Пероральная терапия недостаточности витамина в12

Пероральная терапия недостаточности витамина в12

Иллюстрации

Показать все

Реферат

[01] Данная заявка испрашивает приоритет предварительной заявки США №61/307836, поданной 24 февраля 2010 года, которая включена в данном документе в качестве ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[02] Данное изобретение в целом относится к способам нормализации уровня содержания витамина В₁₂ у больных с низким уровнем витамина В₁₂, а также к способам нормализации межличностной изменчивости при лечении таких пациентов. Это изобретение также относится к способам снижения уровня метилмалоновой кислоты (ММК) и/или гомоцистеина и описывает фармацевтические композиции, подходящие для осуществления таких изменений.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[03] Витамин В₁₂ важен для нормального функционирования мозга и нервной системы, а также для кроветворения. Он участвует в метаболизме каждой клетки тела, особенно затрагивая синтез и регуляцию ДНК, а также синтез жирных кислот и производство энергии. Влияние витамина В₁₂ до сих пор не известно полностью.

[04] Цианокобаламин является стабильной и широко используемой формой витамина В₁₂. Витамин В₁₂ выделяется с желчью и в некоторой степени подвергается энтерогепатической рециркуляции. Поглощенный витамин В₁₂ транспортируется с помощью особых В₁₂-связывающих белков, транскобаламина I и II в различные ткани. Печень является основным органом для хранения витамина В₁₂.

[05] Дефицит витамина В₁₂ возникает из-за недостаточности рациона питания или недостаточности внутреннего фактора, из-за кишечных расстройств, таких как нарушение всасывания, резекция желудка, атрофия желудка, резекция подвздошной кишки и хронические воспалительные заболевания кишечника. Хроническое употребление таких препаратов как ингибиторы протонной помпы и метформин также вызывают дефицит витамина В₁₂. Дефицит витамина В₁₂ может потенциально вызвать серьезные и необратимые поражения, особенно мозга и нервной системы.

[06] Обычное лечение дефицита В₁₂ - внутримышечные (в/м) инъекции. Как правило, инъекции цианокобаламина в течение первого месяца в Соединенных Штатах Америки назначаются часто (например, от 6 до 9 инъекций), затем следуют инъекции для поддержания согласно предписанию врача. После начального периода лечения или непосредственно после клинической ремиссии лечение продолжают в течение жизни, часто по ежемесячному графику. Различные графики лечения и дозы описаны в литературе, начиная от частого введения доз и переходя к менее частым инъекциям для поддержания. См. Hvas et al., Haematologica 2006, 137: 2481-84.

[07] Цианокобаламин, предназначенный для перорального введения, также используется для лечения дефицита витамина В₁₂. Однако многие пациенты не реагируют на цианокобаламин, введенный таким образом. Одно исследование проводилось на пациентах с пернициозной анемией, и два исследования - на пациентах с нарушением всасывания кобаламина из пищи. Результаты показали, что 80-90% пациентов достигли нормальных сывороточных уровней витамина В₁₂ при 3-месячных исследованиях, и 95% пациентов были нормализованы при исследованиях, которые длились 2,5 года. Клинические улучшения были зарегистрированы только у 20-30% пациентов (Andres et al., Eur J Intern Med 2003, 18: 221-26). Краткосрочное исследование продолжительностью в 1 неделю с дозой 1000 мкг/день перорально витамина В₁₂ показало, что уровни витамина В₁₂ увеличились в среднем на 0,23 мкг/л (230 пг/мл) у 17 из 20 пожилых пациентов (Kaltenbach et al., Ann Med Interne 2003, 154: 91-95).

[08] Кроме того, способность пероральной терапии соответствовать парентеральной терапии витамином В₁₂ для быстрого и надежного восстановления уровня содержания или для поддержания резервов витамина В₁₂ для большинства или для всех пациентов все еще находится под вопросом. В результате, лечение с помощью в/м инъекций остается в широкой клинической практике в некоторых регионах, в том числе и Соединенных Штатах Америки. Ответы биомаркеров на пероральное введение витамина В₁₂ были проанализированы в недавнем систематическом обзоре 8 рандомизированных контролируемых исследований по изучению перорального введения витамина В₁₂ (Hoey et al., Am J Clin Nutr 2009, 89 (доп.): 1981S-96S). Были определены ответы кобаламина, ММК, гомоцистеина (ГЦ) и голотранскобаламина. Было установлено, что потребления витамина В₁₂ приводят к крайне переменным эффектам на концентрацию витамина В₁₂ в крови и что анализ на основе тендерных и возрастных подгрупп не смог объяснить данную изменчивость. Авторы отметили, что в некоторых статьях информация не представлена достаточным образом для того, чтобы передать четкую картину клинического ответа. Carmel (Food Nutr Bull 2008, 29: S177-S187) также прокомментировал исследования по введению витамина В₁₂, отметив, что зависимость от средних значений и групповой статистики в исследованиях добавок витамина В₁₂ часто может скрывать подмножества людей с небольшими улучшениями или с отсутствием таковых, а в трех проспективных исследованиях добавок витамина В₁₂ у лиц пожилого возраста, приведенных в этом документе, пациентов со слабым ответом, как правило, не обследовали более тщательно для определения причин таковых ответов.

[09] Внутримышечное введение витамина В₁₂ неудобно, относительно дорогостояще в случае привлечения медицинского персонала для дозировки, затруднительно для болезненных и пожилых людей, когда мышечной массы недостаточно, и может быть болезненным (Butler et al., Fam Pract 2006, 23: 279-85). Современная пероральная терапия недостаточности витамина В₁₂ по-прежнему рассматривается как менее надежная, чем парентеральное введение, и в этом случае рекомендуется чаще контролировать состояние пациента, чем в случае парентерального введения (Lane et al., Ann Pharmacother 2002; 36: 1268-72). Таким образом, существует постоянная потребность в более надежных и эффективных пероральных способах лечения дефицита витамина В₁₂, которые обладали бы низкой межличностной изменчивостью.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[10] Авторы настоящего изобретения обнаружили, что уровни витамина В₁₂, метилмалоновой кислоты (ММК) и/или гомоцистеина можно нормализовать на удивление быстро (например, в течение 15 дней лечения) у пациентов с дефицитом витамина В₁₂ и/или повышенным уровнем ММК и/или гомоцистеина при пероральном введении определенных составов, содержащих натриевую соль N-[8-(2-гидроксибензоил)амино]каприловой кислоты (SNAC) и витамин В₁₂. Авторы изобретения также отметили, что все пациенты, которым вводили состав SNAC/витамин В₁₂ перорально, демонстрировали положительный ответ на данное лечение.

[11] В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу нормализации уровня витамина В₁₂ (например, в течение 15 дней лечения) у пациентов с дефицитом витамина В₁₂ путем ежедневного введения одной или более пероральных лекарственных форм, содержащих N-[8-(2-гидроксибензоил)амино]каприловую кислоту (NAC) или ее фармацевтически приемлемую соль (такую как SNAC) и витамин В₁₂. В одном из вариантов воплощения настоящего изобретения пациент страдает от дефицита витамина В₁₂ из-за недостаточности рациона питания, недостаточности внутреннего фактора, кишечных расстройств, таких как нарушение всасывания, резекция желудка, атрофия желудка, резекция подвздошной кишки и хронические воспалительные заболевания кишечника.

[12] В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу нормализации уровней голотранскобаламина (активной формы витамина В₁₂) (например, в течение 15 дней лечения) у пациентов с низким уровнем активной формы витамина В₁₂ путем ежедневного введения одной или более пероральных лекарственных форм, содержащих NAC или ее фармацевтически приемлемую соль (такую как SNAC) и витамин В₁₂.

[13] Еще в одном аспекте настоящее изобретение относится к способу снижения уровней ММК у пациента с повышенными уровнями ММК путем ежедневного введения одной или более пероральных лекарственных форм, содержащих NAC или ее фармацевтически приемлемую соль (такую как SNAC) и витамин В₁₂.

[14] Еще в одном аспекте настоящее изобретение относится к способу снижения уровней гомоцистеина у пациентов с повышенными уровнями гомоцистеина путем ежедневного введения одной или более пероральных лекарственных форм, содержащих NAC или ее фармацевтически приемлемую соль (такую как SNAC) и витамин В₁₂.

[15] Еще в одном аспекте настоящее изобретение относится к способу снижения межличностной изменчивости при пероральном лечении пациентов с дефицитом витамина В₁₂ и/или повышенными уровнями ММК и/или гомоцистеина. Для каждого пациента этот способ включает ежедневное введение одной или более пероральных лекарственных форм, содержащих NAC или ее фармацевтически приемлемую соль (такую как SNAC) и витамин В₁₂. В одном из вариантов воплощения настоящего изобретения данный способ позволяет достичь у пациента показатель ответа, аналогичный или превосходящий таковой на фоне внутримышечного введения.

[16] Еще в одном аспекте настоящее изобретение относится к способу улучшения показателя ответа у пациентов на пероральную терапию витамином В₁₂. Для каждого пациента этот способ включает ежедневное введение одной или более пероральных лекарственных форм, содержащих NAC или ее фармацевтически приемлемую соль (такую как SNAC) и витамин В₁₂. В одном из вариантов воплощения настоящего изобретения пациенты страдают от низкого уровня витамина В₁₂ или дефицита витамина В₁₂.

[17] Еще в одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей (а) витамин В₁₂, (б) NAC или ее фармацевтически приемлемую соль (такую как SNAC) и (в) фолиевую кислоту. Эта фармацевтическая композиция может использоваться в любом из вышеупомянутых способов.

[18] Еще в одном аспекте настоящее изобретение относится к способу снижения или профилактики дефицита витамина В₁₂, вызванного применения пациентом ингибитора протонной помпы, путем перорального введения (а) ингибитора протонной помпы (например, омепразола или эзомепразола), (б) витамина В₁₂, (в) NAC или ее фармацевтически приемлемой соли (такой как SNAC) и необязательно (г) фолиевой кислоты. Все указанные компоненты могут находиться в одной или отдельных лекарственных формах. В одном предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения компоненты (б), (в) и необязательно (г) включены в одну лекарственную форму, и их вводят одновременно (например, одновременно или в течение 15 минут) с ингибитором протонной помпы. В другом предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения все вышеуказанные компоненты (т.е. компоненты (а), (б), (в) и необязательно (г)) включены в одну лекарственную форму. Еще один предпочтительный вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой способ снижения или профилактики дефицита витамина В₁₂, вызванного применением ингибиторов протонной помпы пациентом, получающим ингибитор протонной помпы, путем (i) отмены ингибитора протонной помпы и (ii) введения (а) ингибитора протонной помпы (например, омепразола или эзомепразола), (б) витамина В₁₂, (в) NAC или ее фармацевтически приемлемой соли (такой как SNAC) и необязательно (г) фолиевой кислоты.

[19] Еще в одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей (а) ингибитор протонной помпы (например, омепразол или эзомепразол), (б) витамин В₁₂, (в) NAC или ее фармацевтически приемлемую соль (такую как SNAC) и необязательно (г) фолиевую кислоту.

[20] Еще в одном аспекте настоящее изобретение относится к способу снижения или профилактики у пациента дефицита витамина В₁₂ на фоне метформина путем перорального введения (а) метформина, (б) витамина В₁₂, (в) NAC или ее фармацевтически приемлемой соли (такой как SNAC) и необязательно (г) фолиевой кислоты. Все указанные компоненты могут находиться в одной или отдельных лекарственных формах. В одном предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения компоненты (б), (в) и необязательно (г) включены в одну лекарственную форму, и их вводят одновременно (например, одновременно или в течение 15 минут) с метформином. В другом предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения все вышеуказанные компоненты (т.е. компоненты (а), (б), (в) и необязательно (г)) включены в одну лекарственную форму. Еще один предпочтительный вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой способ снижения или профилактики дефицита витамина В₁₂ на фоне метформина у пациента, получавшего метформин, путем (i) отмены метформина и (ii) введения (а) метформина, (б) витамина В₁₂, (в) NAC или ее фармацевтически приемлемой соли (такой как SNAC) и необязательно (г) фолиевой кислоты.

[21] Еще в одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей (а) метформин, (б) витамин В₁₂, (в) NAC или ее фармацевтически приемлемую соль (такую как SNAC) и необязательно (г) фолиевую кислоту.

[22] В одном предпочтительном варианте воплощения способов настоящего изобретения ежедневное общее количество N-[8-(2-гидроксибензоил)амино]каприловой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли варьирует от примерно 50 до примерно 250 мг, а ежедневное общее количество витамина В₁₂ варьирует от примерно 0,5 до примерно 2 мг.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[23] Фигура 1 демонстрирует среднее (SD) процентное изменение концентраций кобаламина в сыворотке по сравнению с исходным уровнем (PCFB) в определенный день исследования у испытуемых, описанных в Примере 7.

[24] Фигура 2 демонстрирует среднее (SD) процентное изменение концентраций ММК в плазме по сравнению с исходным уровнем (PCFB) в определенный день исследования у испытуемых, описанных в Примере 7.

[25] Фигура 3 демонстрирует среднее (SD) процентное изменение концентраций гомоцистеина в плазме по сравнению с исходным уровнем (PCFB) в определенный день исследования у испытуемых, описанных в Примере 7.

[26] Фигура 4 представляет собой диаграмму рассеяния показателей концентрации голотранскобаламина по сравнению с концентрацией кобаламина в день 61 лечения у испытуемых, описанных в Примере 7.

[27] Фигура 5 представляет собой диаграмму рассеяния показателей концентрации голотранскобаламина по сравнению с концентрацией кобаламина в день 91 лечения у испытуемых, описанных в Примере 7.

[28] Фигура 6 представляет собой гистограмму средних (SD) концентраций кобаламина в определенный день исследования у испытуемых, описанных в Примере 7.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[29] Термин «примерно» или «приблизительно» означает нахождение определенного показателя в диапазоне допустимой погрешности, который определяется специалистом в данной области техники и частично зависит от того, каким образом измеряется или определяется показатель, т.е. ограничениями системы измерений. Например, «примерно» может означать нахождение в пределах 1 или более 1 стандартного отклонения в соответствии с практикой в данной области техники. И, наоборот, «примерно» в отношении формул может означать плюс или минус диапазон до 20%, предпочтительно до 10%, более предпочтительно до 5%.

[30] В настоящем документе термин «SNAC» относится к N-[8-(2-гидроксибензоил)амино]каприлату натрия. SNAC также известен как натрий-N-салицилоил-8-аминокаприлат, мононатрия 8-(N-салицилоамино)октаноат, мононатриевая соль N-(салицилоил)-8-аминооктановой кислоты, мононатрия N-{8-(2феноксибензоил)амино}октаноат, мононатриевая соль Е414, натрия 8-[(2-гидроксибензоил)амино]октаноат и салкапрозат.SNAC имеет структуру

[31] В дополнительных вариантах воплощения любого из описанных здесь способов NAC или другая фармацевтически приемлемая соль SNAC может использоваться вместо SNAC. Например, можно использовать двунатриевую соль NAC. Помимо этого, можно использовать любую форму SNAC твердого состояния. Подходящие формы SNAC твердого состояния описаны в Публикации патента США №2009/0143330, который включен в настоящее описание в качестве ссылки.

[32] В дополнительных вариантах воплощения любого из описанных здесь способов средства доставки, кроме SNAC (и ее свободной кислоты или других фармацевтически приемлемых солей), могут использоваться в сочетании с витамином В₁₂. Такие средства доставки можно либо комбинировать с NAC, либо использовать вместо нее или ее фармацевтически приемлемой соли. Примеры таких средств доставки включают, но не ограничиваются N-(10-[2-гидроксибензоил]амино)декановой кислотой (свободной кислотой SNAD), N-(8-[2-гидрокси-5-хлорбензоил]-амино)октановой кислотой (5-CNAC), 4-[(2-гидрокси-4-хлор-бензоил)-амино]бутановой кислотой (4-CNAB), 8-(2-гидроксифенокси)октилдиэтаноламином (HPOD), 8-(N-2-гидрокси-4-метоксибензоил)-аминокаприловой кислотой (4-МОАС) и их фармацевтически приемлемыми солями (например, их мононатриевые и двунатриевые соли). Термин «SNAD» относится к мононатриевой соли N-10-[2-гидроксибензоил-]амино)декановой кислоты. Другие подходящие средства доставки описаны, например, в Международной публикации под номерами WO 96/30036, WO 98/34632 и WO 2007/121318, а также в Патентах США под номерами 5650386, 5773647 и 5866536, каждый из которых включен в настоящее описание в качестве ссылки.

[33] Термин «витамин В₁₂» относится к любому элементу группы кобальтсодержащих соединений, известных как кобаламины, которые включают, но не ограничиваются цианокобаламином, гидроксикобаламином, метилкобаламином и 5-дезоксиаденозилкобаламином. В одном из вариантов воплощения настоящего изобретения витамином В₁₂ является цианокобаламин.

[34] В определенных вариантах воплощения любого из описанных здесь способов сывороточный уровень витамина В₁₂ у пациента составляет ниже примерно 500 пг/мл. Например, сывороточный уровень витамина В₁₂ у пациента может быть ниже примерно 400, примерно 350, примерно 300, примерно 250 или примерно 200 пг/мл.

[35] В определенных вариантах воплощения любого из описанных здесь способов у пациента уровень голотранскобаламина (активной формы витамина В₁₂) в плазме составляет ниже примерно 100 пмоль/л. Например, у пациента уровень активной формы витамина В₁₂ в плазме может быть ниже примерно 50 или примерно 25 пмоль/л.

[36] В определенных вариантах воплощения любого из описанных здесь способов у пациента уровень ММК в сыворотке составляет по меньшей мере около 150 нмоль/л. Например, у пациента уровень ММК в сыворотке может быть, по меньшей мере около 175 нмоль/л, по меньшей мере около 200 нмоль/л или по меньшей мере около 225 нмоль/л.

[37] В определенных вариантах воплощения любого из описанных здесь способов у пациента уровень гомоцистеина в плазме составляет по меньшей мере 13 мкмоль/л. Например, у пациента уровень гомоцистеина в плазме может составить, по меньшей мере, 14 мкмоль/л.

[38] В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу снижения межличностной изменчивости при пероральном лечения пациентов с низким содержанием витамина В₁₂ и дефицитом витамина В₁₂; этот способ предусматривает для каждого пациента ежедневное введение одной или более пероральных лекарственных форм, содержащих N-[8-(2-гидроксибензоил)амино]каприловую кислоту (NAC) или ее фармацевтически приемлемую соль (такую как SNAC) и витамин В₁₂.

[39] В способах настоящего изобретения пероральную лекарственную форму NAC (или ее фармацевтически приемлемой соли) и витамина В₁₂ предпочтительно вводят ежедневно по меньшей мере 15, 30, 60 или 90 дней.

[40] Еще в одном аспекте настоящее изобретение относится к способу улучшения показателя ответа пациентов на пероральное лечение витамином В₁₂ путем ежедневного введения каждому пациенту одной или более пероральных лекарственных форм, содержащих N-[8-(2-гидроксибензоил)амино]каприловую кислоту (NAC) или ее фармацевтически приемлемую соль (такую как SNAC) и витамин В₁₂. В одном из вариантов воплощения настоящего изобретения пациенты страдают от низкого содержания витамина В₁₂ и дефицита витамина В₁₂.

[41] В одном из вариантов воплощения настоящего изобретения любой из описанных здесь способов позволяет достичь у пациента показатель ответа, аналогичный или превосходящий показатель, наблюдаемый на фоне внутримышечного введения.

[42] В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим (а) витамин В₁₂, (б) N-[8-(2-гидроксибензоил)амино]каприловую кислоту (NAC) или ее фармацевтически приемлемую соль (такую как SNAC) и (в) необязательно одно или более дополнительных биологически активных веществ, целесообразных в любом из описанных здесь способов. Примеры подходящих дополнительных активных веществ включают, но не ограничиваются фолиевой кислотой. В одном варианте воплощения настоящего изобретения массовое соотношение NAC (или ее фармацевтически приемлемой соли, например, SNAC) к витамину В₁₂ в фармацевтической композиции составляет от примерно 25:1 до примерно 500:1.

[43] В одном варианте воплощения настоящее изобретение относится к пероральной фармацевтической композиции, содержащей (а) витамин В₁₂, (в) N-[8-(2-гидроксибензоил)амино]каприловую кислоту (NAC) или ее фармацевтически приемлемую соль (такую как SNAC) и (в) фолиевую кислоту. Весовое соотношение и количество витамина В₁₂ и SNAC (или другой формы NAC) может соответствовать описанным здесь показателям. В одном варианте воплощения настоящего изобретения пероральная фармацевтическая композиция включает от примерно 0,01 мг до примерно 25 мг витамина В₁₂, от примерно 1 мг до примерно 1400 мг SNAC и от примерно 100 до примерно 1000 мкг фолиевой кислоты. В другом варианте воплощения настоящего изобретения пероральная фармацевтическая композиция включает от примерно 6 мкг до примерно 10 мг витамина В₁₂, от примерно 10 мг до примерно 250 мг SNAC и от примерно 100 до примерно 800 мкг фолиевой кислоты.

[44] В дополнительных вариантах воплощения настоящего изобретения количество фолиевой кислоты в составе варьирует от примерно 0,05 мкг до примерно 1000 мкг. Например, от примерно 1 мкг до примерно 800 мкг, от примерно 10 мкг до примерно 800 мкг, от примерно 100 мкг до примерно 800 мкг, от примерно 250 мкт до примерно 800 мкг, от примерно 250 мкг до примерно 500 мкг или от примерно 400 мкг до примерно 800 мкг. Например, количество фолиевой кислоты в композиции может составлять примерно 200 мкг, примерно 250 мкг, примерно 300 мкг, примерно 400 мкг, примерно 500 мкг, примерно 600 мкг, примерно 700 мкг или примерно 800 мкг.

[45] В дополнительных вариантах воплощения любого из описанных здесь способов пациент означает лицо без ответа на существующее пероральное лечение недостаточности витамина B₁₂ (или, например, пероральное лечение препаратом, содержащим витамин В₁₂, но не содержащим SNAC).

[46] В других вариантах воплощения любого из описанных здесь способов настоящее изобретение относится к введению лекарственной формы - таблетки.

[47] В дополнительных вариантах воплощения настоящего изобретения лекарственная форма, например лекарственная форма - таблетка, может содержать от примерно 0,01 мг до примерно 25 мг витамина В₁₂ и от примерно 1 мг до примерно 600 мг SNAC. Например, лекарственная форма может содержать от примерно 0,02 мг до примерно 25 мг витамина В₁₂ или от примерно 0,1 мг до примерно 20 мг витамина В₁₂, или от примерно 0,5 мг до 10 мг витамина В₁₂ и от примерно 10 мг до примерно 200 мг SNAC, или от примерно и от примерно 10 мг до примерно 250 мг SNAC в каждой таблетке.

[48] В одном варианте воплощения настоящего изобретения лекарственная форма, например лекарственная форма - таблетка, содержит от примерно 0,5 до примерно 1,5 мг витамина В₁₂ и от примерно 50 до примерно 150 мг SNAC, например примерно 1 мг витамина В₁₂ и примерно 100 мг SNAC.

[49] В других вариантах воплощения настоящего изобретения весовое соотношение витамина В₁₂ к SNAC составляет от примерно 2:1 до примерно 1:700, например, от примерно 1:2 до примерно 1:600, от примерно 1:2 до примерно 1:200, от примерно 1:2 до примерно 1:100, от примерно 1:3 до примерно 1:20 или от примерно 1:4 до примерно 1:10. В одном варианте воплощения настоящего изобретения весовое соотношение витамина В₁₂ к SNAC составляет примерно 1 к 100.

[50] В других вариантах воплощения настоящего изобретения лекарственная форма (например, таблетка) необязательно содержит вспомогательные вещества, эмульгаторы, стабилизаторы, подсластители, ароматизаторы, разбавители (например, двухосновный фосфат кальция), связующие вещества (например, повидон), красители и/или солюбилизирующие агенты, смазочные материалы (такие как стеарат магния) или любую их комбинацию. Подходящие вспомогательные вещества, эмульгаторы, стабилизаторы, подсластители, ароматизаторы, разбавители, красители и солюбилизирующие агенты включают вещества, описанные в Handbook of Pharmaceutical Excipients (fourth edition), Raymond C. Rowe, Paul J. Sheskey и Paul J. Weller.

[51] Например, лекарственная форма необязательно содержит от примерно 1 до примерно 150 мг двухосновного фосфата кальция и необязательно содержит от примерно 0,5 до примерно 10 мг повидона. В качестве дополнительного примера двухосновный фосфат кальция присутствует в количестве от примерно 50 до примерно 150 мг, повидон присутствует в количестве от примерно 1 до примерно 8 мг. В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения двухосновный фосфат кальция присутствует в количестве от примерно 75 до примерно 125 мг, повидон присутствует в количестве от примерно 1,5 до примерно 5 мг. Например, двухосновный фосфат кальция присутствует в количестве от примерно 90 до примерно 100 мг, а повидон - в количестве от примерно 1,5 до примерно 5 мг. В образцовой лекарственной форме двухосновный фосфат кальция присутствует в количестве примерно 95 мг, а повидон - в количестве примерно 2 мг. Еще в одном варианте воплощения настоящего изобретения стеарат магния присутствует в количестве от примерно 0,5 до примерно 5 мг, а именно от примерно 1 до примерно 3 мг, например примерно 2 мг.

[52] Не ограниваясь каким-либо конкретным способом работы, полагают, что поглощение витамина В₁₂ желудочно-кишечном тракте зависит от наличия достаточных белков внутреннего фактора, выделяемых из париетальных клеток желудка. Средняя диета обеспечивает поступление витамина В₁₂ в количестве примерно 10 мкг/день в связанной с белком форме, доступной для поглощения после нормального пищеварения. Витамин В₁₂ связывается с внутренним фактором при прохождении через желудок; разделение происходит в подвздошной кишке, и витамин В₁₂ проникает в клетки слизистой оболочки, где поглощается в процессе, опосредованном рецепторами. Затем он транспортируется транскобаламин-связывающими белками. Небольшое количество (приблизительно 1% от общего потребленного количества) поглощается путем простой диффузии, но этот механизм адекватен только при очень больших дозах. Также полагают, что SNAC позволяет витамину В₁₂ обойти обычный опосредованный рецепторами процесс.

[53] Термин «лечение» или «лечащий» означает любое лечение заболевания или нарушения у млекопитающих, включая профилактику или защиту от болезни или нарушения, т.е. неразвитие клинических симптомов; купирование заболевания или нарушения, т.е. прекращение или подавление развития клинических симптомов; и/или облегчение заболевания или нарушения, т.е. обеспечение регресса клинических симптомов.

[54] Пациент может страдать от дефицита витамина В₁₂ из-за нарушения всасывания, которое может быть связано со следующими состояниями: (1) анемия Аддисона (пернициозная), (2) желудочно-кишечная патология, дисфункция или хирургическое вмешательство, включая глютеновую энтеропатию или целиакию, дисбактериоз тонкого кишечника, (3) полная или частичная резекции желудка, (4) инвазия широким лентецом, (5) злокачественное заболевание поджелудочной железы или кишечника или (6) дефицит фолиевой кислоты. Например, у пациента может быть (1) пищевая недостаточность витамина В₁₂, (2) пернициозная анемия, (3) нарушение всасывания витамина В₁₂ из-за функциональных нарушений внутреннего поглощения, резекции желудка, воспалительного заболевания кишечника, возрастных нарушений диетического поглощения витамина В₁₂, чрезмерного развития бактериальной микрофлоры кишечника или постоянного применения ингибиторов протонной помпы или метформина, или (4) состояния, влияющие на тонкий кишечник, например тропическая спру, болезнь Крона, хронический алкоголизм, хирургия в области живота или кишечника, которая влияет на производство внутреннего фактора. Проявления дефицита витамина В₁₂ включают пернициозную анемию и неврологическую дегенерацию. Кроме того, недостаточный уровень витамина В₁₂ связывают с такими состояниями здоровья, как угнетение когнитивной функции, болезнь Альцгеймера, депрессия и плохое состояние костей. Пациент также может страдать от дефицита витамина В₁₂ из-за постоянного применения некоторых лекарственных средств, например, ингибиторов протонной помпы или метформина, которые приводят к дефициту витамина В₁₂.

[55] Способы настоящего изобретения также целесообразны для обеспечения пациентов, которым витамин В₁₂ необходим в объеме, превышающем норму, например, в связи с беременностью, тиреотоксикозом, гемолитической анемией, кровотечениями, злокачественными опухолями, печеночной и почечной недостаточностью.

[56] Термин «белок внутреннего фактора» относится к гликопротеину, производимому париетальными клетками желудка. Этот гликопротеин способствует впоследствии усвоению витамина В₁₂ в подвздошной кишке.

[57] Нормальные концентрации витамина В₁₂ в сыворотке обычно варьируют, например, от примерно 200-900 пг/мл при средней нормальной концентрации в плазме около 450 пг/мл. См., например, AHFS Drug Information: McEvoy, G.K. ed. American Society of Health-System Pharmacists, 2007). Концентрации витамина В₁₂ в сыворотке менее 200 пг/мл указывают на дефицит витамина В₁₂, а концентрации витамина В₁₂ в сыворотке в пределах от примерно 200 до примерно 350 пг/мл в сочетании с повышенными уровнями ММК и общего гомоцистеина можно считать признаками накопления истощающейся ткани. См., например, Carmel R, et al., Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program, 62-81, 2003. Таких пациентов можно лечить описанными здесь способами. Если уровни витамина В₁₂ в сыворотке ниже примерно 350-400 пг/мл, можно говорить о пограничном дефиците витамина В₁₂ у пациентов. См., например, Cravens D, et al., Journal of Family Practice, 56(1) 62-63, 2007; Ramsay, ID et al., Clin. Exp. Dermatol., 15(4), 277-81, 1990. Таких пациентов можно лечить описанными здесь способами.

[58] Подходящие ингибиторы протонной помпы включают, но не ограничиваются омепразолом, гидроксиомепразолом, эзомепразолом, тенатопразолом, лансопразолом, пантопразолом, рабепразолом, донтопрозолом, хабепразолом, перпразолом, рансопразолом, парипразолом, леминопразолом, тимопразолом, дисульпразолом и их фармацевтически приемлемыми солями. В одном варианте воплощения настоящего изобретения пероральная лекарственная форма содержит от примерно 5 до примерно 60 мг любого из указанных ингибиторов протонной помпы (например, омепразол, эзомепразол или пантопразол). В одном из предпочтительных вариантов воплощения настоящего изобретения пероральная лекарственная форма содержит 10, 20 или 40 мг ингибитора протонной помпы. В другом варианте воплощения настоящего изобретения ежедневная доза любого из указанных ингибиторов протонной помпы (например, омепразол, эзомепразол или пантопразол) варьирует от примерно 5 до примерно 60 мг в сутки. В одном предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения ежедневная доза составляет 10, 20 или 40 мг ингибитора протонной помпы.

[59] Пероральные лекарственные формы, содержащие ингибитор протонной помпы или метформин, могут содержать ингибитор протонной помпы или метформин в слое, обособленном от NAC (или ее соли) и витамина В₁₂. Это позволяет слою ингибитора протонной помпы или метформина обеспечивать другое высвобождение (например, немедленное или пролонгированное высвобождение), чем высвобождение слоя витамин В₁₂/NAC.

[60] Предпочтительно испытуемым или пациентом, для которого введение пероральной фармацевтической композиции является эффективным терапевтическим режимом в связи с заболеванием или нарушением, является человек, но может быть и любое животное, в том числе лабораторные животные в контексте исследования либо скрининга или эксперимента. Таким образом, как нетрудно понять специалисту в данной области техники, способы и композиции настоящего изобретения особенно подходят для применения для любого животного, особенно для млекопитающих (например, для человека), включая, но ни в коем случае не ограничиваясь человеком, домашними животными, например кошками и собаками, сельскохозяйственными животными, включая, но не ограничиваясь коровами, лошадьми, козами, овцами и свиньями, дикими животными (как в дикой природе, так и в условиях зоопарка), подопытными животными, например мышами, крысами, кролями, козами, овцами, свиньями, собаками, кошками и т.п., птицами, такими как куры, индейки, певчие птицы и т.д., т.е. для применения в ветеринарии.

[61] Следующие примеры приведены в качестве конкретных иллюстраций изобретения. Однако следует понимать, что изобретение не ограничивается конкретными деталями, изложенными в примерах. При отсутствии иных указаний все части и проценты, приведенные в примерах, а также в оставшейся части спецификации, указаны по весу.

[62] Кроме того, любой диапазон чисел, указанный в описании или нижеприведенных пунктах, где приведено описание или утверждение различных аспектов изобретения, например, представлен определенный набор свойств, единицы измерения, условия, физическое состояние или проценты, включает в настоящее описание в буквальном смысле путем ссылки или иным образом любое количество, входящее в указанный диапазон, в том числе любое подмножество чисел или диапазонов, включенных в любой указанный диапазон.

Пример 1. Приготовление N-[8-(2-гидроксибензоил)амино]каприловой кислоты и SNAC

[63] Способ приготовления N-[8-(2-гидроксибензоил)амино]каприловой кислоты и SNAC предусматривает следующие этапы: исходным материалом является салициламид, который конвертируется до образования карсалама (1,3-бензоксазин-2,4-дион). Второй этап предполагает алкилирование карсалама. Предпоследним шагом является гидролиз с целью расщепления этиловой защитной группы в конце алкильной цепи и открытия гетероциклического кольца, формирующего свободную кислоту SNAC. На заключительном этапе образуется натриевая соль свободной кислоты SNAC в результате реакции с 1% избыточным стехиометрическим количеством основания натрия гидроксида. После охлаждения осажденный продукт изолируют путем центрифугирования и высушивают в вакууме перед упаковкой. Технологический контроль синтетической схемы приведен в Таблице 1.

Пример 2. Приготовление витамина В₁₂ в форме таблеток

[64] Матрицу и пуансон для изготовления таблеток проверяют на предмет чистоты и наличия порошка магния стеарата на поверхностях пуансона. Витамин В₁₂, SNAC, носитель, вспомогательное вещество, эмульгатор, стабилизатор, подсластитель, ароматизатор, разбавитель, краситель, солюбилизирующий агент просеивают через сито №35 и переносят в герметичный контейнер. 50 мг витамина В₁₂ взвешивают и тщательно перемешивают с 11 г носителя, наполнителя, эмульгатора, стабилизатора, подсластителя, ароматизатора, разбавителя, красителя и/или солюбилизирующего агента. Изготавливают 100 таблеток витамина В₁₂, каждая из которых содержит 0,5 мг витамина В₁₂ и 110 мг носителя, наполнителя, эмульгатора, стабилизатора, подсластителя, ароматизатора, разбавителя, красителя и/или солюбилизирующего агента. Эти таблетки используют в качестве контроля.

Пример 3. Приготовление витамина В₁₂ и SNAC в форме таблеток

[65] 50 мг витамина В₁₂ и 1 г SNAC взвешивают и тщательно перемешивают с 10 г носителя, наполнителя, эмульгатора, стабилизатора, подсластителя, ароматизатора, разбавителя, красителя и/или солюбилизирующего агента. Изготавливают 100 таблеток витамина В₁₂, каждая из которых содержит 0,5 мг витамина В₁₂, 10 мг SNAC и 100 мг носителя, наполнителя, эмульгатора, стабилизатора, подсластителя, ароматизатора, разбавителя, красителя и/или солюбилизирующего агента. Этот процесс повто