Способы лечение рака поджелудочной железы

Способы лечение рака поджелудочной железы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка имеет приоритет, соответствующий датам приоритета предварительных патентных заявок США №№ 61/351846, поданной 4 июня 2010 года, 61/377035, поданной 25 августа 2010 года, и 61/446932, поданной 25 февраля 2011 года, содержание каждой из которых в полном объеме включено в настоящее описание в виде ссылки.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способам и композициям для лечения рака поджелудочной железы у индивида путем введения композиций, содержащих наночастицы, которые включают в себя таксан и альбумин в качестве терапии второй линии.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Рак поджелудочной железы отличается самым высоким процентом смертности среди всех злокачественных опухолей и является четвертой из наиболее распространенных причин смерти от злокачественных опухолей среди взрослого населения Соединенных Штатов Америки, составляя, по оценкам, около 42470 случаев в год. См. Nieto et al., The Oncologist, 13: 562-576 (2008); а также Cancer Facts and Figures, American Cancer Society (2009). Это составляет приблизительно 3% вновь диагностированных ежегодных случаев злокачественных опухолей в Соединенных Штатах Америки. Однако почти вдвое больше этого количества больных злокачественными опухолями пациентов, приблизительно 6%, умирает от злокачественной опухоли поджелудочной железы. См. Cancer Facts and Figures, American Cancer Society (2009). Высокий уровень смертности от злокачественной опухоли поджелудочной железы является результатом высокой частоты случаев наличия метастазирующего заболевания уже во время установления диагноза. В результате только 5-15% пациентов с опухолями являются операбельными. См. Nieto et al., The Oncologist., 13: 562-576 (2008).

Основным стандартным лечением (терапией первой линии) злокачественной опухоли поджелудочной железы является лечение гемцитабином (например, GEMZAR®), которое было одобрено Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами ("FDA") в 1996 году. При клиническом испытании с участием 126 пациентов с прогрессирующим раком поджелудочной железы (63 из которых лечили гемцитабином) гемцитабин проявил себя как препарат, по эффективности превосходящий 5-фторурацил (5-FU) в отношении срединной общей выживаемости (5,7 месяца в случае гемцитабина по сравнению с 4,2 месяца в случае 5-FU), средней продолжительности прогрессирования заболевания (2,1 месяца в случае гемцитабина по сравнению с 0,9 месяца в случае 5-FU), а также в отношении клинически благоприятных реакций. Однако, несмотря на то, что лечение гемцитабином стало стандартной паллиативной терапией злокачественной опухоли поджелудочной железы с того момента, как он был одобрен в 1996 году, прогресс в лечении злокачественных опухолей поджелудочной железы является весьма незначительным. Для всех случаев злокачественных опухолей поджелудочной железы, вместе взятых, процент пациентов с относительной 5-летней выживаемостью, в случае рака поджелудочной железы, между 1996 и 2004 годами составил 5%, существенно ниже, чем процент выживаемости в случае остальных злокачественных опухолей. См. American Cancer Society, Surveillance and Health Policy Research (2009).

Проведено множество исследований, но улучшенную терапевтическую схему для лечения рака поджелудочной железы путем комбинирования гемцитабина со вторым средством идентифицировать не удалось. Единственным исключением среди неудачных попыток идентификации эффективной комбинированной терапевтической схемы явилась комбинация гемцитабина и эрлотиниба (например, TARCEVA®). См. Moore et al., J. Clin. Oncol. 25: 1960-1966 (2007). Комбинация гемцитабин/эрлотиниб улучшала показатели срединной общей выживаемости (6,4 месяца по сравнению с 6,0 месяца) и средней выживаемости, свободной от неудачных попыток лечения, при прогрессировании заболевания (3,8 месяца по сравнению с 3,5 месяца), по сравнению с таковыми при монотерапии гемцитабином. См. там же. Исходя из такого очень умеренного улучшения в общей выживаемости и выживаемости, свободной от неудачных попыток лечения, при прогрессировании заболевания (0,4 и 0,3 месяца, соответственно), FDA одобрила комбинацию гемцитабин/эрлотиниб в 2005 году. Несмотря на это, комбинация гемцитабин/эрлотиниб не стала широко используемой в качестве стандартного лечения при терапии злокачественной опухоли поджелудочной железы в силу побочных эффектов, ассоциированных с комбинацией гемцитабин/эрлотиниба, а также в силу того, что она давала минимальные преимущества по сравнению с выживаемостью, наблюдаемой в случае применения монотерапии гемцитабином. См. Nieto et al., The Oncologist, 13: 562-576 (2008).

На сегодняшний день не разработаны стандартные руководящие указания относительно второй линии терапии злокачественных опухолей поджелудочной железы. Отсутствуют данные, подтверждающие эффективность второй линии терапии по сравнению с лучшими схемами поддерживающего лечения. Преимущества второй линии терапии довольно незначительны по сравнению с токсичностью лекарственного средства. Almhanna et al., 2008, Oncology, Vol. 22, No. 10.

Таксаны изучались в качестве второй линии терапии у пациентов со злокачественной опухолью поджелудочной железы, резистентных к гемцитабину. В малочисленном исследовании еженедельное лечение паклитакселом у 18 пациентов с рекуррентным заболеванием вызывало реакцию на лечение у 6% и срединную общую выживаемость, составляющую 17,5 недели. Almhanna et al., Oncology, 22: 10 (2008). В двух малочисленных исследованиях с использованием комбинации доцетаксела и гефитиниба медианная общая выживаемость составляла приблизительно 12 недель. Капецитабин также комбинировали с доцетакселом, при этом частота реакции на лечение колебалась от 1 до 12%, а общая медианная выживаемость составляла приблизительно 13 недель. В исследовании с участием 15 пациентов комбинация доцетаксела с митомицином и иринотеканом реакции не вызывала, и срединная общая выживаемость составила 24 недели. О клинически благоприятных воздействиях ни в одном из указанных исследований не сообщалось. Almhanna et al., Oncology, 22: 10 (2008).

Было обнаружено, что связанный с альбумином паклитаксел (например, ABRAXANE®) в сочетании с гемцитабином является хорошо переносимым при прогрессирующем раке поджелудочной железы в фазе I/II исследования и обладает противоопухолевой активностью. См., например, патентную заявку США № 2006/0263434; Maitra et al., Mol. Cancer Ther. 8(12 Suppl.):C246 (2009); Loehr et al., J. of Clinical Oncology 27(15S) (May 20 Supplement): 200, Abstract No. 4526 (2009); Von Hoff et al., J. of Clinical Oncology 27(15S) (May 20 Supplement), Abstract No. 4526 (2009); а также Kim et al., Proc. Amer. Assoc. Cancer Res., 46, Abstract No. 1440 (2005).

Описания всех публикаций, патентов, патентных заявок и опубликованных патентных заявок, которые здесь цитируются, считаются, таким образом, в полном объеме включенными в настоящее описание в виде ссылок.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение в некоторых его воплощениях связано со способом лечения рака поджелудочной железы (такого как распространенный рак поджелудочной железы) у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающим (или состоящим, или по существу состоящим во) введение указанному индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин (здесь и далее называемой также "композицией наночастиц" или "композицией наночастиц таксана"), согласно которому указанный индивид ранее подвергался лечению в связи с раком поджелудочной железы (здесь далее упоминаемому как "предварительная терапия" или "первоочередная терапия").

В определенных воплощениях предварительная первоочередная терапия включает в себя введение гемцитабина ("терапия на основе гемцитабина"). В определенных воплощениях первоочередная терапия представляет собой монотерапию гемцитабином. В определенных воплощениях первоочередная терапия включает в себя введение гемцитабина и эрлотиниба. В определенных воплощениях первоочередная терапия включает в себя введение гемцитабина и капецитабина. В определенных воплощениях первоочередная терапия включает в себя введение гемцитабина и 5-FU. В определенных воплощениях первоочередная терапия включает в себя введение гемцитабина, эрлотиниба, капецитабина и/или 5-FU. В определенных воплощениях первоочередная терапия представляет собой адъювантную терапию гемцитабином. В определенных воплощениях первоочередная терапия представляет собой неоадъювантную терапию гемцитабином.

В определенных воплощениях у индивида наблюдался прогресс в период проведения предварительной первоочередной терапии. Например, у указанного индивида наблюдался прогресс в течение периода приблизительно в 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 месяцев после проведения предварительной первоочередной терапии. В определенных воплощениях указанный индивид является резистентным или невосприимчивым к предварительной первоочередной терапии. В определенных воплощениях указанный индивид страдает рецидивирующей злокачественной опухолью поджелудочной железы, то есть указанный индивид исходно является реагирующим на предварительное первоочередное терапевтическое лечение, но у него развивается злокачественная опухоль поджелудочной железы приблизительно через 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24 или 36 месяцев после прекращения предварительной первоочередной терапии.

Несмотря на то, что в описании, предлагаемом ниже, описаны индивиды, у которых наблюдается прогресс при проведении предварительной первоочередной терапии (такой как терапия на основе гемцитабина), в качестве примеров воплощений, понятно, что приведенное здесь описание применимо также к индивидам, которые резистентны или невосприимчивы к предварительной первоочередной терапии, к индивидам, в отношении которых неприемлемо продолжение предварительной первоочередной терапии (например, в силу отсутствия у них реакции (ответа) на лечение и/или в силу его токсичности), к индивидам, у которых возникает рецидив заболевания поджелудочной железы после проведения предварительной первоочередной терапии, к индивидам, организм которых не реагирует на предварительную первоочередную терапию, индивидам, которые проявляют менее определенную степень реагирования, и/или к индивидам, которые проявляют повышенную реактивность. Описанные здесь способы предусматривают все способы второй линии терапии для лечения злокачественных опухолей поджелудочной железы, которые включают в себя введение композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя альбумин и таксан. Описанные здесь способы предусматривают также все способы третьей линии терапии для лечения злокачественных опухолей поджелудочной железы, которые включают в себя введение композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя альбумин и таксан.

Таким образом, в определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы (такого как прогрессирующий рак поджелудочной железы) у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий (или состоящий из, или по существу, состоящий из) введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, при этом у указанного индивида наблюдался прогресс в период проведения предварительной первоочередной терапии (например, прогресс через любой из промежутков приблизительно в 3, 6, 9 или 12 месяцев после начала предварительной первоочередной терапии). В определенных воплощениях указанной предварительной терапией является терапия на основе гемцитабина, терапия на основе эрлотиниба или терапия на основе 5-FU. В определенных воплощениях в указанном способе не предусмотрено введение гемцитабина. В определенных воплощениях указанный способ включает в себя ведение гемцитабина в сочетании с композицией наночастиц. В определенных воплощениях в указанном способе не предусмотрено введение средства на основе платины (такого как карбоплатин или цисплатин). В определенных воплощениях в указанном способе не предусмотрено введение ингибитора сигнального пути белка hedgehog (ингибитор hedgehog). В определенных воплощениях таксаном является паклитаксел. В определенных воплощениях альбумином является человеческий сывороточный альбумин. В определенных воплощениях наночастицы включают в себя паклитаксел, покрытый альбумином. В определенных воплощениях средний размер частицы наночастиц в композиции наночастиц составляет не более чем приблизительно 200 нм (например, менее чем приблизительно 200 нм). В определенных воплощениях указанная композиция содержит стабилизированную альбумином композицию наночастиц паклитаксела (Nab-паклитаксел (который используется взаимозаменяемым образом с термином "АБРАКСАН®")). В определенных воплощениях указанной композицией является Nab-паклитаксел (АБРАКСАН®).

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, где таксан покрыт альбумином, при этом у индивида наблюдался прогресс в период проведения предварительной терапии (такой как терапия на основе гемцитабина). В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, причем средний размер частицы наночастиц в композиции наночастиц составляет не более чем приблизительно 200 нм (например, менее чем приблизительно 200 нм), при этом у индивида наблюдался прогресс в период проведения терапии на основе гемцитабина. В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, где таксан покрыт альбумином, причем средний размер частицы наночастиц в композиции наночастиц составляет не более чем приблизительно 200 нм (например, менее чем приблизительно 200 нм), при этом у индивида наблюдается прогресс в период проведения терапии на основе гемцитабина. В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей Nab-паклитаксел, при этом у индивида наблюдался прогресс в период проведения терапии на основе гемцитабина. В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду эффективного количества Nab-паклитаксела, при этом у индивида наблюдается прогресс в период проведения терапии на основе гемцитабина. В определенных воплощениях указанным способом не предусматривается введение гемцитабина. В определенных воплощениях указанный способ предусматривает введение гемцитабина в сочетании с композицией наночастиц. В определенных воплощениях указанным способом не предусматривается введение средства на основе платины (такого как карбоплатин или цисплатин). В определенных воплощениях указанным способом не предусмотрено введение ингибитора сигнального пути белка hedgehog (ингибитор hedgehog).

В определенных воплощениях указанную композицию вводят внутривенно. В определенных воплощениях указанную композицию вводят внутриартериально. В определенных воплощениях указанную композицию вводят внутрибрюшинно.

В определенных воплощениях уровни сывороточного CA19-9 (углеводный антиген 19-9) у индивида, которому вводят композицию, содержащую наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, понижаются по меньшей мере приблизительно на 50% (например, по меньшей мере приблизительно на 60%, 70%, 80%, 90%, 95%) по сравнению с уровнями сывороточного CA19-9 до указанного лечения.

В определенных воплощениях предложен способ лечения индивида, имеющего локально прогрессирующую, неоперабельную или метастазирующую карциному эпителия протоков поджелудочной железы, при этом у указанного индивида наблюдается прогресс в течение 6 месяцев (например, в течение приблизительно 5, 4, 3, 2, 1 месяца) при проведении терапии на основе гемцитабина, предусматривающий введение (такое как внутривенное введение) индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя альбумин и таксан (такие как наночастицы, содержащие альбумин и паклитаксел, например, АБРАКСАН®). В определенных воплощениях композицию наночастиц вводят еженедельно в дозе 100 мг/м², В определенных воплощениях указанное введение производят три раза в четыре недели.

Предложены также способы комбинированной терапии для лечения злокачественной опухоли поджелудочной железы. Таким образом, в определенных воплощениях предложен, например, способ лечения рака поджелудочной железы, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества другого средства. В определенных воплощениях у индивида наблюдается прогресс в период проведения предварительной первоочередной терапии (например, прогресс через любой из промежутков приблизительно в 3, 6, 9 или 12 месяцев после начала предварительной терапии). В определенных воплощениях указанной предварительной (первоочередной) терапией является терапия на основе 5-гемцитабина, терапия на основе эрлотиниба или терапия на основе 5-FU. В определенных воплощениях композицию наночастиц и указанного другого средства вводят одновременно или последовательно. В определенных воплощениях композицию наночастиц и указанного другого средства вводят одновременно. В определенных воплощениях таксаном является паклитаксел. В определенных воплощениях таксаном является доцетаксел. В определенных воплощениях альбумином является человеческий сывороточный альбумин. В определенных воплощениях наночастицы включают в себя паклитаксел, покрытый альбумином. В определенных воплощениях средний размер частицы наночастиц в композиции наночастиц составляет не более чем приблизительно 200 нм. В определенных воплощениях указанная композиция содержит стабилизируемую альбумином композицию наночастиц паклитаксела (Nab-паклитаксел (АБРАКСАН®)). В определенных воплощениях указанной композицией является Nab-паклитаксел (АБРАКСАН®).

В определенных воплощениях любого из указанных выше воплощений, связанных с комбинированной терапией, другой агент не является гемцитабином. В определенных воплощениях другой агент не является средством на основе платины (таким как карбоплатин или цисплатин). В определенных воплощениях указанным способом не предусмотрено введение ингибитора сигнального пути белка hedgehog (ингибитор hedgehog).

В определенных воплощениях любого из приведенных выше воплощений, связанных с комбинированной терапией, указанным другим средством является средство-антиметаболит, ингибиторы тирозинкиназы (например, ингибитор EGFR), ингибитор матриксной металлопротеиназы, ингибитор топоизомеразы, протеасомный ингибитор, средства на основе платины, терапевтическое антитело, ингибитор фарнезилтрансферазы, антиангиогенное средство и макролид. В определенных воплощениях указанным другим средством является вандетаниб, 5-фторурацил, эрлотиниб, гефитниб, маримастат, иринотекан, типифарниб, пеметрексед, экзатекан, капецитабин, ралтитрексед, цетуксимаб, бевацизумаб, бортезомиб, рапамицин или гемцитабин.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества эрлотиниба, при этом у индивида наблюдается прогресс в период проведения терапии на основе гемцитабина.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества ингибитора VEGFR2 и EGFR (называемого здесь далее "ингибитором VEGFR/EGFR").

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества вандетаниба. В определенных воплощениях указанный индивид ранее не подвергался лечению в связи с раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид ранее подвергался лечению в связи с раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях терапия на основе гемцитабина на указанного индивида не действует.

Злокачественные опухоли поджелудочной железы, которые можно лечить описанными здесь способами, включают в себя, но не ограничены перечисленным, экзокринные злокачественные опухоли поджелудочной железы и эндокринные злокачественные опухоли поджелудочной железы. Экзокринные злокачественные опухоли поджелудочной железы включают в себя, но не ограничены аденокарциномами, карциномами ацинарных клеток, аденосквамозными карциномами, коллоидными карциномами, недифференцированными карциномами с остеокластоподобными гигантскими клетками, гепатоидными кациномами, внутрипротоковыми папиллярно-муцинозными опухолями, муцинозными кистозными опухолями, панкреатобластомами, серозными цистаденомами, перстневидно-клеточным раком, солидными опухолями и псевдопапилломами, протоковыми карциномами поджелудочной железы и недифференцированными карциномами. В определенных воплощениях экзокринной злокачественной опухолью поджелудочной железы является карцинома протоков поджелудочной железы.

Эндокринные злокачественные опухоли поджелудочной железы включают в себя, но не ограничены инсулиномами и глюкагономами.

В определенных воплощениях злокачественная опухоль поджелудочной железы представляет собой любую из ранних стадий рака поджелудочной железы, неметастазирующую злокачественную опухоль поджелудочной железы, первичную злокачественную опухоль поджелудочной железы, оперированную злокачественную опухоль поджелудочной железы, прогрессирующий рак поджелудочной железы, локально прогрессирующую злокачественную опухоль поджелудочной железы, метастазирующую злокачественную опухоль поджелудочной железы, неоперабельную злокачественную опухоль поджелудочной железы, рак поджелудочной железы в состоянии ремиссии, рецидив злокачественной опухоли поджелудочной железы, злокачественную опухоль при адъювантной терапии или злокачественную опухоль при неоадъювантной терапии. В определенных воплощениях указанный рак поджелудочной железы является локально прогрессирующим раком поджелудочной железы, неоперабельным раком поджелудочной железы или метастазирующей карциномой эпителия протоков поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный рак поджелудочной железы является резистентным к терапии на основе гемцитабина. В определенных воплощениях злокачественная опухоль поджелудочной железы является резистентной к терапии на основе гемцитабина.

Описанные здесь способы могут быть использованы для любой какой-нибудь одной или нескольких из следующих целей: для облегчения любого какого-нибудь одного или нескольких симптомов злокачественной опухоли поджелудочной железы, для приостановки прогрессирования злокачественной опухоли поджелудочной железы, для уменьшения размера злокачественной опухоли поджелудочной железы, для разрушения (например, уничтожения) стромы злокачественной опухоли поджелудочной железы, ингибирования роста злокачественной опухоли поджелудочной железы, для пролонгирования общей выживаемости, пролонгирования выживаемости в отсутствие прогрессирования заболевания, пролонгирования временнóго периода до начала прогрессирования злокачественной опухоли поджелудочной железы, для предотвращения или задержки образования метастазов злокачественной опухоли поджелудочной железы, уменьшение (например, распространения) предсуществующих метастазов злокачественной опухоли поджелудочной железы, сокращающее количество случаев или общую отягощенность предсуществующими метастазами злокачественной опухоли поджелудочной железы, для профилактики возникновения рецидива злокачественной опухоли поджелудочной железы и/или улучшение клинического состояния при злокачественной опухоли поджелудочной железы.

Предложены также композиции (такие как фармацевтические композиции), лекарственные средства, наборы и единичные лекарственные формы, применимые в описанных здесь способах.

Здесь предложены также способы лечения злокачественной опухоли поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающие введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, при этом у индивида наблюдается прогресс в период проведения терапии на основе гемцитабина. В определенных воплощениях указанный прогресс наступает в течение менее чем приблизительно 12 месяцев. В определенных воплощениях указанная терапия на основе гемцитабина дополнительно включает в себя эрлотиниб. В определенных воплощениях указанная терапия на основе гемцитабина является монотерапией.

Здесь предложены также способы лечения резистентной или невосприимчивой злокачественной опухоли поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающие введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин. В определенных воплощениях предварительную первоочередную терапию приостанавливают по меньшей мере на 6 месяцев, когда начинают введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин. В определенных воплощениях указанной предварительной терапией является терапия на основе гемцитабина. В определенных воплощениях терапия на основе гемцитабина дополнительно включает в себя эрлотиниб. В определенных воплощениях указанная терапия на основе гемцитабина является монотерапией.

Здесь предложены также способы лечения рецидивирующей злокачественной опухоли поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающие введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин. В определенных воплощениях предварительную первоочередную терапию приостанавливают по меньшей мере на 6 месяцев, когда начинают введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин. В определенных воплощениях указанной предварительной терапией является терапия основе гемцитабина. В определенных воплощениях указанная терапия на основе гемцитабина дополнительно включает в себя эрлотиниб. В определенных воплощениях терапия на основе гемцитабина является монотерапией.

Здесь предложены также способы лечения злокачественной опухоли поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающие введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества другого средства, при этом у индивида наблюдается прогресс в период проведения терапии на основе гемцитабина. В определенных воплощениях композицию наночастиц и указанного другого средства вводят одновременно или последовательно. В определенных воплощениях композицию наночастиц и указанного другого средства вводят одновременно. В определенных воплощениях указанное другое средство выбрано из группы, состоящей из 5-фторурацила, эрлотиниба, гефитиниба, маримастата, иринотекана, типифарниба, пеметрекседа, экзатекана, капецитабина, ралтитрекседа, цетуксимаба, бевацизумаба, бортезомиба, рапамицина, вандетаниба и гемцитабина.

Здесь предложены также способы лечения злокачественной опухоли поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающие введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, и (b) эффективного количества вандетаниба. В определенных воплощениях указанную композицию наночастиц и вандетаниб вводят одновременно или последовательно. В определенных воплощениях указанную композицию наночастиц и вандетаниб вводят одновременно.

В любом из описанных здесь воплощений злокачественной опухолью поджелудочной железы является экзокринная злокачественная опухоль поджелудочной железы или эндокринная злокачественная опухоль поджелудочной железы. В любом из описанных здесь воплощений указанная злокачественная опухоль поджелудочной железы представляет собой карциному протоков поджелудочной железы. В любом из описанных здесь воплощений указанная злокачественная опухоль поджелудочной железы является локально прогрессирующей злокачественной опухолью поджелудочной железы, неоперабельной злокачественной опухолью поджелудочной железы или метастазирующей карциномой протоков поджелудочной железы. В любом из описанных здесь воплощений указанную композицию, содержащую наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, вводят парентерально. В любом из описанных здесь воплощений указанную композицию, содержащую наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, вводят внутривенно или внутриартериально. В любом из описанных здесь воплощений указанным таксаном является паклитаксел. В любом из описанных здесь воплощений указанные наночастицы в композиции имеют средний диаметр не более чем приблизительно 200 нм. В любом из описанных здесь воплощений указанные наночастицы в композиции имеют средний диаметр менее чем приблизительно 200 нм. В любом из описанных здесь воплощений таксан в наночастицах покрыт альбумином. В любом из описанных здесь воплощений указанным индивидом является человек. В любом из описанных здесь воплощений уровни сывороточного CA19-9 (углеводный антиген 19-9) у индивида уменьшаются по меньшей мере приблизительно на 50% по сравнению с уровнями сывороточного CA19-9 до указанного лечения.

Указанные выше и другие аспекты и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из последующего подробного описания и прилагаемой формулы изобретения. Следует иметь в виду, что какое-нибудь одно, несколько или все свойства, указанные в описанных здесь различных воплощениях, могут быть скомбинированы, с образованием других воплощений настоящего изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА

На фигуре 1 показан ранний ответ в пораженной области-мишени на начальном уровне и после 2 циклов терапии под действием стабилизируемой альбумином композиции наночастиц паклитаксела (то есть Nab-паклитаксела).

На фигуре 2 приведены кривые выживаемости Каплана-Мейера в отсутствие прогрессирования заболевания (фигура 2A) и общей выживаемости (фигура 2B) после лечения Nab-паклитакселом у пациентов с III и IV стадиями рака поджелудочной железы.

На фигуре 3 показана корреляция между иммуногистохимией (IHC, Immunohistochemsitry) богатого цистеином секретируемого белка SPARC (Secreted Protein Rich in Cysteine) и выживаемостью в отсутствие прогрессирования заболевания, PFS (Progression-Free Survival). SD: Стабильное заболевание (Stable Disease); PR: частичный ответ (Partial Response).

На фигуре 4 представлена картина иммуногистохимии SPARC двух разных пациентов со злокачественной опухолью поджелудочной железы.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении предложены способы и композиции для лечения злокачественных опухолей поджелудочной железы (таких как прогрессирующий рак поджелудочной железы) у индивида в качестве второй линии терапии (например, у индивида, который прежде подвергался лечению в отношении злокачественной опухоли поджелудочной железы) путем введения композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин. Указанный способ может представлять собой либо способ монотерапии, либо способ комбинированной терапии.

В фазе II испытания в популяции пациентов с локально прогрессирующей, неоперабельной или метастазирующей карциномой протока поджелудочной железы, у которого наблюдался прогресс при проведении терапии на основе гемцитабина, авторы изобретения обнаружили, что стабилизируемая альбумином композиция наночастиц паклитаксела, а именно, Nab-паклитаксел, обеспечивает клинически благоприятное воздействие (частичный ответ или стабилизацию заболевания) приблизительно у 37% подвергнутых лечению пациентов, и приблизительно 21% пациентов продолжали принимать лечение по меньшей мере в течение 6 месяцев. Было обнаружено также, что уровни сывороточного CA19-9 снижаются приблизительно на 52% у пациентов со стабильным заболеванием или у пациентов с частичным ответом, по сравнению приблизительно с 18% снижением у пациентов с прогрессирующим заболеванием.

В одном из аспектов предложен способ лечения злокачественной опухоли поджелудочной железы (такой как прогрессирующий рак поджелудочной железы) у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, при этом указанный индивид ранее подвергался лечению в связи с раком поджелудочной железы.

В другом аспекте предложен способ лечения рака поджелудочной железы (такого как прогрессирующий рак поджелудочной железы) у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества другого средства, при этом указанный индивид ранее подвергался лечению в связи с раком поджелудочной железы.

В другом аспекте предложен способ лечения рака поджелудочной железы (такой как прогрессирующий рак поджелудочной железы) у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества вандетаниба. В определенных воплощениях указанный индивид ранее подвергался лечению в связи с раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид ранее не подвергался лечению в связи со злокачественной опухолью поджелудочной железы.

Предложены также композиции (такие как фармацевтические композиции), лекарственный препарат, наборы и единичные лекарственные формы, применимые в описанных здесь способах.

Определения

Здесь "лечение" или "обработка" используются для обозначения подхода для получения благоприятных или требуемых результатов, включая клинические результаты. В целях, преследуемых в настоящем изобретении, благоприятные или требуемые клинические результаты включают в себя, но не ограничены перечисленным, один или несколько результатов из следующих: облегчение одного или нескольких симптомов, связанных с данным заболеванием, уменьшение степени выраженности заболевания, стабилизацию заболевания (например, предотвращение или задержку наступления стадии ухудшения заболевания), предотвращение или задержку распространения заболевания (например, метастазирования), предотвращение или задержку рецидива болезни, задержку или замедление процесса прогрессирования заболевания, улучшение состояния болезни, достижение ремиссии (частичной или полной) заболевания, уменьшение дозы одного или нескольких других лекарственных средств, необходимых для лечения данного заболевания, задержку процесса прогрессирования заболевания, повышение или улучшение качества жизни, увеличение прироста веса и/или увеличение продолжительности жизни. Термином "лечение" охватывается также уменьшение патологических последствий злокачественной опухоли поджелудочной железы. Способы согласно настоящему изобретению предусматривают любой какой-нибудь один или указанных аспектов лечения.

Термин "индивид" относится к млекопитающим и включает в себя, но не ограничен перечисленным, чело