Кристаллическая форма моногидрата гидрохлорида (r)-7-хлор-n-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида

Кристаллическая форма моногидрата гидрохлорида (r)-7-хлор-n-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида

Иллюстрации

Показать все

Реферат

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной патентной заявки США № 61/352092, поданной 7 июня 2010, и предварительной патентной заявки США № 61/345363, поданной 17 мая 2010, которые включены явно в настоящее изобретение во всей своей полноте с помощью ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ НАСТОЯЩЕЕ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к кристаллическим формам моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида и их композициям, способам получения и терапевтическим применениям.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Эндогенный нейромедиатор ацетилхолин (Ach) опосредует различные физиологические функции в периферической и центральной нервной системе (CNS) через мускариновые и никотиновые подклассы ацетихолиновых рецепторов (AChR). Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (nAChR) представляют собой лиганд-зависимые ионные каналы на поверхности клеток, которые селективно активируются природными производными никотина. Различные молекулярные подтипы или варианты никотинового ацетилхолинового рецептора основаны на пентамерной структуре рецептора. nAChR подтипы образуются различными пентамерными комбинациями девяти молекулярно отличных альфа субъединиц и четырех молекулярно отличных бета субъединиц. Особенно интересной молекулярной мишенью для терапевтического вмешательства является альфа-7 подтип никотинового рецептора, который состоит из пяти альфа-7 мономерных субъединиц. Таким образом, агонисты, которые являются селективными для альфа-7 рецептора, потенциально способны лечить ряд заболеваний. Ожидается, что альфа-7 агонисты будут особенно пригодны для лечения ЦНС заболеваний, связанных с когнитивными расстройствами. Данный ожидаемый результат основан на полезных эффектах активации альфа-7 рецептора на познавательные способности, обучение и память. В то же время ожидают, что селективные альфа-7 агонисты будут вызывать меньшие серьезные нежелательные побочные эффекты, например тошноту, рвоту, тахикардию, которые являются опосредованными активацией других определенных подтипов никотиновых рецепторов, как, например, неселективным агонистическим никотином.

В связи с этим существует необходимость в дополнительных селективных альфа-7 агонистах для лечения ЦНС заболеваний, связанных с когнитивными расстройствами.

СУЩНОСТЬ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соответственно, настоящее изобретение относится к новым кристаллическим соединениям для применения для лечения ЦНС заболеваний, связанных с когнитивными расстройствами. В частности, настоящее изобретение относится к кристаллическим формам, т.е. форме I и форме II, моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида, имеющего следующую формулу.

Кроме того, настоящее изобретение относится к (a) фармацевтическим композициям, содержащим одну из кристаллических форм, (b) способам лечения и/или профилактики заболевания, для которых можно ожидать, что введение α7 никотинового рецепторного агониста будет представлять собой терапевтическое применение одной из кристаллических форм, и (c) способам получения кристаллических форм.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фигура 1 представляет собой фазовую диаграмму формы I и формы II.

Фигура 2 показывает спектр рентгеновской дифракции на порошке (XRPD) для формы X.

Фигура 3 представляет собой график, показывающий соотношение между активностью воды и объемной концентрации воды в системах ацетонитрил/вода при различных температурах.

Фигура 4 показывает диаграмму формы I и формы II, применяя графическое изображение температуры относительно степени активности воды.

Фигура 5 показывает спектр рентгеновской дифракции на порошке (XRPD) для формы I.

Фигура 6 показывает спектр рентгеновской дифракции на порошке (XRPD) для формы II.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение, включая кристаллические формы, способы и фармацевтические композиции, будут описаны со ссылкой на следующие определения, которые, для удобства, указаны ниже. Если не указано иное, термины, применяемые ниже в настоящем изобретении, имеют следующие значения:

I. Определения

Как применяют в настоящем изобретении и если не указано иное, термин "кристаллические формы" и родственные термины в настоящем изобретении относятся к твердым формам, которые являются кристаллическими. Кристаллические формы включают однокомпонентные кристаллические формы и многокомпонентные кристаллические формы и включают, но не ограничиваются этим, полиморфы, сольваты, гидраты и/или другие молекулярные комплексы. В одном варианте осуществления кристаллические формы настоящего изобретения представляют собой моногидраты. В определенных вариантах осуществления кристаллическая форма является практически чистой, выделенной или обогащенной одной кристаллической формой, и/или является практически не содержащей аморфных форм и/или других кристаллических форм.

Как применяют в настоящем изобретении и если не указано иное, термин "кристаллическая" и родственные термины, применяемые в настоящем изобретении, при применении для описания соединения, вещества, модификации, материала, компонента или продукта, если не указано иное, обозначает то, что соединение, вещество, модификация, материал, компонент или продукт является в значительной степени кристаллическим, как определено дифракцией рентгеновских лучей. См., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21.sup.st edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Baltimore, Md. (2005); The United States Pharmacopeia, 23.sup.rd ed, 1843-1844 (1995).

Более того, более подробные методики определения характеристик для получения характеристик кристаллических форм и аморфных форм могут включать, но не ограничиваются этим, термический гравиметрический анализ (TGA), дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC), порошковую дифрактометрию рентгеновских лучей (XRPD), монокристаллическую дифрактометрию рентгеновских лучей, колебательную спектроскопию, например инфракрасную (IR) и рамановскую спектроскопию, спектроскопию на основе твердофазного ядерного магнитного резонанса (NMR) и ядерного магнитного резонанса (NMR) в растворе, оптическую микроскопию, оптическую микроскопию с горячим зеркалом, сканирующую электронную микроскопию (SEM), электронную кристаллографию и количественный анализ, анализ размера частиц (PSA), анализ площади поверхности, измерение растворяемости, измерение растворимости, элементный анализ и анализ Карла-Фишера. Характерные параметры элементарной ячейки можно определить, применяя одну или более методик, таких как, но не ограничиваясь этим, дифракция рентгеновских лучей и дифракция нейтронов, включая монокристаллическую дифракцию и порошковую дифракцию. Способы, пригодные для анализа данных порошковой дифракции, включают уточнение графиков, такое как уточнение методом Ритвельда, которое можно применять, например, для анализа дифракционных пиков, связанных с одной фазой в образце, содержащем более одной твердой фазы. Другие способы, пригодные для анализа данных порошковой дифракции, включают индексацию элементарной ячейки, которая позволяет специалисту в данной области определить параметры элементарной ячейки для образца, содержащего кристаллический порошок. Более того, специалисту в данной области ясно, что идентификацию кристалла можно осуществлять, применяя один из данных способов, например порошковую дифрактометрию рентгеновских лучей, и его можно подтверждать, применяя дополнительные указанные способы получения характеристик.

Как применяют в настоящем изобретении и если не указано иное, образец, содержащий конкретную кристаллическую форму или аморфную форму, которая является "в значительной степени чистой", содержит конкретную кристаллическую форму или аморфную форму с химической и/или физической чистотой, большей чем приблизительно 75%, например, 80%, например, 85%, например, 90%, например, 91%, например, 92%, например, 93%, например, 94%, например, 95%, например, 96%, например, 97%, например, 98%, например, 99%, например, 99,25%, например, 99,50%, например, 99,75%, например, 99,9%, например, 100%. В определенных вариантах осуществления конкретная кристаллическая форма или аморфная форма имеет физическую или химическую чистоту, большую, чем приблизительно 90%, например, 91%, например, 92%, например, 93%, например, 94%, например, 95%, например, 96%, например, 97%, например, 98%, например, 99%, например, 99,25%, например, 99,50%, например, 99,75%, например, 99,9%, например, 100%. В конкретных вариантах осуществления конкретная кристаллическая форма или аморфная форма имеет физическую или химическую чистоту, большую, чем приблизительно 95%, например, 96%, например, 97%, например, 98%, например, 99%, например, 99,25%, например, 99,50%, например, 99,75%, например, 99,9%, например, 100%. В конкретных вариантах осуществления конкретная кристаллическая форма или аморфная форма имеет физическую или химическую чистоту, большую, чем приблизительно 99%, например, 99,25%, например, 99,50%, например, 99,75%, например, 99,9%, например, 100%.

Как применяют в настоящем изобретении и если не указано иное, образец или композиция, которая "практически не содержит" одну или более других твердых форм и/или других химических соединений, обозначает то, что композиция содержит, в конкретных вариантах осуществления, меньше чем приблизительно 25%, например, 20%, например, 15%, например, 10%, например, 9%, например, 8%, например, 7%, например, 6%, например, 5%, например, 4%, например, 3%, например, 2%, например, 1%, например, 0,75%, например, 0,5%, например, 0,25%, например, или 0,1% по весу одной или более аморфных форм и/или других кристаллических форм. В определенных вариантах осуществления композиция содержит меньше чем 10%, например, 9%, например, 8%, например, 7%, например, 6%, например, 5%, например, 4%, например, 3%, например, 2%, например, 1%, например, 0,75%, например, 0,5%, например, 0,25%, например, или 0,1% по весу одной или более аморфных форм и/или других кристаллических форм. В конкретных вариантах осуществления композиция содержит меньше чем 5%, например, 4%, например, 3%, например, 2%, например, 1%, например, 0,75%, например, 0,5%, например, 0,25%, например, или 0,1% по весу одной или более аморфных форм и/или других кристаллических форм. В конкретных вариантах осуществления композиция содержит меньше чем 1%, например, 0,75%, например, 0,5%, например, 0,25%, например, или 0,1% по весу одной или более аморфных форм и/или других кристаллических форм. В определенных вариантах осуществления кристаллическая форма вещества может быть физически и/или химически чистой.

Как применяют в настоящем изобретении и если не указано иное, термины "полиморфы", "полиморфные формы" и родственные термины в настоящем изобретении относятся к двум или более кристаллическим формам, которые состоят практически из той же самой молекулы, молекул и/или ионов. Различные полиморфы могут иметь различные физические свойства, такие как, например, температура плавления, теплота плавления, растворимость, свойства растворимости и/или колебательный спектр, как результат расположения или конформации молекул и/или ионов в кристаллической решетке. Различия физических свойств могут влиять на фармацевтические параметры, такие как стабильность при хранении, коэффициент сжатия и плотность (важные для формулирования и получения продукта), и скорость растворения (важный фактор для биодоступности). Различия в стабильности могут быть результатом изменений химический реакционноспособности (например, неодинаковое окисление, так что лекарственная форма обесцвечивается более быстро, когда она содержит один полиморф, чем в случае, когда она содержит другой полиморф) или механических изменений (например, таблетки крошатся при хранении, по мере того как кинетически предпочтительный полиморф превращается в термодинамически более стабильный полиморф) или обоих (например, таблетки одного полиморфа подвержены большему разложению при высокой влажности). Как результат различий в растворяемости/растворимости, в предельном случае, некоторые твердофазные переходы могут приводить в результате к недостаточной эффективности или, в другом предельном случае, токсичности. Кроме того, физические свойства могут быть важными для обработки (например, более вероятно, что один полиморф образует сольваты или его может быть сложно фильтровать и отмывать от примесей, и конкретная форма и распределение по размерам могут различаться между полиморфами).

Термины "гидрат" и "гидратированный" относится к сольвату, где сольват содержит воду. Термин "полиморфы сольватов" относится к существованию более чем одной кристаллической формы для конкретной сольватной композиции. Аналогично, термин "полиморфы гидратов" относится к существованию более чем одной кристаллической формы для конкретной гидратной композиции.

Как применяют в настоящем изобретении и если не указано иное, термин "аморфная", "аморфная форма" и родственные термины, применяемые в настоящем изобретении, описывают то, что указанное вещество, компонент или продукт является в значительной степени некристаллическим, как определено дифракцией рентгеновских лучей. В частности, термин "аморфная форма" описывает неупорядоченную твердую форму, т.е. твердую форму, не имеющую дальний кристаллический порядок. В определенных вариантах осуществления аморфная форма вещества может практически не содержать другие аморфные формы и/или кристаллические формы. В других вариантах осуществления аморфная форма вещества может содержать меньше чем приблизительно 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% или 50% по весу одной или более других аморфных форм и/или кристаллических форм. В определенных вариантах осуществления аморфная форма вещества может быть физически и/или химически чистой. В определенных вариантах осуществления аморфная форма вещества может иметь физическую и/или химическую чистоту приблизительно 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91% или 90%.

Как применяют в настоящем изобретении и если не указано иное, термины "приблизительно" при применении с числовым значением или диапазоном величин, которые даются для получения характеристик конкретной твердой формы, например конкретная температура или диапазон температур, такие как, например, конкретная температура или диапазон температур, описывающие DSC или TGA термические процессы, включая, например, плавление, дегидратацию, десольватацию или процессы перехода в стеклообразное состояние; изменение массы, такое как, например, изменение массы как функция температуры или влажности; содержание растворителя или воды при пересчете, например, на массу или проценты; или положение пиков, такое как, например, в анализе IR или рамановской спектроскопии или XRPD; показывают, что величина или диапазон величин может изменяться до степени, признаваемой разумной специалистом в данной области при описании по-прежнему конкретной твердой формы. Например, в конкретных вариантах осуществления термины "приблизительно", при применении в данном контексте и если не указано иное, показывают, что числовое значение или диапазон величин может изменяться в пределах 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1,5%, 1%, 0,5% или 0,25% указанной величины или диапазона величин.

Как применяют в настоящем изобретении и если не указано иное, термины "лечить" и "лечение" относятся к ликвидации или улучшению состояния при заболевании или расстройстве, или одного или более симптомов, связанных с заболеванием или состоянием. В определенных вариантах осуществления термины относятся к сведению до минимума развития или усугубления заболевания или расстройства, являющемуся результатом введения соединения настоящего изобретения пациенту с данным заболеванием или расстройством. В некоторых вариантах осуществления термины относятся к введению соединения, относящегося к настоящему изобретению, с или без других дополнительных активных агентов, после возникновения симптомов конкретного заболевания. Термины "лечение" или подобные, как применяют в настоящем изобретении, включают лечение болезненного состояния у субъекта, например млекопитающего, и включают по меньшей мере одно из: (i) ингибирования болезненного состояния, т.е. частичной или полной остановки его развития; (ii) облегчения болезненного состояния, т.е. вызывания облегчения симптомов болезненного состояния, или облегчения симптома заболевания; и (iv) обращения или облегчения болезненного состояния, предпочтительно устранения или излечения заболевания. В конкретном варианте осуществления термины "лечение" или подобные включают лечение болезненного состояния у млекопитающего, например примата, например человека, и включают по меньшей мере одно из (ii), (i) и (iv) выше. Как известно в данной области техники, могут быть необходимы поправки на системную доставку по сравнению с локализованной доставкой, возраст, вес тела, состояние здоровья, пол, рацион, время введения, взаимодействие лекарственных средств и тяжесть заболевания, и они будут определяться стандартным экспериментированием специалистом в данной области.

Как применяют в настоящем изобретении и если не указано иное, термины "предотвращать" и "предотвращение" относятся к предотвращению возникновения, рецидива или распространения заболевания или состояния, или одного или более из их симптомов. В определенных вариантах осуществления термины относятся к введению соединения, относящегося к настоящему изобретению, субъекту, с или без другого дополнительного активного соединения, перед возникновением симптомов, в частности, пациентам с риском возникновения заболеваний или расстройств, описанных в настоящем изобретении. Термины включают ингибирование или облегчение симптома конкретного заболевания. Субъекты с семейной историей заболевания в особенности являются кандидатами для режимов приема лекарственных средств для предотвращения в определенных вариантах осуществления. Кроме того, субъекты, которые имеют историю рецидива симптомов, также являются потенциальными кандидатами для предотвращения. В связи с этим, термин "предотвращение" можно применять взаимозаменяемо с термином "профилактическое лечение". В определенных вариантах осуществления предотвращения достигают введением профилактически эффективного количества соединения настоящего изобретения.

Как применяют в настоящем изобретении и если не указано иное, "терапевтически эффективное количество" соединения представляет собой количество, достаточное для оказания терапевтического полезного эффекта при лечении или регулировании заболевания или расстройства, или для задержки или сведения к минимуму одного или более симптомов, связанных с заболеванием или состоянием. Терапевтически эффективное количество соединения обозначает количество терапевтического агента, одного или в комбинации с другими терапиями, которое оказывает терапевтический полезный эффект при лечении или регулировании заболевания или расстройства. Термин "терапевтически эффективное количество" может включать количество, которое улучшает общую терапию, облегчает или избегает симптомов или причин заболевания или расстройства, или увеличивает терапевтическую эффективность другого терапевтического агента.

Как применяют в настоящем изобретении и если не указано иное, термины "регулировать" и "регулирование" относится к предотвращению или замедлению развития, распространения или усугубления заболевания или расстройства или одного или более его симптомов. Часто, полезные эффекты, которые субъект получает при введении профилактического и/или терапевтического агента, не приводят в результате к излечению заболевания или расстройства. В связи с этим, термин "регулирование" включает лечение субъекта, который страдает от конкретного заболевания в попытке предотвратить или снизить до минимума рецидив заболевания.

Как применяют в настоящем изобретении и если не указано иное, "профилактически эффективное количество" соединения представляет собой количество, достаточное для предотвращения заболевания или расстройства или предотвращения его рецидива. Профилактически эффективное количество соединения относится к количеству терапевтического агента, отдельно или в комбинации с другими агентами, которое оказывает профилактический полезный эффект при предотвращении заболевания. Термин "профилактически эффективное количество" может включать количество, которое улучшает общую профилактику или усиливает профилактическую эффективность другого профилактического агента.

Предполагается, что термин "композиция", как применяют в настоящем изобретении, включает продукт, содержащий указанные ингредиенты (и в указанных количествах, если указано), а также любой продукт, который является результатом, прямо или косвенно, смешивания указанных ингредиентов в указанных количествах. Термин "фармацевтическая композиция" включает композиции, содержащие соединение настоящего изобретения, например кристаллическую форму I или II, и фармацевтически приемлемый носитель. "Фармацевтически приемлемый носитель" представляет собой разбавитель, вспомогательное вещество или носитель, который является совместимым с другими ингредиентами состава и является не вредным для его реципиента.

II. Соединения настоящего изобретения

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме I и форме II моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида, имеющего следующую формулу.

Для ясности, альфа-7 рецепторное агонистическое соединение, гидрохлорид (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида, описывают в опубликованной патентной заявке США № US 2005-01 19325. Однако, в противоположность настоящему изобретению, данное описание не раскрывает или предполагает настоящее изобретение, моногидрат гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида, и не описывает любые кристаллические формы моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме I моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида, характеризующейся рентгеновской дифрактограммой на порошке, имеющей пики, выраженные в виде 2Θ при одном или обоих 17,48 и 20,58 ±0,20 градуса при измерении относительно внутреннего кремниевого стандарта.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме I, как определено выше, характеризующейся рентгеновской дифрактограммой на порошке, дополнительно содержащей по меньшей мере один пик, выраженный в виде 2Θ при 4,50, 9,04, 14,60, 15,14, 15,80, 16,60, 18,16, 18,44, 19,48, 21,74 и 25,46 ±0,20 градуса при измерении относительно внутреннего кремниевого стандарта.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает кристаллическую форму I, как определено выше, характеризующуюся рентгеновской дифрактограммой на порошке, дополнительно содержащей по меньшей мере два пика, выраженные в виде 2Θ при 4,50, 9,04, 14,60, 15,14, 15,80, 16,60, 18,16, 18,44, 19,48, 21,74 и 25,46 ±0,20 градуса при измерении относительно внутреннего кремниевого стандарта.

В еще другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме I, как определено выше, характеризующейся рентгеновской дифрактограммой на порошке, дополнительно содержащей по меньшей мере четыре пика, выраженные в виде 2Θ при 4,50, 9,04, 14,60, 15,14, 15,80, 16,60, 18,16, 18,44, 19,48, 21,74 и 25,46 ±0,20 градуса при измерении относительно внутреннего кремниевого стандарта.

Кроме того, настоящее изобретение включает кристаллическую форму I, как определено выше, характеризующуюся рентгеновской дифрактограммой на порошке, дополнительно содержащей по меньшей мере шесть пиков, выраженных в виде 2Θ при 4,50, 9,04, 14,60, 15,14, 15,80, 16,60, 18,16, 18,44, 19,48, 21,74 и 25,46 ±0,20 градуса при измерении относительно внутреннего кремниевого стандарта.

Кроме того, настоящее изобретение включает кристаллическую форму I, как определено выше, характеризующуюся рентгеновской дифрактограммой на порошке, дополнительно содержащей по меньшей мере восемь пиков, выраженных в виде 2Θ при 4,50, 9,04, 14,60, 15,14, 15,80, 16,60, 18,16, 18,44, 19,48, 21,74 и 25,46 ±0,20 градуса при измерении относительно внутреннего кремниевого стандарта.

Кроме того, настоящее изобретение относится к кристаллической форме I, как определено выше, характеризующейся рентгеновской дифрактограммой на порошке, дополнительно содержащей пики, выраженные в виде 2Θ при 4,50, 9,04, 14,60, 15,14, 15,80, 16,60, 18,16, 18,44, 19,48, 21,74 и 25,46 ±0,20 градуса при измерении относительно внутреннего кремниевого стандарта.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме II моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида, характеризующейся рентгеновской дифрактограммой на порошке, содержащей пики, выраженные в виде 2Θ при одном или обоих 21,16 и 21,38 ±0,20 градуса при измерении относительно внутреннего кремниевого стандарта.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме II, как определено выше, характеризующейся рентгеновской дифрактограммой на порошке, дополнительно содержащей по меньшей мере один пик, выраженный в виде 2Θ при 4,48, 9,00, 13,58, 15,62, 16,48, 19,02, 19,44, 22,46 и 25,00 ±0,20 градуса при измерении относительно внутреннего кремниевого стандарта.

В еще другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме II, как определено выше, характеризующейся рентгеновской дифрактограммой на порошке, дополнительно содержащей по меньшей мере два пика, выраженные в виде 2Θ при 4,48, 9,00, 13,58, 15,62, 16,48, 19,02, 19,44, 22,46 и 25,00 ±0,2 градуса при измерении относительно внутреннего кремниевого стандарта.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает кристаллическую форму II, как определено выше, характеризующуюся рентгеновской дифрактограммой на порошке, дополнительно содержащей по меньшей мере четыре пика, выраженные в виде 2Θ при 4,48, 9,00, 13,58, 15,62, 16,48, 19,02, 19,44, 22,46 и 25,00 ±0,2 градуса при измерении относительно внутреннего кремниевого стандарта.

Настоящее изобретение также относится к кристаллической форме II, как определено выше, характеризующейся рентгеновской дифрактограммой на порошке, дополнительно содержащей по меньшей мере шесть пиков, выраженных в виде 2Θ при 4,48, 9,00, 13,58, 15,62, 16,48, 19,02, 19,44, 22,46 и 25,00 ±0,2 градуса при измерении относительно внутреннего кремниевого стандарта.

Настоящее изобретение также относится к кристаллической форме II, как определено выше, характеризующейся рентгеновской дифрактограммой на порошке, дополнительно содержащей по меньшей мере восемь пиков, выраженных в виде 2Θ при 4,48, 9,00, 13,58, 15,62, 16,48, 19,02, 19,44, 22,46 и 25,00 ±0,2 градуса при измерении относительно внутреннего кремниевого стандарта.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме II, как определено выше, характеризующейся рентгеновской дифрактограммой на порошке, дополнительно содержащей пики, выраженные в виде 2Θ при 4,48, 9,00, 13,58, 15,62, 16,48, 19,02, 19,44, 22,46 и 25,00 ±0,2 градуса при измерении относительно внутреннего кремниевого стандарта.

III. Способы настоящего изобретения

A. Способы применения

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме I для лечения и/или профилактики заболевания, которое можно лечить или предотвращать активацией альфа-7 рецептора. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме II для лечения и/или профилактики заболевания, которое можно лечить или предотвращать активацией альфа-7 рецептора.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения заболевания, которое можно лечить или предотвращать активацией альфа-7 рецептора, включающему введение субъекту кристаллической формы I. В другом варианте осуществления обеспечивают способ лечения или предотвращения заболевания, которое можно лечить или предотвращать активацией альфа-7 рецептора, включающий введение субъекту кристаллической формы II.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу улучшения познавательной способности или лечения пониженной познавательной способности у субъекта, включающему введение субъекту кристаллической формы I. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу улучшения познавательной способности или лечения пониженной познавательной способности введением субъекту кристаллической формы I, где субъект страдает от заболевания, выбранного из: синдрома дефицита внимания, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания и болезни Паркинсона. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу улучшения познавательной способности или лечения пониженной познавательной способности введением кристаллической формы I, где субъект страдает от заболевания, выбранного из болезни Альцгеймера и шизофрении.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, выбранного из синдрома дефицита внимания, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера и шизофрении, причем способ включает введение субъекту кристаллической формы I. В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает способ лечения субъекта, который подвергается риску развития заболевания, выбранного из: болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и шизофрении, причем способ включает введение субъекту кристаллической формы I. В еще другом варианте осуществления настоящее изобретение включает способ лечения субъекта старше 60 лет, включающий введение субъекту кристаллической формы I. В следующем варианте осуществления настоящее изобретение включает способ лечения субъекта от возрастной потери памяти, включающий введение субъекту кристаллической формы I. В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает способ лечения субъекта от возрастной потери памяти, включающий введение субъекту кристаллической формы I, где субъект старше 60 лет.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу улучшения познавательной способности или лечения пониженной познавательной способности у субъекта, включающему введение субъекту кристаллической формы II. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу улучшения познавательной способности или лечения пониженной познавательной способности введением кристаллической формы II субъекту, где субъект страдает от заболевания, выбранного из: синдрома дефицита внимания, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания и болезни Паркинсона. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу улучшения познавательной способности или лечения пониженной познавательной способности введением кристаллической формы II субъекту, где субъект страдает от заболевания, выбранного из болезни Альцгеймера и шизофрении.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, выбранного из синдрома дефицита внимания, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера и шизофрении, причем способ включает введение субъекту кристаллической формы II. В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает способ лечения субъекта, который подвергается риску развития заболевания, выбранного из: болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и шизофрении, причем способ включает введение субъекту кристаллической формы II. В еще другом варианте осуществления настоящее изобретение включает способ лечения субъекта старше 60 лет, включающий введение субъекту кристаллической формы II. В следующем варианте осуществления настоящее изобретение включает способ лечения субъекта от возрастной потери памяти, включающий введение субъекту кристаллической формы II. В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает способ лечения субъекта от возрастной потери памяти, включающий введение субъекту кристаллической формы II, где субъект старше 60 лет.

B. Способы получения

Было бы полезно предоставить моногидрат гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида в стабильной кристаллической форме. После обширных исследований были обнаружены два типа стабильных кристаллических форм: форма I и форма II. Одна кристаллическая форма не превращается легко в другую в твердом состоянии, поскольку каждая из двух кристаллических форм является стабильной. С другой стороны, было обнаружено, что, когда одну кристаллическую форму растворяют в водном растворителе и осуществляют кристаллизацию из данного раствора, было трудно предсказать, какая кристаллическая форма предпочтительно образовывалась. Кроме того, одна форма может превращаться в другую или смесь двух форм достаточно легко в растворе в определенных условиях. Следовательно, механизм кристаллизации был неясен, и было трудно разработать способы получения каждой формы с высокой чистотой. После обширных исследований авторы настоящего изобретения разработали способы селективного получения каждой чистой кристаллической формы. Способы можно осуществлять, применяя ряд различных растворителей.

Кристаллическую форму соединения обычно получают: 1) растворением соединения в растворителе при высокой температуре, где растворимость продукта является высокой, 2) понижением температуры раствора, вызывая кристаллизацию соединения и 3) выделением полученных в результате кристаллов.

Однако твердофазные исследования обнаружили, что существует две энантиотропные кристаллические формы моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида, и авторы настоящего изобретения обнаружили, что обычный способ кристаллизации склонен давать смесь двух кристаллических форм соединения. Это является результатом того, что при большей температуре одна кристаллическая форма соединения является немного более стабильной в системе растворителей, тогда как при более низкой температуре другая кристаллическая форма соединения является немного более стабильной в той же системе растворителей. Данный эффект можно наблюдать в примерах 5, 6, 7 и 8.

Кроме того, было найдено, что пограничная температура для превращения одной формы в другую изменяется в зависимости от системы растворителей, в которой растворяют соединение.

Авторы настоящего изобретения подробно исследовали стабильные кристаллические формы при различных температурах и в различных системах растворителей и пришли к выводу, что форму I и форму II моногидрата гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида можно получить отдельно на основании соотношения температуры и активности воды растворителя, независимо от конкретного органического растворителя. Данные результаты привели к разработке новых способов отдельного получения чистой формы I и чистой формы II.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, причем способ включает смешивание кристаллической формы I со вспомогательным веществом или фармацевтически приемлемым носителем. В одном варианте осуществления способ дополнительно включает смешивание кристаллической формы I с жидкостью. В следующем варианте осуществления способ включает заполнение капсулы композицией, содержащей кристаллическую форму I.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание кристаллической формы II со вспомогательным веществом или фармацевтически приемлемым носителем. В одном варианте осуществления способ дополнительно включает смешивание кристаллической формы II с жидкостью. В следующем варианте осуществления способ включает заполнение капсулы композицией, содержащей кристаллическую форму II.

Способ получения кристаллической формы I включает: (1) перемешивание гидрохлорида (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамида (в настоящем изобретении далее "гидрохлорид (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксам