Новое производное никотинамида или его соль

Новое производное никотинамида или его соль

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к производному никотинамида, обладающему Syk-ингибирующей активностью, или его соли.

Предпосылки создания изобретения

Тирозинкиназа селезенки (Syk), которая представляет собой внутриклеточную тирозинфосфатазу нерецепторного типа, играет существенную роль для активации В-клеток и во внутриклеточной сигнальной системе, опосредованной Fc рецептором. Например, Syk связана с FcεRI сигналом, который представляет собой рецептор иммуноглобулина E в тучных клетках, базофилах и других клетках, и, таким образом, она регулирует образование воспалительных медиаторов, таких как гистамин или лейкотриен, а также цитокин, из этих клеток. В то же время, Syk играет определенную роль в передаче сигналов активации, вызванных стимуляцией Fcγ рецептора, в моноциты, дендритные клетки и другие клетки (непатентная литература 1 и 2). Кроме того, сообщалось, что Syk также связана с цитокиновым сигналом, вызванным интегрином, IL-13, IL-15 и т.д. (Непатентная литература 3 и 4).

В случае В-клетки, передача сигнала в клетку опосредована BCR (B-клеточный рецептор антигена) экспрессировали на клеточной мембране, таким образом, индуцируется активация и дифференциация клетки, приводя к образованию антитела. Сообщалось, что Syk является важной для такого процесса активации и дифференциации (непатентная литература 5).

Предполагается, что можно подавить различные клеточные ответы путем ингибирования Syk (непатентная литература 5 и 6).

В случае аллергической реакции I типа, которая представляет собой аллергическую реакцию немедленного типа, например, иммуноглобулин Е (IgE) связывается с FcεRI, который представляет собой высокоаффинный IgE рецептор, и аллерген затем связывается с ним с промотированием активации FcεRI и высвобождением воспалительного медиатора. В результате, аллергические симптомы становятся выраженными. Предполагают, что ингибирование Syk активности приведет к подавлению активации FcεRI, и что это будет полезно для лечения репрезентативных заболеваний, связанных с аллергией I типа, таких как бронхиальная астма, аллергический ринит, крапивница и атопический дерматит.

Более того, считают, что ингибирование Syk активности приводит к подавлению активации и/или созреванию иммунных В-клеток и образованию антител, и что такое ингибирование Syk активности также может регулировать иммунные реакции, отличные от аллергической реакции I типа. Соответственно, ожидают также, что ингибирование Syk активности будет эффективным для аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит, системная красная волчанка и т.д.), аутоиммунной гемолитической анемии, нефротического синдрома, контактного дерматита и т.п. Кроме того, поскольку ингибирование Syk активности также приводит к подавлению активации макрофагов, предполагают, что ингибирование Syk будет также эффективным для идиопатической тромбоцитопенической пурпуры.

Кроме того, ингибирование Syk активности подавляет не только иммунные и/или воспалительные заболевания, но также активацию и пролиферацию лимфоцитов, включая В-клетки в качестве типичных примеров. Таким образом, ожидается, что ингибирование Syk будет также эффективным при лечении различных видов пролиферативных заболеваний, таких как лимфома и лимфоцитарный лейкоз. Более того, поскольку ингибирование Syk активности регулирует пролиферацию и дифференциацию клеток костного мозга, ожидается, что это будет также эффективным для острого миелоцитарного лейкоза.

С другой стороны, как известно, Syk участвует в передаче сигнала, опосредованного интегрином, который представляет собой молекулу клеточной адгезии. Поскольку Syk экспрессируется в тромбоцитах и участвует в их активации, предполагается, что ингибитор такой Syk будет эффективным в качестве терапевтического средства для лечения заболеваний, связанных с активацией тромбоцитов.

Сообщалось о большом количестве соединений, обладающих Syk-ингибирующей активностью (Патентная литература 1-4). Сообщалось о полезных соединениях (Непатентная литература 7) и соединениях, обладающих Syk и/или JAK-ингибирующей активностью (Патентная литература 5-8), на основании результатов клинических испытаний, в которых мишенью были ревматоидный артрит и идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура.

[Литература предшествующего уровня техники]

[Патентная литература]

[Патентная литература 1] Международная публикация WO 00/75113

[Патентная литература 2] Патентная публикация JP (Kokai) No. 2008-013499 A

[Патентная литература 3] Международная публикация WO 07/120980

[Патентная литература 4] Международная публикация WO 07/124221

[Патентная литература 5] Международная публикация WO 09/026107

[Патентная литература 6] Международная публикация WO 09/131687

[Патентная литература 7] Международная публикация WO 09/136995

[Патентная литература 8] Международная публикация WO 09/145856

[Непатентная литература]

[Непатентная литература 1] The Journal of Biological Chemistry, Vol. 266, pp. 15790-15796, 1991

[Непатентная литература 2] International Journal of Hematology, Vol. 75, No. 4, pp. 357-362, 2002

[Непатентная литература 3] The Journal of Biological Chemistry, Vol. 270, pp. 16189-16197, 1995

[Непатентная литература 4] The Journal of Immunology, Vol. 167, No. 11, pp. 6292-6302, 2001

[Непатентная литература 5] Expert Opinion on Investigational Drugs, Vol. 13, No. 7, pp. 743-762, 2004

[Непатентная литература 6] Expert Opinion on Therapeutic Targets, Vol. 9, No. 5, pp. 901-921, 2005

[Непатентная литература 7] IDrugs, Vol. 12, No. 3, pp. 174- 185, 2009

[Краткое содержание изобретения]

[Проблема, решаемая при помощи настоящего изобретения]

На сегодняшний день, сообщается о различных Syk ингибиторах, но они еще не появились на рынке. Желательно разработать соединение и фармацевтическую композицию, которые обладают превосходной Syk-ингибирующей активностью.

[Средства для решения проблемы]

В результате интенсивных исследований, направленных на достижение указанной цели, авторы настоящего изобретения обнаружили, что производное никотинамида, имеющее определенную структуру, или его соль обладают превосходной Syk-ингибирующей активностью, тем самым завершая настоящее изобретение.

Конкретно, производное никотинамида по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль отличается тем, что оно представлено следующей формулой (I):

[Формула 1]

где

R¹ представляет собой заместитель, представленный следующей формулой (II-1), (III-1) или (IV-1):

[Формула 2]

(где

R³ представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную, C_3-8 циклоалкильную, фенильную, пиридильную или тиенильную группу, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель,

R⁴ представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу или C_3-8 циклоалкильную группу,

R⁵ представляет собой гидроксигруппу, атом галогена или C_1-6 алкильную или C_1-6 алкоксигруппу, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель,

n представляет собой целое число в пределах 0-2,

R⁵ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, и два R⁵ могут вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образовывать C_3-8 циклоалкановое кольцо, когда n имеет значение 2,

X¹ представляет собой атом кислорода или -N(R⁶)- (где R⁶ представляет собой атом водорода или ацильную группу),

″*″ представляет собой сайт связывания и

R² представляет собой пиридильную, индазолильную, фенильную, пиразолопиридильную, бензизоксазолильную, пиримидинильную или хинолильную группу, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую вышеуказанное производное никотинамида или его соль, в частности, фармацевтическую композицию, пригодную для лечения заболеваний, связанных с Syk, которая содержит вышеуказанное производное никотинамида или его соль, и фармацевтическую композицию, пригодную для лечения заболевания, выбранного из группы, включающей ревматоидный артрит и идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, которая включает вышеуказанное производное никотинамида или его соль.

С еще одной точки зрения, настоящее изобретение обеспечивает: применение вышеуказанного производного никотинамида или его соли для получения вышеуказанной фармацевтической композиции; способ лечения заболевания, связанного с Syk, который включает стадию введения терапевтически эффективного количества вышеуказанного производного никотинамида или его соли млекопитающим, включая человека; и способ лечения заболевания, выбранного из группы, включающей ревматоидный артрит и идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, который включает стадию введения терапевтически эффективного количества вышеуказанного производного никотинамида или его соли млекопитающим, включая человека.

[Полезные эффекты изобретения]

Производное никотинамида по настоящему изобретению или его соль обладает превосходной Syk-ингибирующей активностью и полезно в качестве фармацевтической композиции для применения в лечении заболеваний, связанных с Syk.

[Описание вариантов воплощения]

Далее соединение по настоящему изобретению будет описано подробно.

Следует отметить, что в настоящем описании применяют следующие определения, если не указано иное.

Термин ″атом галогена″ используют в настоящей заявке для обозначения атома фтора, атома хлора, атома брома или атома йода.

Термин ″C_1-3 алкильная группа″ используют в настоящей заявке для обозначения метильной, этильной, пропильной или изопропильной группы.

Термин ″C_1-4 алкильная группа″ используют в настоящей заявке для обозначения метильной, этильной, пропильной, изопропильной, бутильной, втор-бутильной, изобутильной или трет-бутильной группы.

Термин ″C_1-6 алкильная группа″ используют в настоящей заявке для обозначения линейной или разветвленной C_1-6 алкильной группы, такой как метильной, этильной, пропильной, изопропильной, бутильной, втор-бутильной, изобутильной, трет-бутильной, пентильной, изопентильной или гексильной группы.

Термин ″C_2-4 алкильная группа″ используют в настоящей заявке для обозначения этильной, пропильной, изопропильной, бутильной, втор-бутильной, изобутильной или трет-бутильной группы.

Термин ″C_4-6 алкильная группа″ используют в настоящей заявке для обозначения линейной или разветвленной C_4-6 алкильной группы, такой как бутильная, втор-бутильная, изобутильная, трет-бутильная, пентильная, изопентильная или гексильная группа.

Термин ″C_3-8 циклоалкильная группа″ используют в настоящей заявке для обозначения C_3-8 циклоалкильной группы, такой как циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная или циклогексильная группа.

Термин ″ar-C_1-6 алкильная группа″ используют в настоящей заявке для обозначения ar-C_1-6 алкильной группы, такой как бензильная, дифенилметильная, тритильная, фенэтильная или нафтилметильная группа.

Термин ″C_1-3 алкоксигруппа″ используют в настоящей заявке для обозначения метокси, этокси, пропокси или изопропоксигруппы.

Термин ″C_1-6 алкоксигруппа″ используют в настоящей заявке для обозначения линейной или разветвленной C_1-6 алкилоксигруппы, такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси или гексилоксигруппы.

Термин ″C_1-6 алкокси C_1-6 алкильная группа″ используют в настоящей заявке для обозначения C_1-6 алкокси C_1-6 алкильной группы, такой как метоксиметильная или 1-этоксиэтильная группа.

Термин “C_1-3 алкилтио группа” используют в настоящей заявке для обозначения C_1-3 алкилтио группы, такой как группа метилтио, этилтио или пропилтио.

Термин ″C_1-6 алкилтио группа″ используют в настоящей заявке для обозначения C_1-6 алкилтио группы, такой как группа метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио или пентилтио.

Термин ″C_1-6 алкилсульфонильная группа″ используют в настоящей заявке для обозначения C_1-6 алкилсульфонильной группы, такой как метилсульфонильная, этилсульфонильная или пропилсульфонильная группа.

Термин ″арилсульфонильная группа″ используют в настоящей заявке для обозначения бензолсульфонильной, пара-толуолсульфонильной или нафталинсульфонильной группы.

Термин ″C_1-6 алкилсульфонилоксигруппа″ используют в настоящей заявке для обозначения C_1-6 алкилсульфонилоксигруппы, такой как группа метилсульфонилокси или этилсульфонилокси.

Термин ″арилсульфонилоксигруппа″ используют в настоящей заявке для обозначения группы бензолсульфонилокси или пара-толуолсульфонилокси.

Термин ″C_2-12 алканоильная группа″ используют в настоящей заявке для обозначения линейной или разветвленной C_2-12 алканоильной группы, такой как ацетильная, пропионильная, валерильная, изовалерильная или пивалоильная группа.

Термин ″ароильная группа″ используют в настоящей заявке для обозначения бензоильной или нафтоильной группы.

Термин ″ацильная группа″ используют в настоящей заявке для обозначения формильной группы, C_2-12 алканоильной группы или ароильной группы.

Термин ″C_1-6 алкоксикарбонильная группа″ используют в настоящей заявке для обозначения линейной или разветвленной C_1-6 алкоксикарбонильной группы, такой как метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, изопропоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная или 1,1-диметилпропоксикарбонильная группа.

Термин ″ar-C_1-6 алкилоксикарбонильная группа″ используют в настоящей заявке для обозначения ar-C_1-6 алкилоксикарбонильной группы, такой как бензилоксикарбонильная или фенэтилоксикарбонильная группа.

Термин ″арилоксикарбонильная группа″ используют в настоящей заявке для обозначения фенилоксикарбонильной или нафтилоксикарбонильной группы.

Термин ″C_1-6 алкиламиногруппа″ используют в настоящей заявке для обозначения линейной или разветвленной C_1-6 алкиламиногруппы, такой как метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, пентиламино или гексиламиногруппа.

Термин ″ди-C_1-6 алкиламиногруппа″ используют в настоящей заявке для обозначения линейной или разветвленной ди-C_1-6 алкиламиногруппы, такой как диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, дибутиламино, ди(трет-бутил)амино, дипентиламино, дигексиламино, (этил)(метил)амино или (метил)(пропил)аминогруппы.

Термин ″(ди)C_1-6 алкиламиногруппа″ используют в настоящей заявке для обозначения C_1-6 алкиламиногруппы или ди-C_1-6 алкиламиногруппы.

Термин ″силильная группа″ используют в настоящей заявке для обозначения триметилсилильной, триэтилсилильной или трибутилсилильной группы.

Термин ″C_3-8 циклоалкан″ используют в настоящей заявке для обозначения C_3-8 циклоалканового кольца, такого как циклопропановое, циклобутановое, циклопентановое или циклогексановое кольцо.

Амино-защитная группа включает все группы, которые могут быть использованы в качестве защитных групп для обычной аминогруппы. Примеры таких амино-защитных групп включают группы, описанные в W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Vol. 4, pp. 696 to 926, 2007, John Wiley & Sons, INC. Конкретные примеры включают ar-C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкокси C_1-6 алкильную группу, ацильную группу, C_1-6 алкоксикарбонильную группу, ar-C_1-6 алкилоксикарбонильную группу, арилоксикарбонильную группу, C_1-6 алкилсульфонильную группу, арилсульфонильную группу и силильную группу.

Гидрокси-защитная группа включает все группы, которые могут быть использованы в качестве защитных групп для обычных гидроксигрупп. Примеры таких гидрокси-защитных групп включают группы, описанные в W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Vol. 4, pp. 16 to 299, 2007, John Wiley & Sons, INC. Конкретные примеры включают C_1-6 алкильную группу, ar-C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкокси C_1-6 алкильную группу, ацильную группу, C_1-6 алкоксикарбонильную группу, ar-C_1-6 алкилоксикарбонильную группу, C_1-6 алкилсульфонильную группу, арилсульфонильную группу, силильную группу, тетрагидрофуранильную группу и тетрагидропиранильную группу.

Карбоксил-защитная группа включает все группы, которые могут быть использованы в качестве защитных групп для обычной карбоксильной группы. Примеры таких карбоксил-защитных групп включают группы, описанные в W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Vol. 4, pp. 533 to 643, 2007, John Wiley & Sons, INC. Конкретные примеры включают C_1-6 алкильную группу, ar-C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкокси C_1-6 алкильную группу, ar-C_1-6 алкилокси C_1-6 алкильную группу и силильную группу.

Примеры удаляемой группы включают атом галогена, C_1-6 алкилсульфонилоксигруппу и арилсульфонилоксигруппу.

Спирты включают метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол и 2-метил-2-пропанол.

Алифатические углеводороды включают пентан, гексан и циклогексан.

Галогенированные углеводороды включают метиленхлорид, хлороформ и дихлорэтан.

Ароматические углеводороды включают бензол, толуол и ксилол.

Гликоли включают этиленгликоль, пропиленгликоль и диэтиленгликоль.

Эфиры включают диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, анизол, этиленгликоль диметиловый эфир, диметиловый эфир диэтиленгликоля и диэтиловый эфир диэтиленгликоля.

Кетоны включают ацетон, 2-бутанон и 4-метил-2-пентанон.

Сложные эфиры включают метилацетат, этилацетат, пропилацетат и бутилацетат.

Амиды включают N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон.

Нитрилы включают ацетонитрил и пропионитрил.

Сульфоксиды включают диметилсульфоксид.

Соли соединения, представленного формулой (1), включают общеизвестные соли, а именно, соли основных групп, таких как аминогруппы, и соли кислотных групп, такие как гидрокси или карбоксильные группы.

Примеры солей основных групп включают: соли с минеральными кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота и серная кислота; соли с органическими карбоновыми кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, щавелевая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, винная кислота, аспарагиновая кислота, трихлоруксусная кислота и трифторуксусная кислоты; и соли с сульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислоты, мезитиленсульфоновая кислота и нафталинсульфоновая кислота.

Примеры солей кислотных групп включают: соли с щелочными металлами, такими как натрий и калий; соли с щелочно-земельными металлами, такими как кальций и магний; соли аммония; и соли с азотсодержащими органическими основаниями, такими как триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, пиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, диэтиламин, дициклогексиламин, прокаин, дибензиламин, N-бензил-β-фенэтиламин, 1-ефенамин и N,N'-дибензилэтилендиамин.

Среди вышеуказанных солей предпочтительны фармацевтически приемлемые соли.

Производное никотинамида по настоящему изобретению отличается тем, что оно представлено следующей формулой (I):

[Формула 3]

R¹ представляет собой заместитель, представленный следующей формулой (II-1), (III-1) или (IV-1):

[Формула 4]

(где R³, R⁴, R⁵, n и X¹ имеют те же определения, как описано выше), предпочтительно, заместитель, представленный следующей формулой (II-2), (III-2) или (IV-2):

[Формула 5]

(где R³, R⁴, R⁵, n и X¹ имеют те же определения, как описано выше), и более предпочтительно, заместитель, представленный следующей формулой (II-2) или (III-2):

[Формула 6]

(где R³, R⁴, R⁵ и n имеют те же определения, как описано выше).

R³ представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную, C_3-8 циклоалкильную, фенильную, пиридильную или тиенильную группу, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, и предпочтительно C_1-6 алкильную или C_3-8 циклоалкильную группу, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель.

Когда R³ представляет собой C_1-6 алкильную или C_3-8 циклоалкильную группу, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, токсичность соединения может быть дополнительно снижена.

R³ представляет собой, предпочтительно, фенильную, пиридильную или тиенильную группу, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель. Когда R³ представляет собой фенильную, пиридильную или тиенильную группу, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, фармакологическая активность соединения улучшается.

Когда R³ представляет собой C_1-6 алкильную группу, предпочтительной является C_1-4 алкильная группа. Предпочтительные примеры включают метильные, этильные, н-пропильные, изопропильные и изобутильные группы.

Когда R³ представляет собой C_3-8 циклоалкильную группу, предпочтительной является циклопропильная или циклобутильная группа, и более предпочтительной является циклопропильная группа.

Заместитель на C_1-6 алкильной, C_3-8 циклоалкильной, фенильной, пиридильной или тиенильной группе, представленный как R³, предпочтительно, выбран из группы заместителей α_1-1, и более предпочтительно выбран из группы заместителей α_1-2. Токсичность соединения, содержащего такой заместитель, может быть дополнительно снижена.

Группа заместителей α_1-1 включает атом галогена и C_1-6 алкильные, C_3-8 циклоалкильные, C_1-6 алкокси, C_1-6 алкилтио, фенильные и пиразолильные группы, каждая из которых содержит по меньшей мере один атом галогена.

Группа заместителей α_1-2 включает атом галогена, C_1-6 алкильную группу и C_1-6 алкоксигруппу.

Атом галогена в каждой из групп заместителей α_1-1 и α_1-2 представляет собой, предпочтительно, атом фтора или атом хлора, и более предпочтительно атом фтора.

C_1-6 алкильная группа в каждой из групп заместителей α_1-1 и α_1-2 предпочтительно представляет собой C_1-3 алкильную группу, более предпочтительно метильную группу или этильную группу, и еще более предпочтительно метильную группу.

C_3-8 циклоалкильная группа в группе заместителей α_1-1 предпочтительно представляет собой циклопропильную группу или циклобутильную группу, и более предпочтительно циклопропильную группу.

C_1-6 алкоксигруппа в каждой из групп заместителей α_1-1 и α_1-2 предпочтительно представляет собой C_1-3 алкоксигруппу, более предпочтительно метоксигруппу или этоксигруппу, и еще более предпочтительно метоксигруппу.

C_1-6 алкилтио группа в группе заместителей α_1-1 предпочтительно представляет собой C_1-3 алкилтио группу, более предпочтительно метилтио группу или этилтио группу, и еще более предпочтительно метилтио группу.

Когда R³ представляет собой C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкильная группа предпочтительно является незамещенной или замещена атомом галогена или C_1-6 алкоксигруппой, и более предпочтительно является незамещенной или замещена C_1-6 алкоксигруппой.

Когда R³ представляет собой C_3-8 циклоалкильную группу, C_3-8 циклоалкильная группа предпочтительно является незамещенной или замещена атомом галогена или C_1-6 алкильной группой.

Когда R³ представляет собой тиенильную группу, тиенильная группа предпочтительно является незамещенной или замещена C_1-6 алкильной группой.

R⁴ представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу или C_3-8 циклоалкильную группу, предпочтительно атом водорода или C_1-3 алкильную группу, более предпочтительно атом водорода, метильную группу или этильную группу, и еще более предпочтительно атом водорода или метильную группу.

Когда R³ представляет собой C_4-6 алкильную группу, R⁴ предпочтительно представляет собой атом водорода. Когда R³ представляет собой C_4-6 алкильную группу, C_4-6 алкильная группа предпочтительно представляет собой изобутильную группу. Токсичность соединения, содержащего такой заместитель, может быть дополнительно снижена.

Когда R³ представляет собой C_1-3 алкильную или тиенильную группу, R⁴ предпочтительно представляет собой метильную группу. Токсичность соединения, содержащего такой заместитель, может быть дополнительно снижена.

R⁵ представляет собой гидроксигруппу, атом галогена или C_1-6 алкильную или C_1-6 алкоксигруппу, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель.

В настоящей заявке, n представляет собой целое число в пределах от 0 до 2. Когда n имеет значение 2, R⁵ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга. Также, два R⁵ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать C_3-8 циклоалкановое кольцо. C_3-8 циклоалкановое кольцо предпочтительно представляет собой циклопропановое или циклобутановое кольцо, и более предпочтительно циклопропановое кольцо.

В настоящей заявке, R⁵ предпочтительно представляет собой гидроксигруппу, атом галогена или C_1-6 алкильную или C_1-6 алкоксигруппу, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере одну фенильную группу, и более предпочтительно представляет собой гидроксигруппу или атом галогена.

В настоящей заявке, n представляет собой целое число в пределах 0-2, предпочтительно, целое число 0 или 1, и более предпочтительно целое число 0.

X¹ представляет собой атом кислорода или -N(R⁶)- (где R⁶ имеет такое же определение, как описано выше), и предпочтительно атом кислорода. Когда X¹ представляет собой атом кислорода, фармакологическая активность соединения улучшается.

R⁶ представляет собой атом водорода или ацильную группу, предпочтительно атом водорода или ацетильную группу, и более предпочтительно ацетильную группу.

R² представляет собой пиридильную, индазолильную, фенильную, пиразолопиридильную, бензизоксазолильную, пиримидинильную или хинолильную группу, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, предпочтительно пиридильную или фенильную группу, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, и более предпочтительно пиридильную группу. Когда R² представляет собой пиридильную или фенильную группу, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, токсичность соединения может быть дополнительно снижена.

Кроме того, в случае идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (в дальнейшем также указана как ″ITP″), предпочтительна пиридильная, фенильная, индазолильная или пиразолопиридильная группа, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, и более предпочтительна индазолильная или пиразолопиридильная группа, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель.

Заместитель, который связывается с пиридильной, индазолильной, фенильной, пиразолопиридильной, бензизоксазолильной, пиримидинильной или хинолильной группой, предпочтительно представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей α_2-1.

Группа заместителей α_2-1 включает: атом галогена и C_1-6 алкил, C_3-8 циклоалкильные, C_1-6 алкокси, (ди)C_1-6 алкиламино, ацильные, пиразолильные, триазолильные, морфолинильные и пирролизильные группы, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы заместителей β_2-1.

Атом галогена в группе заместителей α_2-1 предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора, и более предпочтительно атом фтора.

C_1-6 алкильная группа в группе заместителей α_2-1 предпочтительно представляет собой C_1-3 алкильную группу, более предпочтительно метильную или этильную группу, и еще более предпочтительно метильную группу.

C_3-8 циклоалкильная группа в группе заместителей α_2-1 предпочтительно представляет собой циклопропильную или циклобутильную группу, и более предпочтительно циклопропильную группу.

C_1-6 алкоксигруппа в группе заместителей α_2-1 предпочтительно представляет собой C_1-3 алкоксигруппу, более предпочтительно метокси или этоксигруппу, и еще более предпочтительно метоксигруппу.

(Ди)C_1-6 алкиламиногруппа в группе заместителей α_2-1 представляет собой моно-C_1-6 алкиламино или ди-C_1-6 алкиламиногруппу, и предпочтительно ди-C_1-6 алкиламиногруппу. В настоящей заявке, C_1-6 алкильная группа, которая связывается с атомом азота, предпочтительно представляет собой C_1-3 алкильную группу, более предпочтительно метильную или этильную группу, и еще более предпочтительно метильную группу.

Ацил в группе заместителей α_2-1 предпочтительно представляет собой ацетильную группу.

Группа заместителей β_2-1 включает атом галогена, оксо- и C_1-6 алкильные и C_1-6 алкоксигруппы.

Атом галогена в группе заместителей β_2-1 предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора, и более предпочтительно атом фтора.

C_1-6 алкильная группа в группе заместителей β_2-1 предпочтительно представляет собой C_1-3 алкильную группу, более предпочтительно метильную или этильную группу, и еще более предпочтительно метильную группу.

C_1-6 алкоксигруппа в группе заместителей β_2-1 предпочтительно представляет собой C_1-3 алкоксигруппу, более предпочтительно метокси или этоксигруппу, и еще более предпочтительно метоксигруппу.

Когда R² представляет собой пиридил, необязательно содержащий по меньшей мере один заместитель, заместитель, который связывается с пиридильной группой, предпочтительно представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей α_2-1, более предпочтительно заместитель, выбранный из группы заместителей α_3-1, и еще более предпочтительно заместитель, выбранный из группы заместителей α_3-2.

Группа заместителей α_3-1 включает атом галогена и C_1-6 алкильные, C_3-8 циклоалкильные, C_1-6 алкокси, (ди)C_1-6 алкиламино, ацильные, пиразолильные, триазолильные, морфолинильные и пирролизильные группы, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из следующей группы заместителей β_3-1. Предпочтительные варианты заместителей такие же, как описаны для группы заместителей α_2-1.

Группа заместителей β_3-1 включает атом галогена и C_1-6 алкильные и C_1-6 алкоксигруппы. Предпочтительные варианты заместителей такие же, как описаны для группы заместителей β_2-1.

Группа заместителей α_3-2 включает атом галогена и C_1-6 алкильные, C_3-8 циклоалкильные, C_1-6 алкокси, (ди)C_1-6 алкиламино, пиразолильные, триазолильные и морфолинильные группы, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из следующей группы заместителей β_3-2. Предпочтительные варианты заместителей такие же, как описаны для группы заместителей α_2-1.

Группа заместителей β_3-2 включает атом галогена и C_1-6 алкильную группу. Предпочтительные варианты заместителей такие же, как описаны для группы заместителей β_2-1.

Когда R² представляет собой пиридил, необязательно содержащий по меньшей мере один заместитель, пиридильная группа предпочтительно представляет собой заместитель, представленный следующей формулой (V-1) или (V-2):

[Формула 7]

(где R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой атом водорода или заместитель, выбранный из группы заместителей α_3-2), и более предпочтительно, заместитель, представленный формулой (V-1).

R⁷ представляет собой атом водорода или заместитель, выбранный из группы заместителей α_3-2 и предпочтительно, атом водорода или заместитель, выбранный из группы заместителей α_3-3. Токсичность соединения, содержащего такой заместитель, может быть дополнительно снижена.

Группа заместителей α_3-3 включает атом галогена, C_1-6 алкильную группу и C_1-6 алкильные, C_3-8 циклоалкильные, C_1-6 алкокси, пиразолильные и триазолильные группы, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере одну C_1-6 алкильную группу.

Атом галогена в группе заместителей α_3-3 предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора, и более предпочтительно атом фтора.

C_1-6 алкильная группа в группе заместителей α_3-3 предпочтительно представляет собой C_1-3 алкильную группу, более предпочтительно метильную или этильную группу, и еще более предпочтительно метильную группу.

C_3-8 циклоалкильная группа в группе заместителей α_3-3 предпочтительно представляет собой циклопропильную или циклобутильную группу, и более предпочтительно циклопропильную группу.

C_1-6 алкоксигруппа в группе заместителей α_3-3 предпочтительно представляет собой C_1-3 алкоксигруппу, более предпочтительно метокси или этоксигруппу, и еще более предпочтительно метоксигруппу.

R⁸ представляет собой атом водорода или заместитель, выбранный из группы заместителей α_3-2, и предпочтительно, атом водорода или заместитель, выбранный из группы заместителей α_3-4. Токсичность соединения, содержащего такой заместитель, может быть дополнительно снижена.

Группа заместителей α_3-4 включает C_1-6 алкильные, C_1-6 алкокси и морфолинильные группы, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один атом галогена.

Атом галогена в группе заместителей α_3-4 предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора, и более предпочтительно атом фтора.

C_1-6 алкильная группа в группе заместителей α_3-4 предпочтительно представляет собой C_1-3 алкильную группу, более предпочтительно метильную или этильную группу, и еще более предпочтительно метильную группу.

C_1-6 алкоксигруппа в группе заместителей α_3-4 предпочтительно представляет собой C_1-3 алкоксигруппу, более предпочтительно метокси или этоксигруппу, и еще более предпочтительно метоксигруппу.

Кроме того, когда R⁷ представляет собой пиразолильную или триазолильную группу, R⁸ предпочтительно представляет собой атом водорода или метильную группу.

R⁹ и R¹⁰ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой атом водорода или заместитель, выбранный из группы заместителей α_3-2, и предпочтительно атом водорода или заместитель, выбранный из группы заместителей α_3-5. Токсичность соединения, содержащего такой заместитель, может быть дополнительно снижена.

Группа заместителей α_3-5 включает C_1-6 алкильные и C_1-6 алкоксильные группы, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один атом галогена.

Атом галогена в группе заместителей α_3-5 предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора, и более предпочтительно атом фтора.

C_1-6 алкильная группа в группе заместителей α_3-5 предпочтительно представляет собой C_1-3 алкильную группу, более предпочтительно метильную или этильную группу, и еще более предпочтительно метильную группу.

C_1-6 алкоксигруппа в группе заместителей α_3-5 предпочтительно представляет собой C_1-3 алкоксигруппу, более предпочтительно метокси или этоксигруппу, и еще более предпочтительно метоксигруп