Кристаллическая форма соединения пиримидо [6, 1-а]изохинолин-4-она

Кристаллическая форма соединения пиримидо [6, 1-а]изохинолин-4-она

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Уровень техники изобретения

Полиморфное поведение лекарственных препаратов может иметь первостепенную важность в фармации и фармакологии. Полиморфы по определению представляют собой кристаллы той же самой молекулы, имеющие различные физические свойства как результат порядка молекул в кристаллической решетке. Различия в физических свойствах, демонстрируемые полиморфами, затрагивают такие фармацевтические параметры, как стабильность при хранении, сжимаемость и плотность (важные в составлении и производстве продукта), и скорости растворения (важный фактор в определении биодоступности). Различия в стабильности могут быть результатом изменений в реакционной способности (например, дифференцированное окисление, такое, что лекарственная форма изменяет окраску быстрее, когда состоит из одного полиморфа, чем когда состоит из другого полиморфа), или механические изменения (например, таблетки разрушаются при хранении, поскольку кинетически контролируемый полиморф превращается в термодинамически более стабильный полиморф) или обеих (например, таблетки одного полиморфа более чувствительны к разрушению при высокой влажности). В результате различий в растворимости/растворении в лучшем случае некоторые полиморфные превращения могут привести к потери эффективности или, к другой противоположности, токсичности. Кроме того, физические свойства кристалла могут быть важными в процессинге: например, один полиморф может с большей вероятностью образовывать сольваты или может оказаться трудным для фильтрования и промывки от примесей (то есть форма частицы, и распределение по размерам может отличать один полиморф от другого).

Каждое фармацевтическое соединение обладает оптимальной терапевтической концентрацией в крови и смертельной концентрацией. Биодоступность соединения определяет удельную дозу в лекарственной форме, необходимую, чтобы получить идеальный уровень в крови. Если лекарственный препарат может кристаллизоваться в виде двух или большего количества полиморфов, отличающихся по биодоступности, оптимальная доза будет зависеть от полиморфа, присутствующего в композиции. Некоторые лекарственные препараты показывают узкую границу между терапевтической и летальной концентрациями. Хлорамфеникол-3-пальмитат (САРР), например, является антибиотиком широкого спектра действия, который, как известно, кристаллизуется по меньшей мере в трех полиморфных формах и одной аморфной форме. Самая стабильная форма, А поступает в продажу. Различие в биологической активности между этим полиморфом и другой формой В в восемь раз, что создает возможность фатальных передозировок соединения, если непреднамеренно будет введена в виде формы В вследствие изменений во время процессинга и/или хранения. В связи с этим контролирующие органы, такие как Администрация США по контролю за пищевым продуктам и лекарственным веществам, начали осуществлять жесткий контроль над полиморфным содержанием активного компонента в твердых лекарственных формах. Как правило, для лекарственных препаратов, которые существуют в полиморфных формах, если что-нибудь кроме чистого, термодинамически преобладающего полиморфа должно поступить в продажу, контролирующий орган потребует контроля партии за партией. Таким образом, становится важным как по медицинским, так и по коммерческим причинам производить и продавать чистый препарат в виде его наиболее термодинамически стабильного полиморфа, по существу свободном от других кинетически контролируемых полиморфов.

Патент США №6794391, 7378424 и 7105663, каждый из которых включен в настоящее изобретение посредством ссылки, раскрывает соединение RPL-554 (N-{2-[(2Е)-2-(мезитилимино)-9,10-диметокси-4-оксо-6,7-дигидро-2Н-пиримидо [6,1-а]-изохинолин-3 (4Н)-ил] этил}мочевина).

Было бы полезно, обеспечивать композицию стабильного полиморфа RPL-554, который обладает преимуществом над менее стабильным полиморфами или аморфными формам, включая стабильность, сжимаемость, плотность, скорости растворения, увеличенную эффективность или отсутствие токсичности.

Краткое изложение сущности изобретения

Одним объектом настоящего изобретения является полиморфная форма N-{2-[(2Е)-2-(мезитилимино)-9,10-диметокси-4-оксо-6,7-дигидро-2Н-пиримидо[6,1-а]-изохинолин-3(4Н)-ил] этил} мочевины (RPL-554). В результате его уникальных свойств стабильности этот полиморф обеспечивает очень чистую N-{2-[(2E)-2-(мезитилимино)-9,10-диметокси-4-оксо-6,7-дигидро-2Н-пиримидо[6,1-а]-изохинолин-3(4Н)-ил] этил}мочевину в ее наиболее термодинамически стабильной полиморфной форме.

Другим объектом настоящего изобретения является соединение N-{2-[(2E)-2-(мезитилимино)-9,10-диметокси-4-оксо-6,7-дигидро-2Н-пиримидо [6,1-а]-изохинолин-3 (4Н)-ил]этил} мочевину в форме кристаллического твердого тела, состоящего больше чем на 99 мас. % из N-{2-[(2E)-2-(мезитилимино)-9,10-диметокси-4-оксо-6,7-дигидро-2Н-пиримидо [6,1-а]-изохинолин-3 (4Н)-ил] этил} мочевины,

где по меньшей мере на 95% находится в полиморфной форме термодинамически стабильного полиморфа (I) N-{2-[(2Е)-2-(мезитилимино)-9,10-диметокси-4-оксо-6,7-дигидро-2Н-пиримидо [6,1-а]-изохинолин-3 (4Н)-ил] этил} мочевины, указанного полиморфа (I) имеющего следующие структурные параметры, полученные посредством монокристального анализа:

Длина волны	0,71073 Å
Кристаллическая система	Триклинная
Пространственная группа	Р-1
Размеры элементарной ячейки
а-8,1246 (4) Å	α=91,583 (4)°,
b=l 1,4573(5) Å	β=90,299(4)°.
с=13,2398(6) Å	γ=99,628(4)°.
объем	1214,56 (10) Å3
Z	2.

Другим объектом настоящего изобретения является кристаллический полиморф (I) N-{2-[(2Е)-2-(мезитилимино)-9,10-диметокси-4-оксо-6,7-дигидро-2Н-пиримидо[6,1 -а]-изохинолин-3(4Н)-ил] этил} мочевины, имеющий рентгенограмму порошковой рентгеновской дифракции, включающей характеристические пики в единицах 29 при около 10,1° и около 12,9°.

В определенных примерах осуществления, указанная рентгенограмма порошковой рентгеновской дифракции дополнительно содержит характеристические пики в единицах 29, при около 15,3° и около 17,6°.

В другом варианте осуществления, указанная рентгенограмма порошковой рентгеновской дифракции содержит по меньшей мере 5 характеристических пиков, в единицах 2θ, выбранных из около 6,4° около 10,1°, около 12,6°, около 12,9°, около 13,6°, около 14,2°, около 14,7°, около 15,3°, около 15,4°, около 15,8°, около 17,0°, около 17,6°, около 18,9°, около 20,9° около 22,4°, около 22,8° и около 28,7°.

В определенных примерах осуществления полиморф имеет рентгенограмму порошковой рентгеновской дифракции по существу как показано на Фиг. 1.

В других примерах осуществления полиморф имеет кривую дифференциальной сканирующей калориметрии, показывая максимум около при 248°С.

В различных примерах осуществления полиморф имеет кривую дифференциальной сканирующей калориметрии по существу как показано на Фиг. 4.

В другом объекте изобретение обеспечивает твердую композицию, содержащую полиморф, как описано в настоящем изобретении.

В одном варианте осуществления изобретение обеспечивает композицию, которой по меньшей мере около 50 мас. % от общего количества N-{2-[(2E)-2-(мезитилимино)-9,10-диметокси-4-оксо-6,7-дигидро-2Н-пиримидо[6,1-а]-изохинолин-3(4Н)-ил]этил} мочевины в указанной композиции присутствует в виде указанного полиморфа.

В других примерах осуществления изобретение обеспечивает композицию, в которой по меньшей мере около 70 мас. % от общего количества N-{2-[(2E)-2-(мезитилимино)-9,10-диметокси-4-оксо-6,7-дигидро-2Н-пиримидо[6,1-а]-изохинолин-3(4Н)-ил]этил} мочевины в указанной композиции присутствует в виде указанного полиморфа.

В других примерах осуществления изобретение обеспечивает композицию, которой по меньшей мере около 90 мас. % от общего количества N-{2-[(2E)-2-(мезитилимино)-9,10-диметокси-4-оксо-6,7-дигидро-2Н-пиримидо [6,1-а]-изохинолин-3(4Н)-ил] этил} мочевины в указанной композиции присутствует в виде указанного полиморфа.

В других примерах осуществления изобретение обеспечивает композицию, в которой по меньшей мере около 97 мас. % от общего количества N-{2-[(2E)-2-(мезитилимино)-9,10-диметокси-4-оксо-6,7-дигидро-2Н-пиримидо[6,1-а]-изохинолин-3(4Н)-ил] этил} мочевины в указанной композиции присутствует в виде указанного полиморфа.

В другом варианте осуществления изобретение обеспечивает твердую композицию, содержащую полиморф, как описано выше, и фармацевтически приемлемый носитель.

В определенных примерах осуществления твердая композиция содержит полиморф и один или более дополнительных соединений.

В дополнительном варианте осуществления дополнительным соединением является известное терапевтическое средство.

В определенных примерах осуществления терапевтическое средство используется для лечения астмы, аллергической астмы, сенной лихорадки, аллергического ринита, бронхит, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ), муковисцидоза, заболевания кожи, атопического дерматита, псориаза, воспаления глаз, мозговой ишемии или аутоиммунных заболеваний.

В других примерах осуществления изобретение обеспечивает твердую композицию в которой терапевтическое средство используется для лечения астмы или хронической обструктивной болезни легких.

В определенных аспектах изобретение обеспечивает способ получения полиморфа в соответствии с настоящим изобретением, включающий:

(a) объединение N-{2-[(2Е)-2-(мезитилимино)-9,10-диметокси-4-оксо-6,7-дигидро-2Н-пиримидо[6,1-а]-изохинолин-3(4Н)-ил] этил)мочевины с растворителем для образования смеси, и

(b) нагревание при или выше температуры около 50°С в течение времени и в условиях, подходящих для образования указанного полиморфа.

В определенных аспектах изобретение обеспечивает способ получения полиморфа в соответствии с настоящим изобретением, включающий:

(a) объединение N-{2-[(2Е)-2-(мезитилимино)-9,10-диметокси-4-оксо-6,7-дигидро-2Н-пиримидо[6,1-а]-изохинолин-3(4Н)-ил] этил}мочевины с растворителем для образования смеси,

(b) фильтрование указанной смеси,

(c) нагревание при или выше температуры около 55°С в течение времени и при условиях, подходящих для образования указанного полиморфа; и

(d) фильтрование и высушивание.

В определенных примерах осуществления растворителем является ДМСО, этанол, метанол, изопропиловый спирт, гексаны, пентан, этилацетат, дихлорметан или хлороформ. В дополнительном варианте осуществления растворителем является ДМСО или этанол.

В другом варианте осуществления, указанная смесь сохраняется при или выше температуры около 50°С в течение около 24-96 часов. В дополнительном варианте осуществления, указанная смесь сохраняется при или выше температуры около 50°С в течение около 72 часов. В других примерах осуществления указанная смесь сохраняется при или выше температуры около 55°С в течение около 24-96 часов. В различных примерах осуществления указанная смесь сохраняется при или выше температуры около 55°С в течение около 72 часов.

В других примерах осуществления указанная смесь высушивается в вакууме при температуре между 25 и 50°С. В дополнительном варианте осуществления указанная смесь высушивается в вакууме при 40°С.

В другом варианте осуществления изобретение предусматривает полиморф, как описано выше, полученный посредством способа, включающего

(a) объединение N-{2-[(2Е)-2-(мезитилимино)-9,10-диметокси-4-оксо-6,7-дигидро-2Н-пиримидо [6,1-а]-изохинолин-3 (4Н)-ил] этил} мочевины с растворителем для образования смеси, и

(b) нагревание при или выше температуры около 50°С в течение времени и при условиях, подходящих для образования указанного полиморф.

В другом варианте осуществления изобретение обеспечивает полиморф, как описано выше, полученный посредством способа, включающего

(a) объединение N-{2-[(2Е)-2-(мезитилимино)-9,10-диметокси-4-оксо-6,7-дигидро-2Н-пиримидо [6,1-а]-изохинолин-3(4Н)-ил] этил} мочевины с растворителем для образования смеси,

(b) фильтрование указанной смеси,

(c) нагревание при или выше температуры около 55°С в течение времени и при условиях, подходящих для образования указанного полиморфа; и

(d) фильтрование и высушивание.

Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения астмы, аллергической астмы, сенной лихорадки аллергического ринита, бронхита, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ), муковисцидоза, заболевания кожи, атопического дерматита, псориаза, воспаления глаз, мозговой ишемии или аутоиммунных заболеваний у нуждающегося в этом млекопитающего, способ который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества кристаллического полиморфа N-{2-[(2Е)-2-(мезитилимино)-9,10-диметокси-4-оксо-6,7-дигидро-2Н-пиримидо [6,1-а]-изохинолин-3 (4Н)-ил] этил}мочевины.

В одном варианте осуществления млекопитающим является человек.

Аморфная форма RPL554 является менее стабильной, так как при определенных условиях она может в той или иной степени превращаться в различные полиморфные формы, и это превращение может иметь место и при хранении. Кроме того, при крупномасштабном производстве аморфной формы, в соответствии с Современными правилами организации производства и контроля качества лекарственных средств (cGMP), к ее стабильности могут предъявляться еще более строгие требования, касающиеся чистоты, а также профиля примесей. Аморфная форма поэтому представляет собой проблемы в разработке воспроизводимого стандартного микронизированного сухого твердого порошка RPL554 для определенных применений композиции. Принимая во внимание, что кристаллическая полиморфная форма I может быть легко получена в большом масштабе согласно требованиям cGMP, чтобы обеспечить твердый RPL554 в качестве активного фармацевтического ингредиента (АФИ) в более систематическом и воспроизводимом процессе, процессы очистки и выделения для продукта кристаллической полиморфной формы I более приспособлены для крупномасштабного производства по cGMP. Вышеупомянутые преимущества приводят к обеспечению партий продукта, которые систематически соответствуют необходимым техническим требованиям cGMP. Как показано в одном аспекте настоящего изобретения, кристаллическая полиморфная форма I является наиболее термодинамически стабильной полиморфной формой RPL554, и также ожидается, что она будет иметь наиболее длительный срок годности при хранении. Это преимущество должно распространиться дополнительно на потенциальный срок годности любого коммерческого фармацевтического продукта RPL554, содержащего стабильную кристаллическую полиморфную форму I в качестве АФИ. Кроме того, кристаллическая полиморфная форма I более пригодна для разработки воспроизводимого стандартного микронизированного сухого твердого порошка RPL554 для определенных фармацевтических применений композиции.

Исследование N-{2-[(2Е)-2-(мезитилимино)-9,10-диметокси-4-оксо-6,7-дигидро-2Н-пиримидо [6,1-а]-изохинолин-3(4Н)-ил] этил} мочевины (RPL5 54), представленной в кристаллической форме (обозначаемой как Форма I), показало, что вещество было очень устойчива к изменениям и, что Форма I была в рамках выполненного исследования самой стабильной полиморфной формой известного вещества (см. экспериментальную часть).

Серия экспериментов была использована, чтобы обнаружить существование новых, чистых полиморфов соединения, причем использовалось: добавление антирастворителя; манипулирование с насыщенным раствором; созревание суспензии; стандартная перекристаллизация; исследования смешанных растворителей; и водная система кристаллизации.

Синтезировали аморфную фазу, и ее также использовали в некоторых исследованиях, в результате которых были сделаны аналогичные выводы о том, что Форма I является доминирующей, за исключением только нескольких экспериментов, в которых наблюдались изменения. В случаях, когда изменение происходило при синтезе небольших количеств, предпринимались попытки проводить процессы кристаллизации в большем масштабе, для того чтобы полностью охарактеризовать формы (чистые и смешанные) и определить, происходило ли это изменение вследствие сольватации или причин, не связанных с сольватацией. В большинстве случаев, вследствие сложного характера переменных параметров процесса, которые необходимо было повторить для осуществления таких кристаллизации и для общей стабильности систем, происходило образования Формы I. Главным исключением являлся ДМСО, в случае которого наблюдалась фаза с потенциально более высокой температурой плавления в виде смеси с Формой I, после цикла основного плавления с разложением вещества. Кроме того, было отмечено, что перед проведением процесса кристаллизации в большем масштабе, в случае ДМСО происходило образование двух других альтернативных фаз, каждая из которых отличались друг от друга, но, в конечном счете, представляли собой фазу, которая являлась наиболее вероятной менее стабильной формой и/или сольватом.

Предыдущие сообщения предполагали, что аморфное вещество могло быть получено при помощи дробления охлажденного расплава. Быстрое упаривание из дихлорметана обеспечило надежный метод, тогда как дробление охлажденного расплава просто приводило к разложению (аморфный по данным XRPD (порошковая рентгеновская дифракция), но<20% продукта по данным анализа ВЭЖХ).

Поскольку на первых порах не было известно, было ли вещество, полученное в результате собственного производства, аморфным или кристаллическим, исследования растворимости были повторены для обоих этих веществ, чтобы выступать в качестве руководящего принципа, с аморфной фазой, оказавшейся более растворимой.

В конечном счете, было показано, что Форма I в качестве термодинамически предпочтительной фазы и, кстати сказать, что манипуляция либо кристаллического, либо аморфного вещества, могла быть успешно достигнута в отношении измененного физического представления выделенных веществ, например, порошок против более кристаллической составляющей.

Из значения в течении прогрессии этого вещества было то, что применяемое давление приводило к образованию того, что, как предполагали, было аморфным веществом, как было показано посредством XRPD и ДСК. Тепловой профиль для этого вещества показал заметную экзотермическую кристаллизацию и последующий эндотермический пик плавления, который был очень близок к этому показателю Формы I. Это могло быть проверено, посредством повторения с большим количеством вещества, и выделением продукта после экзотермического события и проверкой посредством XRPD и ВЭЖХ.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1: Сравнение результатов измерений RPL554 (сверху) и моделируемых по монокристальным данным (внизу).

Фиг.2: Сравнение расширенного диапазона два тета (5-13° 2θ).

Фиг. 3: Профиль просвечивающей XRPD для RPL554.

Фиг. 4: Кривые ДСК/ТГА (термогравиметрический анализ) для RPL554.

Фиг. 5: Сравнение XRPD добавлений антирастворителя ДМСО/гептан (CG1099)

Фиг. 6: Сравнение XRPD RPL554 и кристаллов, полученных в насыщаемом растворе ДМСО (JN376A4).

Фиг. 7: Наложение ДСК введения RPL554 и новой формы из насыщенного раствора ДМСО (JN376A4).

Фиг. 8. Избранные результаты созревания суспензии, показывающие Форму I для всех серий.

Фиг. 9. Профили XRPD для кристаллизации из водных смесей (эксперимент PF86).

Фиг. 10. Раздробленный охлажденный расплав Формы I RPL554 от 245°С (выполненный как PF84).

Фиг. 11. Профиль ДСК для раздробленного охлажденного RPL554 (от 245°С, PF84).

Фиг. 12. Профиль ДСК для размолотой Формы I RPL554.

Фиг. 13. Сравнение XRPD спрессованного образца и оригинального вещества RPL554 (CG1099 F).

Фиг.14. Сравнение ДСК аморфного вещества (полученного) посредством давления и RPL554 ДСК.

Фиг. 15. Сравнение ДСК RPL554 и партии аморфного RPL554 из дихлорметана (JN376).

Фиг. 16. Анализ XRPD RPL554 (CM CG1099) и аморфного вещества (JN376F). Фиг. 17. Сравнение XRPD для PF89A4 (ДМСО) с Формой I RPL554.

Фиг. 18. Комбинированные ДСК/ТГА для ДМСО масштабированной кристаллизации PF90.

Фиг. 19. Сравнение XRPD Формы I RPL554 с формой смешанной фазы ДМСО (PF90).

Фиг. 20. Получающаяся конформация для RPL554 на основе анализа дифракции рентгеновских лучей.

Фиг. 21. Образование водородных связей, вовлеченные в каркас RPL554. Фиг. 22. Мотив упаковки для RPL554.

Подробное описание изобретения

Исследование N-{2-[(2Е)-2-(мезитилимино)-9,10-диметокси-4-оксо-6,7-дигидро-2Н-пиримидо[6,1-а]-изохинолин-3(4Н)-ил]этил}мочевины (RPL554), представленной в кристаллической форме (обозначаемой как Форма I), показало, что вещество было очень устойчиво к изменениям и, что Форма I была в рамках выполненного исследования самой стабильной полиморфной формой известного вещества. Серия экспериментов была использована, чтобы проверить это, включая в рамках таких исследований использование аморфного вещества. Обе фазы после получения показали, что преобладала Форма I за исключением только нескольких экспериментов, где было индуцировано изменение. В случаях, где изменение было индуцировано в небольшом масштабе, были предприняты попытки для масштабирования кристаллизации для того, чтобы полностью охарактеризовать формы (чистую и смешанную), чтобы определить, произошло ли изменение вследствие сольватации или присутствия осадителя. В большинстве случаев, вследствие деликатного характера переменных процесса, требуемых для повторения такой кристаллизации, и общей стабильности систем, получается Форма I. Главным исключением был ДМСО, где наблюдался потенциал выше расплавленной фазы, как смесь с Формой I, после цикла главного плавления с разложением вещества.

В предыдущих сообщениях предполагалось, что аморфное вещество могло быть генерировано при помощи дробления охлажденного расплава. Быстрое упаривание из дихлорметана обеспечило надежный метод, тогда как дробление охлажденного расплава просто приводило к разложению (аморфный по данным XRPD, но <20% продукта по данным анализа ВЭЖХ).

Поскольку на первых порах не было известно, было ли вещество, полученное в результате собственного производства, аморфным или кристаллическим, исследования растворимости были повторены для обоих этих веществ, чтобы выступать в качестве руководящего принципа.

В конечном счете, было показано, что Форма I является термодинамически предпочтительной фазой и, что манипуляция либо с кристаллическим, либо с аморфным веществом могла быть успешно достигнута в отношении измененного физического представления выделенных веществ, например, порошок против более кристаллической составляющей. На этой основе 3 пробные кристаллизации были начаты с целью выращивания вещества, подходящего для монокристального анализа и для дополнения к индексации и уточнения элементарной ячейки, выполненных с полученными данными с порошком высокого качества.

Порошковая рентгеновская дифракция является идеальным инструментом для получения «отпечатков пальцев» фармацевтического продукта, представляющего интерес. Идеально, если порошковые данные касаются уникальной кристаллической формы с уникальным XRPD. Вследствие коллапса кристаллографической информации от 3D до 2D, типичный XRPD будет видеть наложение дифракционных пиков при высоких значениях двух тета. Вследствие этого факта, индексирование порошковых дифрактограмм (касающиеся данных параметров элементарной ячейки) остается трудным этапом, хотя обширный прогресс был достигнут за последние годы.

Данные, представленные в настоящем изобретении, потенциально касаются правильных параметров элементарной ячейки RPL554. Алгоритм в программном обеспечении предоставляет выходные параметры настройки элементарной ячейки с показателями достоверности. Чем выше эти значения, тем выше вероятность получить правильную элементарную ячейку.

Порошковая рентгеновская дифракция (XRPD) PANalytical X'Pert PRO: Дифрактограммы порошковой рентгеновской дифракции регистрировали на PANalytical diffractometer с использованием Сu Кα излучения (45 кВ, 40 мА), 9- 9 гониометра, фокусирующего зеркала, вертикальной щели (1/2"), щелей Соллера и как для падающего, так и расходящегося луча (4 мм) и детектора PIXcel. Программное обеспечение, используемое для сбора данных, было X'Pert Data Collector, version 2.2f, и данные были представлены использованием X'Pert Data Viewer, version 1.2d.

Образцы исследовали при внешних условиях и проанализировали посредством трансмиссионной XRPD с использованием фольги, используя порошок непосредственно после получения. Около 2-5 мг образца устанавливали на 96-ти позиционном держателе образца с подложкой из полиимидной пленки (Kapton, толщина 12,7 мкм) пленке. Данные собирали в диапазоне 3-40° 2θ с непрерывным сканированием (скорость 0,146° 2θ/с).

Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК): Данные ДСК были получены на PerkinElmer Pyris 4000 DSC. Прибор калибровали по энергии и температуре с использованием сертифицированного индия. Заранее определенное количество в миллиграммах мг образца помещали в алюминиевую капсулу с точечными отверстиями и, как правило, нагревали при 20°C. min-1 от 30°С до 350°С, или варьировали, как это было необходимо для эксперимента. Для инструментального контроля и анализа данных использовали программное обеспечение Pyris Software v9.0-1.0174.

Термо-гравиометрический анализ (ТГА): Данные ТГА были получены на Pyris 1 TGA, оборудованным 20-позиционным автоматическим пробоотборником. Прибор был калиброван с использованием сертифицированного индия. Заранее определенное количество в миллиграммах образца загружали в предварительно взвешенную алюминиевую капсулу и нагревали при 40°С мин^-1 от температуры окружающей среды до 400°С. Поток азотом при 20 мл мин^-1 поддерживался над образцом. Для инструментального контроля и анализа данных использовали программное обеспечение Pyris Software v9.0-1.0174.

Гравиметрическая сорбция пара: Изотермы сорбции получали, используя Hiden Isochema moisture sorption analyser (модель IGAsorp), который управлялся посредством программного обеспечения IGAsorp Systems Software V6.50.48. Образец поддерживали при постоянной температуре (25°С) средствами инструментального контроля. Влажность контролировали, смешивая потоки сухого и влажного азота с общим потоком 250 мл мин^-1. Прибор верифицировали по относительной влажности посредством измерения трех калиброванных солевых раствора Rotronic (10-50-88%). Изменение веса образца измеряли как функцию влажности с помощью микровесов (точность +/-0,005 мг). Определенное количество образца помещали в корзинку из нержавеющей стали тарированными ячейками при внешних условиях. Полный экспериментальный цикл состоял из двух сканирований (сорбция и десорбция) при постоянной температуре (25°С) и 10%-ых интервалах RH в 10-90%-ом диапазоне (90 минут для каждого уровня влажности). Этот тип эксперимента должен был продемонстрировать способность исследуемых образцов абсорбировать влагу (или не абсорбировать) в ряду ячеек в определенных диапазонов влажности.

Ядерный магнитный резонанс (ЯМР) ¹Н: Спектры ЯМР регистрировали на приборе Broker 270 МГц, оборудованном автоматическим дозатором, и контролируемым посредством пульта управления DRX400. Автоматизированные эксперименты проводили с использованием программного обеспечения Delta NMR Processing & Control Software version 4.3. Образцы получали в d6-ДМСО, если не указано иное. Анализ осуществляли с использованием (ACD/ Specmanager 7.11).

Термодинамическая растворимость в воде, определяемая с помощью ВЭЖХ: Растворимость в воде определяли, диспергируя достаточное количество соединения в воде квалификации «для ВЭЖХ», чтобы получить максимальную конечную концентрацию >20 мг мл^-1 родоначального соединения. Суспензию уравновешивали при 25°С в течение 24 часов. Суспензию затем фильтровали в ампулу ВЭЖХ. Фильтрат затем разбавляли в подходящее количество раз. Количественное определение осуществляли посредством ВЭЖХ относительно стандартного раствора с концентрацией приблизительно 0,5 мг мл^-1 в смеси ацетонитрил: вода: (1:1). Инжектировали различные объемы стандарта, разбавленные и неразбавленные растворы образца. Растворимость вычисляли, используя площади пиков, определенные интегрированием пика, найденного при том же времени удерживания, как основной пик при инжекции стандарта.

Анализ осуществляли на приборе для жидкостной хроматографии Agilent 1100 series, оборудованным ультрафиолетовым детектором (DAD или VWD) @ 254 нм, и используя программной обеспечение Chemstation Rev. В.01.03 для обработки данных. Определение химической чистоты посредством ВЭЖХ.

Фармацевтические композиции

Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат терапевтически эффективное количество полиморфа в соответствии с настоящим изобретением, составленным вместе с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей. Как использующийся в настоящее изобретение, термин "фармацевтически приемлемый носитель" означает нетоксичный, инертный твердый, полутвердый или жидкий наполнитель, разбавитель, инкапсулирующее вещество или вспомогательное средство любого типа. Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут вводиться людям и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, внутривагинально, внутрибрюшинно, местно (в виде порошков, мазей или капель), буккально или как пероральный или назальный спрей. Другие способы введения лекарственного препарата включают ингаляцию лекарства из раствора или суспензии фармацевтических композиций в соответствии с настоящим изобретением в дозирующем ингаляторе (MDI) или небулайзере, или ингаляцию порошкообразного лекарственного препарата, содержащего терапевтически эффективное количество полиморфа в соответствии с настоящим изобретением, которое как правило, смешивается с вспомогательным веществом или фармацевтическими композициями в соответствии с настоящим изобретением из ингалятора сухого порошка (DPI).

Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Кроме активных соединений жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в фармакологии такие как, например, вода, спирт или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, полисорбат, диметилформамид, масла (в частности семян хлопчатника, арахисовое, кукурузное, зародышевое, оливковое, касторовое и кунжутное масла), моно- или диглицериды, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирной кислоты и сорбитана и смеси вышеперечисленного. Помимо инертных разбавителей, пероральные композиции могут также включать вспомогательные средства, такие как смачивающее средство, эмульсифицирующие и диспергирующие вещества, антиоксиданты, подсластители, вкусовые и ароматизирующие вещества. Жидкая лекарственная форма может также быть инкапсулирована в желатиновую капсулу, в которой соединение в соответствии с настоящим изобретением может быть растворено в фармацевтически приемлемом носителе, содержащем, например, один или более солюбилизирующих агентов (например, полисорбат 80 и моно и диглицериды), и другие подходящие вспомогательные вещества (например, антиоксиданты, такие как аскорбил пальмитат или подслащивающее или ароматизирующее средство).

Инъекционные формы, например, стерильные инъекционные водные или масляные суспензии могут быть составлены в соответствии с ранее известными техническими решениями с использованием подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов. Стерильная инъекционная форма может также быть стерильным инъекционным раствором, суспензией или эмульсией в нетоксичном, приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут использоваться, присутствуют вода, раствор Рингера, U.S.Р. и изотонический раствор хлористого натрия. Кроме того, стерильные, нелетучие масла традиционно используются как растворитель или суспензионная среда. С этой целью может использоваться любое легкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота используются в получении инъекционных лекарственных средств.

Чтобы продлить эффект лекарственного препарата, часто желательно замедлить абсорбцию лекарственного препарата при подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть достигнуто посредством использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества с плохой растворимостью в воде. Скорость абсорбции лекарственного препарата в этом случае зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. Альтернативно, отсроченная абсорбция лекарственной формы, введенной парентерально, достигается посредством растворения или диспергирования лекарственного препарат в масляном носителе.

Лекарственные формы с немедленным высвобождением также рассмотрены настоящим изобретением.

Композициями для ректального или вагинального введения предпочтительно являются свечи, которые могут быть приготовлены, посредством смешения соединений в соответствии с настоящим изобретением с подходящими нераздражающими вспомогательными веществами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозитория, которые представляют собой твердые вещества при температуре окружающей среды, но жидкие при температуре тела, и поэтому расплавляются в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождают полиморф активного соединения.

Твердые композиции подобного типа могут также использоваться в качестве наполнителей в мягких и твердых заполненных желатиновых капсул, используя такие вспомогательные вещества как лактозу или молочный сахар так же как высокомолекулярный полиэтиленгликоль и т.п.

Активные полиморфы могут также быть в микрокапсулированой форме с одним или более вспомогательными веществами, как отмечалось выше.

Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытиями и оболочкой, такими как энтеросолюбильное покрытие, покрытия контролируемого высвобождения и другие покрытия, известные в области технологии приготовления лекарственных средств. В таких твердых лекарственных формах активное соединение можно смешать по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы могут также включить в качестве обычной практики, дополнительные вещества кроме инертных разбавителей, например, скользящее при производстве таблеток и другие вспомогательные вещества для изготовления таблеток, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также содержать буферизующие агенты.

Предпочтительно, полиморф в соответствии с настоящим изобретением формулируется в виде твердой дисперсии, где полиморф может быть распределен на молекулярном уровне в матрице, которая содержит фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер. Матрица может также содержать фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество. Подходящая технология для получения твердой дисперсии для составления полиморфа в соответствии с настоящим изобретением включает, но не ограничивается этим: экструзия расплава, распылительная сушка или упаривание растворителя.

Лекарственные формы для местного или трансдермального введения полиморфа в соответствии с настоящим изобретением включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, средства для ингаляции или пластыри. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, если это может требоваться. Офтальмологическая композиция, ушные капли, глазные мази, порошки и растворы также рассматриваются как входящие в объем настоящего изобретения.

Мази, пасты, кремы и гели могут содержать в дополнение к полиморфу в соответствии с настоящим изобретением, вспомогательные вещества, такие как животные и растительные жиры