1'-арил-4'-гидрокси-3'-циннамоил-2н,4н-спиро[фуро[3,2-с]хромен-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1'н)-трионы, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения

1'-арил-4'-гидрокси-3'-циннамоил-2н,4н-спиро[фуро[3,2-с]хромен-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1'н)-трионы, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса спиро[фуро[3,2-с]хромен-3,2′-пирролов] и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Известны структурные аналоги заявленных соединений, получаемые взаимодействием 3-ароил-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов (Ia-е) с димедоном (II) в соотношении 1:1 в кипящем абсолютном бензоле в течение 10-50 мин образуются к 3′-ароил-4′-гидрокси-1′-(2-гидроксифенил)-6,6-диметил-6,7-дигидроспиро[1-бензофуран-3,2′-пиррол]-2,4,5′(1′H,5Н)-трионы (IIIа-е) (Тутынина Н.М., Рачева Н.Л., Масливец В.А., Алиев З.Г., Масливец А.Н. // ЖОрХ. 2013. Т. 49, вып. 1. С. 101-104.):

I, III, Ar=Ph (а), C₆H₄OMe-4 (б), C₆H₄Br-4 (в), C₆H₄NO₂-4 (г), C₆H₄OEt-4 (д), C₆H₄F-4 (е).

К недостаткам данного способа относится невозможность получения 1′-арил-4′-гидрокси-3′-циннамоил-2Н,4Н-спиро[фуро[3,2-с]хромен-3,2′-пиррол]-2,4,5′(1′H)-трионов.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 1′-арил-4′-гидрокси-3′-циннамоил-2Н,4Н-спиро[фуро[3,2-с]хромен-3,2′-пиррол]-2,4,5′(1′Н)-трионов.

Поставленная задача осуществляется путем кипячения в абсолютном толуоле метил 1-арил-3-циннамоил-4,5-диоксо-4,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоксилатов (Силайчев П.С., Филимонов В.О., Слепухин П.А., Масливец А.Н. // ЖОрХ. 2012, Т. 48, С. 563-567) (Ia-в) с 4-гидрокси-2Н-хромен-2-оном (II) по схеме:

I, III Ar=Ph (а), C₆H₄Me-4 (б), C₆H₄OMe-4 (в).

Процесс ведут путем выдерживания раствора реагентов в среде абсолютного толуола при температуре 108-110°C в течение 2-3 часов.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 1′-арил-4′-гидрокси-3′-циннамоил-2Н,4Н-спиро[фуро[3,2-с]хромен-3,2′-пиррол]-2,4,5′(1′H)-трионов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 4′-Гидрокси-1′-фенил-3′-циннамоил-2Н,4Н-спиро[фуро[3,2-с]хромен-3,2′-пиррол]-2,4,5′(1′H)-трион (IIIa).

К раствору 1.0 ммоль соединения (Iа) в 15 мл абсолютного толуола добавляли 1 ммоль соединения (II), кипятили 3 часа, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовали из смеси толуол-этилацетат (5:1). Выход 78%, т.пл. 253-254°C (толуол-этилацетат). Соединение (IIIa) C₂₉H₁₇NO₇.

Найдено, %: С 70.84; Н 3.46; N 2.82.

Вычислено, %: С 70.88; Н 3.49; N 2.85.

Соединение (IIIa) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМФА и ДМСО, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в алканах и воде, дающее положительную пробу на наличие енольного гидроксила со спиртовым раствором хлорида железа (III).

В ИК спектре соединения (IIIa), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний енольной гидроксильной группы при 3208 см^-1, лактонных карбонильных групп фуранового и хроменового структурных фрагментов при 1852 и 1725 см^-1, лактамной карбонильной группы пиррольного структурного фрагмента при 1715 см^-1, кетонной карбонильной группы и двойной связи циннамоильного заместителя при 1675 и 1650 см^-1.

В спектре ПМР соединения (IIIa), записанном в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют дублеты протонов двойной связи циннамоильного заместителя при 7.57 и 7.75 м.д. с константами спин-спинового взаимодействия характерной для транс-замещенных алкенов (³J_транс 15.8 Гц).

Пример 2. 4′-Гидрокси-1′-(4-метилфенил)-3′-циннамоил-2Н,4Н-спиро-[фуро[3,2-с]хромен-3,2′-пиррол]-2,4,5′(1′H)-трион (IIIб).

К раствору 1.0 ммоль соединения (Iб) в 15 мл абсолютного толуола добавляли 1 ммоль соединения (II), кипятили 2 часа, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовали из смеси толуол-этилацетат (5:1). Выход 80%, т.пл. 236-237°C (толуол-этилацетат). Соединение (IIIб) C₃₀H₁₉NO₇.

Найдено, %: С 71.23; Н 3.75; N 2.74.

Вычислено, %: С 71.28; Н 3.79; N 2.77.

Соединение (IIIб) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМФА и ДМСО, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в алканах и воде, дающее положительную пробу на наличие енольного гидроксила со спиртовым раствором хлорида железа (III).

В ИК спектре соединения (IIIб), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний енольной гидроксильной группы при 3183 см^-1, лактонных карбонильных групп фуранового и хроменового структурных фрагментов при 1840 и 1738 см^-1, лактамной карбонильной группы пиррольного структурного фрагмента при 1717 см^-1, кетонной карбонильной группы и двойной связи циннамоильного заместителя при 1664 и 1651 см^-1.

В спектре ПМР соединения (IIIб), записанном в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют дублеты протонов двойной связи циннамоильного заместителя при 7.60 и 7.74 м.д. с константами спин-спинового взаимодействия характерной для транс-замещенных алкенов (³J_транс 15.8 Гц).

В спектре ЯМР ¹³С соединения (IIIб), записанном в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов атомов углерода ароматических заместителей и связанных с ними групп, а также двойной связи циннамоильного заместителя, присутствуют сигналы атомов углерода кетонной карбонильной группы C 3 ' − C _ = O при 182.46 м.д., лактамной карбонильной группы С5′=O при 165.82 м.д., лактонных карбонильных групп С2=O при 157.63 м.д. и С4=O при 155.18 м.д., сигнал спиро-углеродного атома при 67.85 м.д., а также сигналы атомов углерода гетероциклической системы спиро[фуро[3,2-с]хромен-3,2′-пиррола]: С4′ при 170.89 м.д., C9b при 163.53 м.д., C5a при 154.83 м.д., C3a при 101.80 м.д.

Соединение (IIIв) синтезировали аналогично.

Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе 1′-арил-4′-гидрокси-3′-циннамоил-2Н,4Н-спиро[фуро[3,2-с]хромен-3,2′-пиррол]-2,4,5′(1′Н)-трионы (IIIа-в) с хорошими выходами, которые найдут применение в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

Пример 3. Фармакологическое исследование 1′-арил-4′-гидрокси-3′-циннамоил-2Н,4Н-спиро[фуро[3,2-с]хромен-3,2′-пиррол]-2,4,5′(1′H)-трионов (IIIa, в), на наличие анальгетической активности.

Оценку анальгетических свойств соединений (IIIа, в) изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J. Pharmacol and Exper. Gher. 1953., 385-393). В качестве препарата сравнения использовали метамизол натрия.

Проведенные исследования показали (см. табл.), что соединения (IIIа, в) обладают выраженной анальгетической активностью на уровне или превышающей таковую у препарата сравнения. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

1. 1′-Арил-4′-гидрокси-3′-циннамоил-2H,4Н-спиро[фуро[3,2-с]хромен-3,2′-пиррол]-2,4,5′(1′Н)-трионы формулы где III, Ar=Ph (а), С₆Н₄Ме-4 (б), С₆Н₄ОМе-4 (в).

2. 1′-Арил-4′-гидрокси-3′-циннамоил-2Н,4Н-спиро[фуро[3,2-с]хромен-3,2′-пиррол]-2,4,5′(1′Н)-трионы формулы где III, Ar=Ph (а), С₆Н₄ОМе-4 (в),обладающие анальгетической активностью.

3. Способ получения 1′-арил-4′-гидрокси-3′-циннамоил-2Н,4Н-спиро[фуро[3,2-с]хромен-3,2′-пиррол]-2,4,5′(1Н)-трионов,отличающийся тем, что метил 1-арил-3-циннамоил-4,5-диоксо-4,5-дигидро-1H-пиррол-2-карбоксилаты (Ia-в) подвергают взаимодействию с 4-гидрокси-2H-хромен-2-оном (II) в среде инертного апротонного растворителя - толуола, при температуре 108-110°C в течение 2-3 часов. где III, Ar=Ph (a), C₆H₄Me-4 (б), C₆H₄OMe-4 (в).

4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре 108-110°C - температура кипения толуола.

5. Способ по п. 3 или 4, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют абсолютный толуол.