат (Соединение примера 66),

(39) 1-((2S,4S)-4-(4-амино-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (Соединение примера 68) и

(40) (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (Соединение примера 73).

Далее будет объяснен способ получения соединения в соответствии с настоящим изобретением. Соединение (I) по настоящему изобретению можно получить, например, следующими способами получения или способами, описанными в примерах. В то же время, способ получения соединения (I) по настоящему изобретению не ограничен этими примерами реакций.

Способ получения 1

(где P₁ представляет собой защитную группу для аминогруппы, содержащейся в группе Y; и R₁, X₁, X₂, Y и Z имеют значения, определенные выше).

(Стадия 1) На этой стадии удаляли защиту аминогруппы соединения формулы (II) с получением соединения формулы (III). Способ удаления защитной группы можно осуществить в соответствии с известным способом, таким как способ, описанный в Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley & Sons (1981); или аналогичными способами. Примером защитной группы является трет-бутилоксикарбонил. Если трет-бутилоксикарбонильную группу используют в качестве защитной группы, удаление защиты предпочтительно осуществляют в кислотных условиях. Примеры кислот, которые можно использовать, включают хлористоводородную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, толуолсульфокислоту и т.п. Такую кисл