Фармацевтическая комбинация для лечения опухоли

Фармацевтическая комбинация для лечения опухоли

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации из противоопухолевого средства и производного жирной кислоты для лечения опухоли у млекопитающего. Настоящее изобретение также относится к способу лечения опухоли у млекопитающего. Настоящее изобретение также относится к композиции и способу лечения повреждений, в особенности гастроинтестинальных повреждений, вызванных противоопухолевым средством, в том числе воспаления слизистой оболочки, такого как стоматит.

Уровень техники

Опухолевые заболевания известны во всем мире как тяжелые и часто угрожающие жизни состояния. Такие опухолевые заболевания во всем мире были и остаются предметом исследований, направленных на идентификацию терапевтических средств, эффективных при лечении страдающих от таких заболеваний пациентов.

Известны различные противоопухолевые средства для лечения опухолевых заболеваний. Например, 5-фторурацил (называемый в данном описании далее «5-FU») является антиметаболитом, имеющим структуру аналога пиримидина, который используют в качестве лекарственного средства при лечении опухолевых заболеваний. Его основной областью применения является применение при гастроинтестинальном раке, таком как рак желудка, рак толстой кишки, рак прямой кишки и рак поджелудочной железы. Другими областями применения являются, например, применения при раке печени, раке молочной железы, раке матки и раке яичников. Химиотерапевтическое средство 5-FU действует в основном как ингибитор тимидилатсинтазы. Ингибиторы тимидилатсинтазы включают 5-FU, капецитабин, тегафур, кармофур, флоксуридин, и т.д. Известно, что тегафур высвобождает 5-FU при активации в живом организме. Известно, что в связи с 5-FU существует серьезная проблема, состоящая в том, что длительное присутствие 5-FU в живом организме вызывает повреждения органов пищеварения, таких как ротовая полость и кишечник. Пациенты, получающие продолжительную внутривенную инфузию одного только 5-FU, часто испытывают такие повреждения.

Цисплатин, цисплатинум или цис-диаминдихлорплатина(II) (CDDP) представляет собой химиотерапевтическое лекарственное средство на основе платины, используемое для лечения различных типов рака, включая рак яичка, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, рак яичников, немелкоклеточный рак легких, эзофагеальную карциному, цервикальный рак, рак желудка, остеосаркому, лимфому и опухоли, образованные половыми клетками. Это средство стало первым представителем класса противораковых лекарственных средств, включающего в настоящее время также карбоплатин, недаплатин и оксалиплатин. Указанные платиновые комплексы взаимодействуют in vivo, связываются с ДНК и вызывают сшивку ДНК, что в итоге запускает апоптоз (запрограммированную гибель клеток).

Как правило, тяжелое побочное действие таких противораковых средств ограничивает повышение дозы и препятствует достижению более значительных терапевтических эффектов.

Для того чтобы улучшить терапевтическое действие, предлагается использовать некоторые комбинации лекарственных средств, имеющих различные механизмы действия и различные побочные действия. Однако все еще остается весьма желательным обнаружение более сильных лекарственных средств и способов лечения с тем, чтобы время жизни больных раком было более продолжительным, и чтобы улучшилось QOL (качество жизни) больных раком.

Простагландины (далее в данном описании называемые PG) представляют собой производные жирных кислот, представителей класса органических карбоновых кислот, которые содержатся в тканях или органах человека или других млекопитающих и обнаруживают широкий интервал физиологической активности. PG, обнаруженные в природе (первичные PG) как правило имеют структуру простановой кислоты, как показывает формула (А)

С другой стороны, некоторые синтетические аналоги первичных PG имеют модифицированные структуры. Первичные PG классифицируются на PGA, PGB, PGC, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH, PGI и PGJ, согласно структуре пятичленной циклической группы, и дополнительно классифицируются на следующие три типа по числу и положению ненасыщенной связи в углеродной цепи:

подтип 1-13,14-ненасыщенный-15-ОН,

подтип 2-5,6- и 13,14-диненасыщенный-15-ОН,

подтип 3-5,6-, 13,14- и 17,18-триненасыщенный-15-ОН.

Далее, PGF классифицируются согласно конфигурации гидроксильной группы в положении 9 на тип α (гидроксильная группа находится в α-конфигурации) и тип β (гидроксильная группа находится в β-конфигурации).

Известно, что PG имеют различную фармакологическую и физиологическую активность, например, в отношении расширения кровеносных сосудов, индукции воспаления, агрегации тромбоцитов, стимуляции мышцы матки, стимуляции кишечной мышцы, противоязвенного действия и т.п.

Некоторые 15-кето-РО (т.е., имеющие в положении 15 оксо вместо гидроксила) и 13,14-дигидро-15-кето-РО (т.е., имеющие между положениями 13 и 14 простую связь) являются производными жирных кислот и известны как вещества, вырабатываемые естественным образом под действием ферментов во время метаболизма первичных PG.

В публикации заявки на патент США №2006/0281818, Ueno et al., сообщается, что определенный простагландин оказывает значительное действие на конформационное изменение в TJ, что приводит к восстановлению барьерной функции слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.

Раскрытие изобретения

Целью настоящего изобретения является способ или лекарственное средство для достижения более значительного терапевтического действия против опухоли за счет снижения токсического побочного действия, вызываемого противоопухолевым средством.

Другой целью настоящего изобретения является способ или лекарственное средство для лечения заболевания или состояния, вызванного противоопухолевым средством.

Еще одной целью настоящего изобретения является способ или лекарственное средство для лечения воспаления слизистой оболочки.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, включающей:

(a) фармацевтически эффективное количество противоопухолевого средства, выбранного из группы, состоящей из алкилирующего агента, антиметаболита, антибиотика, растительного алкалоида, молекулярно-направленного лекарственного средства, гормона, платинового комплекса, антисмыслового фактора, антитела и РНКи, и

(b) фармацевтически эффективное количество производного жирной кислоты, представленного формулой (I)

,

где L, M и N представляют собой водород, гидрокси, галоген, низший алкил, гидрокси(низший)алкил, низший алканоилокси или оксо, при этом по меньшей мере один из L и М представляет собой группу, отличную от водорода, и пятичленный цикл может иметь по меньшей мере одну двойную связь;

А представляет собой -СН₃ или CH₂OH, -COCH₂OH, -СООН или соответствующее функциональное производное;

В представляет собой простую связь, -CH₂CH₂-, -СН=СН-, -С≡С-, -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН=СН-СН₂-, -СН₂-СН=СН-, -С-С-СН₂ или -СН₂-C≡С-;

Z представляет собой

, , или простую связь,

при этом R₄ и R₅ представляют собой водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший алкокси или гидрокси(низший)алкил, при этом R₄ и R₅ не являются гидрокси и низшим алкокси одновременно;

R₁ представляет собой двухвалентный остаток насыщенного или ненасыщенного низшего или среднего алифатического углеводорода, который является незамещенным или замещен галогеном, алкилом, гидрокси, оксо, арильной или гетероциклической группой, и по меньшей мере один атом углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой; и

Ra представляет собой остаток насыщенного или ненасыщенного низшего или среднего алифатического углеводорода, который является незамещенным или замещен галогеном, оксо, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алканоилокси, цикло(низшим)алкилом, цикло(низшим)алкилокси, арилом, арилокси, гетероциклической группой или гетероциклилоксигруппой; низший алкокси; низший алканоилокси; цикло(низший)алкил; цикло(низший)алкилокси; арил; арилокси; гетероциклическую группу; гетероциклилоксигруппу.

За счет комбинирования противоопухолевого средства и производного жирной кислоты формулы (I) действие противоопухолевого средства усиливается и/или вредное побочное действие противоопухолевого средства в существенной степени подавляется.

В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей:

(a) фармацевтически эффективное количество противоопухолевого средства, выбранного из группы, состоящей из алкилирующего агента, антиметаболита, антибиотика, растительного алкалоида, молекулярно-направленного лекарственного средства, гормона, платинового комплекса, антисмыслового фактора, антитела и РНКи, и

(b) фармацевтически эффективное количество производного жирной кислоты, представленного формулой (I), в сочетании с фармацевтически подходящим эксципиентом.

Согласно настоящему изобретению композицию, включающую два компонента, можно получить в единой стандартной лекарственной форме, которая включает оба компонента (а) и (b), или в раздельных стандартных лекарственных формах, которые включают компоненты (а) и (b) по отдельности.

Далее, настоящее изобретение относится к способу лечения опухоли, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, комбинации из:

(a) фармацевтически эффективного количества противоопухолевого средства, выбранного из группы, состоящей из алкилирующего агента, антиметаболита, антибиотика, растительного алкалоида, молекулярно-направленного лекарственного средства, гормона, платинового комплекса, антисмыслового фактора, антитела и РНКи, и

(b) фармацевтически эффективного количества производного жирной кислоты, представленного формулой (I).

Согласно настоящему изобретению компоненты (а) и (b) можно вводить одновременно, раздельно или последовательно.

Кроме того, настоящее изобретение относится к композиции для лечения у млекопитающего последствия токсического побочного действия, такого как гастроинтестинальное повреждение, вызванного противоопухолевым средством, в том числе, воспаления слизистой оболочки, где композиция включает фармацевтически эффективное количество производного жирной кислоты, представленного формулой (I), и при этом субъект, который проходит лечение, получает противоопухолевое средство, выбранное из группы, состоящей из алкилирующего агента, антиметаболита, антибиотика, растительного алкалоида, молекулярно-направленного лекарственного средства, гормона, платинового комплекса, антисмыслового фактора, антитела и РНКи.

Кроме того, настоящее изобретение также относится к композиции для лечения у млекопитающего воспаления слизистой оболочки, такого как стоматит, которая включает фармацевтически эффективное количество производного жирной кислоты, представленного формулой (I).

Осуществление изобретения

(а) Противоопухолевое средство

Противоопухолевое средство, упомянутое в настоящем изобретении, выбирают из группы, состоящей из алкилирующего агента, антиметаболита, антибиотика, растительного алкалоида, молекулярно-направленного лекарственного средства, гормона, платинового комплекса, антисмыслового фактора, антитела и РНКи.

Примерами противоопухолевых средств являются алкилирующие агенты, такие как циклофосфамид и бусульфан; антиметаболиты, такие как метотрексат, 6-меркаптопурин (6-МР), азатиоприн, фторурасил (5-FU), тегафур и цитозинарабинозид (ага-С); антибиотики, такие как блеомицин, митомицин С, даунорубицин, адриамицин и актиномицин D; растительные алакалоиды, такие как винкристин, винбластин, виндезин, паклитаксел, доцетаксел, этопозид и тринотекан; молекулярно-направленные лекарственные средства, такие как иматиниб, гефинитиб, эрлотиниб, сорафениб, сунитиниб, трастузумаб, ритуксимаб, гемтузумаб-озогамицин, бевацизумаб и цетуксимаб; гормоны, такие как преднизолон, диэтилстилбестрол и тамоксифен; платиновые комплексы, такие как цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин; антисмысловые факторы, такие как антисмысловый bci-2, такой как G3139, антисмысловый hsp27, такой как OGX427, антисмысловый XIAP, такой как AEG35156, антисмысловый РКС-альфа, такой как LY900003, антисмысловый фактор, вызванный гипоксией, такой как EZN-2968; антитела, такие как антитела CD20, такие как ритуксимаб, антитела Нег2, такие как трастузумаб, антитела VEGF, такие как бевацизумаб, антитела EGFR, такие как цетуксимаб; РНКи, такая как нацеленная РНКи рибонуклеотидредуктаза, такая как CALAA-01. Предпочтительные примеры противоопухолевых средств включают 5-FU, тегафур и цисплатин.

(b) Производное жирной кислоты

Номенклатура производных жирных кислот, используемая в данном описании, основана на системе нумерации простановой кислоты, представленной выше формулой (А).

Формула (А) показывает основную структуру из атомов углерода С-20, но настоящее изобретение не ограничивается структурами с таким же числом атомов углерода. В формуле (А) нумерация атомов углерода, составляющих основную структуру соединений PG, начинается у карбоновой кислоты (номер 1), и атомы углерода в α-цепи нумеруются от 2 до 7 в направлении пятичленного цикла, атомы углерода в цикле являются от 8 до 12 и в ω-цепи от 13 до 20. Когда число атомов углерода в α-цепи уменьшается, номер удаляется по порядку, начинающемуся с положения 2; и когда число атомов углерода в α-цепи увеличивается, соединения называют как замещенные, имеющие соответствующие заместители в положении 2 вместо карбоксильной группы (С-1). Аналогичным образом, когда число атомов углерода уменьшается в ω-цепи, номер. удаляется по порядку, начинающемуся с положения 20; и когда число атомов углерода в ω-цепи увеличивается, атомы углерода после положения 20 называют как заместители. Стереохимия соединений такая же, как вышеуказанной формулы (А), если не указано иное.

Вообще, каждое из названий PGD, PGE и PGF представляет соединение PG, имеющее гидроксигруппы в положениях 9 и/или 11, но в данном описании указанные названия также включают соединения, имеющие заместители в положениях 9 и/или 11 иные, чем гидроксигруппы. Такие соединения относят к 9-дегидрокси-9-замещенным соединениям PG или 11-дегидрокси-11-замещенным соединениям PG. Соединение PG с атомом водорода вместо гидроксигруппы, просто называют 9- или 10-дезоксисоединениями PG.

Как указано выше, номенклатура соединений PG основана на структуре простановой кислоты. Однако в случае, когда соединение имеет структуру, частично схожую с простагландином, можно использовать аббревиатуру «PG». Так, соединение PG, α-цепь которого удлинена на два атома углерода, т.е., имеющее 9 атомов углерода в α-цепи, называется 2-декарбокси-2-(2-карбоксиэтил) PG. Аналогично, соединение PG с 11 атомами углерода в α-цепи называется 2-декарбокси-2-(4-карбоксибутил) PG. Кроме того, соединение PG, в котором ω-цепь удлинена на два атома углерода, т.е., имеющее 10 атомов углерода в ω-цепи, называется 20-этил PG. Однако указанные соединения также можно называть согласно номенклатуре ИЮПАК.

Примеры аналогов (в том числе, замещенных производных) и производных включают соединение PG, карбоксигруппа которого на конце α-цепи этерифицирована; соединение, α-цепь которого удлинена; его физиологически приемлемую соль; соединение с двойной связью в положении 2-3 или тройной связью в положении 5-6, соединение, имеющее заместитель(и) в положении 3, 5, 6, 16, 17, 18, 19 и/или 20; и соединение, имеющее в положении 9 и/или 11 низший алкил или гидрокси(низший)алкил вместо гидроксигруппы.

Согласно настоящему изобретению предпочтительные заместители в положениях 3, 17, 18 и/или 19 включают алкил с 1-4 атомами углерода, в особенности метил и этил. Предпочтительные заместители в положении 16 включают низший алкил, такой как метил и этил, гидрокси, атомы галогена, такие как хлор и фтор, и арилокси, такой как трифторметилфенокси. Предпочтительные заместители в положении 17 включают низший алкил, такой как метил и этил, гидрокси, атомы галогена, такие как хлор и фтор, и арилокси, такой как трифторметилфенокси. Предпочтительные заместители в положении 20 включают насыщенный или ненасыщенный низший алкил, такой как (С1-4)-алкил, низший алкокси, такой как (С1-4)-алкокси, и низший алкоксиалкил, такой как (С 1-4)-алкокси-(С1-4)-алкил. Предпочтительные заместители в положении 5 включают атомы галогена, такие как хлор и фтор. Предпочтительные заместители в положении 6 включают оксогруппу, образующую карбонильную группу. Стереохимия PG с заместителем гидрокси, низшим алкилом или гидрокси(низшим)алкилом в положении 9 и/или 11 может быть α, β или их смесью.

Кроме того, вышеуказанные аналоги или производные могут представлять собой соединения, имеющие алкокси, циклоалкил, циклоалкилокси, фенокси или фенильную группу на конце ω-цепи, когда цепь короче, чем у первичных PG.

Производное жирной кислоты, используемое в настоящем изобретении, представлено формулой (I)

где L, М и N представляют собой водород, гидрокси, галоген, низший алкил, гидрокси(низший)алкил, низший алканоилокси или оксо, при этом по меньшей мере один из L и М представляет собой группу, отличную от водорода, и пятичленный цикл может иметь по меньшей мере одну двойную связь;

А представляет собой -СН₃ или СН₂ОН, -COCH₂OH, -СООН или соответствующее функциональное производное;

В представляет собой простую связь, -CH₂CH₂-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -СН-СН-СН₂-, -СН₂-СН-СН-, -С=С-СН₂ или -СН₂-С≡С-;

Z представляет собой

, , или простую связь,

при этом R₄ и R₅ представляют собой водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший алкокси или гидрокси(низший)алкил, при этом R₄ и R₅ не являются гидрокси и низшим алкокси одновременно;

R₁ представляет собой двухвалентный остаток насыщенного или ненасыщенного низшего или среднего алифатического углеводорода, который является незамещенным или замещен галогеном, алкилом, гидрокси, оксо, арильной или гетероциклической группой, и по меньшей мере один атом углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой; и

Ra представляет собой остаток насыщенного или ненасыщенного низшего или среднего алифатического углеводорода, который является незамещенным или замещен галогеном, оксо, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алканоилокси, цикло(низшим)алкилом, цикло(низшим)алкилокси, арилом, арилокси, гетероциклической группой или гетероциклилоксигруппой; низший алкокси; низший алканоилокси; цикло(низший)алкил; цикло(низший)алкилокси; арил; арилокси; гетероциклическую группу; гетероциклилоксигруппу.

Предпочтительное соединение, используемое в настоящем изобретении, представляет собой соединение формулы (II)

,

где L и М представляют собой атом водорода, гидрокси, галоген, низший алкил, гидрокси(низший)алкил, низший алканоилокси или оксо, при этом по меньшей мере один из L и М представляет собой группу, отличную от водорода, и пятичленный цикл может иметь одну или больше двойных связей;

А представляет собой -СН₃ или СН₂ОН, -СОСН₂ОН, -СООН или соответствующее функциональное производное;

В представляет собой простую связь, -CH₂CH₂-, -СН=СН-, -С≡С-, -СН₂-СН₂-СН₂-, - СН-СН-СН₂-, -СН₂-СН=СН-;-C≡С-СН₂ или -СН₂-С≡С-;

Z представляет собой

, , или простую связь,

при этом R₄ и R₅ представляют собой водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший алкокси или гидрокси(низший)алкил, при этом R₄ и R₅ не являются гидрокси и низшим алкокси одновременно;

X₁ и Х₂ представляют собой водород, низший алкил или галоген;

R₁ представляет собой двухвалентный остаток насыщенного или ненасыщенного низшего или среднего алифатического углеводорода, который является незамещенным или замещен галогеном, алкилом, гидрокси, оксо, арильной или гетероциклической группой, и по меньшей мере один атом углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой;

R₂ представляет собой простую связь или низший алкилен; и

R₃ представляет собой низший алкил, низший алкокси, низший алканоилокси, цикло(низший)алкил, цикло(низший)алкилокси, арил, арилокси, гетероциклическую группу или гетероциклилоксигруппу.

Термин «ненасыщенный» в определениях для R₁ и Ra в приведенной выше формуле предполагает включение по меньшей мере одной или нескольких двойных связей и/или тройных связей, которые изолированно, отдельно или периодически присутствуют между атомами углерода главной и/или боковой цепей. Согласно обычной номенклатуре ненасыщенная связь между двумя периодическими положениями представляется отметкой меньшего номера двух положений, и ненасыщенная связь между двумя отдаленными положениями представляется отметкой обоих положений.

Термин «низший или средний алифатический углеводород» относится к группе линейных или разветвленных углеводородов с 1-14 атомами углерода (для боковой цепи предпочтительны 1-3 атома углерода), и предпочтительно 1-10, в особенности 1-8 атомами углерода.

Термин «атом галогена» относится к атомам фтора, хлора, брома и иода.

Термин «низший» в описании предполагает включение групп с 1-6 атомами углерода, если не указано иное.

Термин «низший алкил» относится к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группе, содержащей 1-6 атомов углерода, и включает, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил.

Термин «низший алкилен» относится к линейной или разветвленной двухвалентной насыщенной углеводородной группе, содержащей 1-6 атомов углерода и включает, например, метилен, этилен, пропилен, изопропилен, бутилен, изобутилен, трет-бутилен, пентилен и гексилен.

Термин «низший алкокси» относится к группе (низший алкил)-O-, при этом низший алкил имеет значения, указанные выше.

Термин «гидрокси(низший)алкил» относится к низшему алкилу, имеющему указанные выше значения, который замещен по меньшей мере одной гидроксигруппой, такому как гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил и 1-метил-1-гидроксиэтил.

Термин «низший алканоилокси» относится к группе, представленной формулой RCO-O-, где RCO- представляет собой ацильную группу, образованную окислением низшей алкильной группы, имеющей указанные выше значения, такую как ацетил.

Термин «цикло(низший)алкил» относится к циклической группе, образованной циклизацией низшей алкильной группы, имеющей значения, указанные выше, но которая содержит три или больше атомов углерода, и включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Термин «цикло(низший)алкилокси» относится к группе цикло(низший)алкил-O-, где цикло(низший)алкил имеет значения, указанные выше.

Термин «арил» может включать незамещенные или замещенные ароматические углеводородные циклические группы (предпочтительно, моноциклические группы), например, фенил, толил, ксилил. Примерами заместителей являются атом галогена и галоген(низший)алкил, при этом атом галогена и низший алкил имеют значения, указанные выше.

Термин «арилокси» относится к группе, представленной формулой ArO-, где Ar представляет собой арил, имеющий значения, указанные выше.

Термин «гетероциклическая группа» может включать моно- - трициклическую группу, предпочтительно, моноциклическую гетероциклическую группу, представляющую собой 5-14-, предпочтительно, 5-10-членный цикл, имеющий необязательно замещенный атом углерода и 1-4, предпочтительно 1-3 гетероатома одного или двух типов гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы. Примеры гетероциклической группы включают фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, фуразанил, пиранил, пиридил, пиридазинил, пиримидил, пиразинил, 2-пирролинил, пирролидинил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, пиперидино, пиперазинил, морфолино, индолил, бензотиенил, хинолил, изохинолил, пуринил, хиназолинил, карбазолил, акридинил, фенантридинил, бензимидазолил, бензимидазолинил, бензотиазолил, фенотиазинил. Примеры заместителя в таком случае включают галоген и галогензамещенную низшую алкильную группу, при этом атом галогена и низшая алкильная группа имеют значения, указанные выше.

Термин «гетероциклилоксигруппа» обозначает группу, представленную формулой НсО-, где Нc представляет собой гетероциклическую группу, описанную выше.

Термин «функциональное производное» включает соли (предпочтительно, фармацевтически приемлемые соли), простые эфиры, сложные эфиры и амиды.

Подходящие «фармацевтически приемлемые соли» включают обычно используемые нетоксичные соли, например соль с неорганическим основанием, такую как соль щелочного металла (такая как натриевая соль и калиевая соль), соль щелочноземельного металла (такая как кальциевая соль и магниевая соль), соль аммония; или соль с органическим основанием, например, соль амина (такую как соль метиламина, соль диметиламина, соль циклогексиламина, соль бензиламина, соль пиперидина, соль этилендиамина, соль этаноламина, соль диэтаноламина, соль триэтаноламина, соль трис(гидроксиметиламино)этана, соль монометил- моноэтаноламина, соль прокаина и соль кофеина), соль основной аминокислоты (такую как соль аргинина и соль лизина), соль тетраалкиламмония и т.п. Указанные соли можно получить обычным способом, например, из соответствующей кислоты и основания или путем реакций обмена.

Примеры простых эфиров включают простые алкилэфиры, например простые низшие алкилэфиры, такие как метиловый эфир, этиловый эфир, пропиловый эфир, изопропиловый эфир, бутиловый эфир, изобутиловый эфир, трет-бутиловый эфир, пентиловый эфир и 1-циклопропилэтиловый эфир; и простые средние и высшие алкилэфиры, такие как октиловый эфир, диэтилгексиловый эфир, лауриловый эфир и цетиловый эфир; простые ненасыщенные эфиры, такие как олеиловый эфир и линолениловый эфир; простые низшие алкенилэфиры, такие как виниловый эфир, аллиловый эфир; простые низшие алкинилэфиры, такие как этиниловый эфир и пропиниловый эфир; простые низшие гидроксиалкилэфиры, такие как гидроксиэтиловый эфир и гидроксиизопропиловый эфир; простые низшие алкокси(низший)алкилэфиры, такие как метоксиметиловый эфир и 1-метоксиэтиловый эфир; необязательно замещенные простые арилэфиры, такие как фениловый эфир, тозиловый эфир, трет-бутилфениловый эфир, салициловый эфир, 3,4-диметоксифениловый эфир и бензамидфениловый эфир; и простые арил(низший)алкилэфиры, такие как бензиловый эфир, тритиловый эфир и бензгидриловый эфир.

Примеры сложных эфиров включают сложные эфиры алифатических спиртов, например сложные низшие алкилэфиры, такие как метиловый эфир, этиловый эфир, пропиловый эфир, изопропиловый эфир, бутиловый эфир, изобутиловый эфир, трет-бутиловый эфир, пентиловый эфир и 1-циклопропилэтиловый эфир; сложные низшие алкенилэфиры, такие как виниловый эфир, аллиловый эфир; сложные низшие алкинилэфиры, такие как этиниловый эфир и пропиниловый эфир; сложные низшие гидроксиалкилэфиры, такие как гидроксиэтиловый эфир; сложные низшие алкокси(низший)алкилэфиры, такие как метоксиметиловый эфир и 1-метоксиэтиловый эфир; и необязательно замещенные сложные арилэфиры, такие как, например, фениловый эфир, тозиловый эфир, трет-бутилфениловый эфир, салициловый эфир, 3,4-диметоксифениловый эфир и бензамидфениловый эфир; и сложные арил(низший)алкилэфиры, такие как бензиловый эфир, тритиловый эфир и бензгидриловый эфир.

Амид А обозначает группу, представленную формулой -CONR'R", где каждый из R' и R" представляет собой водород, низший алкил, арил, алкил- или арилсульфонил, низший алкенил и низший алкинил, и включает, например, низшие алкиламиды, такие как метиламид, этиламид, диметиламид и диэтиламид; ариламиды, такие как анилид и толуидид; и алкил- или арилсульфониламиды, такие как метилсульфониламид, этилсульфониламид и толилсульфониламид.

Предпочтительные примеры L и М включают водород, гидрокси и оксо, и, в особенности, М представляет собой гидрокси или водород, и L представляет собой оксо.

Предпочтительными примерами А являются группа -СООН, ее фармацевтически приемлемая соль, эфир или амид.

Предпочтительным примером X₁ и Х₂ является случай, когда оба являются атомами галогена, более предпочтительно атомами фтора, так называемый тип 16,16-дифтор.

Предпочтительный R₁ представляет собой углеводородный остаток, содержащий 1-10 атомов углерода, предпочтительно 6-10 атомов углерода. Кроме того, по меньшей мере один атом углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой. Примеры R₁ включают, например, следующие группы:

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,

-CH₂-CH=CH-CH₂-CH₂-CH₂-,

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH=CH-,

-CH₂-C≡C-CH₂-CH₂-CH₂-,

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-O-CH₂-,

-CH₂-CH=CH-CH₂-O-CH₂-,

-СН₂-С≡С-СН₂-O-CH₂-,

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,

-CH₂-CH=CH-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH=CH-,

-CH₂-C≡C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-СН(CH₃)-CH₂-,

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-,

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,

-CH₂-CH-CH-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH=CH-,

-CH₂-C≡C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- и

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-.

Предпочтительный Ra представляет собой углеводород, содержащий 1-10 атомов углерода, предпочтительно 1-8 атомов углерода. Ra может иметь одну или две боковых цепи с одним атомом углерода.

Предпочтительные соединения включают Ra, замещенный галогеном, и/или Z представляет собой С=O в формуле (I), или в формуле (II) один из X₁ и Х₂ замещен галогеном, и/или Z представляет собой С=O.

Примерами предпочтительного воплощения являются (-)-7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-дифторпентил)-2-гидрокси-6-оксооктагидроциклопента[b]пиран-5-ил]гептановая кислота, (-)-7-{(2R,4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-дифтор-3-метилпентил]-2-гидрокси-6-оксооктагидроциклопента[b]пиран-5-ил}гептановая кислота и (-)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-дифтор-3-оксооктил)-5-оксоциклопентил]гептановая кислота или их функциональные производные.

Конфигурация цикла и α- и/или ω-цепей в приведенных выше формулах (I) и (II) может быть такой же, как конфигурация первичных PG, или отличаться от нее. Однако настоящее изобретение также включает смесь соединения, имеющего первичный тип конфигурации, и соединения, имеющего непервичный тип конфигурации.

В настоящем изобретении производное жирной кислоты, имеющее дигидро у 13 и 14 и имеющее кетогруппу (=O) в положении 15, может находиться в кето-гемиацетальном равновесии за счет образования гемиацеталя между гидрокси в положении 11 и кето в положении 15.

Например, обнаружено, что когда X₁ и Х₂ оба представляет собой атом галогена, в особенности атом фтора, соединение содержит таутомерный изомер - бициклическое соединение.

Если такие указанные выше таутомерные изомеры присутствуют, доля обоих таутомерных изомеров изменяется в зависимости от структуры остальной части молекулы или вида присутствующего заместителя. Иногда может присутствовать преимущественно один изомер по сравнению с другим. Однако следует иметь в виду, что настоящее изобретение включает оба изомера.

Далее, производные жирных кислот, используемые в изобретении, включают бициклическое соединение и его аналоги или производные.

Бициклическое соединение представлено формулой (III)

,

где А представляет собой -СН₃ или CH₂OH, -СОСН₂ОН, -СООН или соответствующее функциональное производное;

X₁' и Х₂' представляют собой водород, низший алкил или галоген;

Y представляет собой

, , или ,

при этом R₄' и R₃' представляют собой водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший алкокси или гидрокси(низший)алкил, при этом R₄' и R₅' не являются гидрокси и низшим алкокси одновременно.

R₁ представляет собой двухвалентный остаток насыщенного или ненасыщенного низшего или среднего алифатического углеводорода, который является незамещенным или замещен галогеном, алкилом, гидрокси, оксо, арильной или гетероциклической группой, и по меньшей мере один атом углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой; и

R₂' представляет собой остаток насыщенного или ненасыщенного низшего или среднего алифатического углеводорода, который является незамещенным или замещен галогеном, оксо, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алканоилокси, цикло(низшим)алкилом, цикло(низшим)алкилокси, арилом, арилокси, гетероциклической группой или гетероциклилоксигруппой; низший алкокси; низший алканоилокси; цикло(низший)алкил; цикло(низший)алкилокси; арил; арилокси; гетероциклическую группу; гетероциклилоксигруппу.

R₃' представляет собой водород, низший алкил, цикло(низший)алкил, арильную или гетероциклическую группу.

Кроме того, хотя соединения, используемые в изобретении, могут быть представлены формулой или названием на основе кетотипа независимо от присутствия или отсутствия изомеров, следует отметить, что такие структура или название не предназначены для исключения соединения типа гемиацеталя.

В настоящем изобретении любой из изомеров, таких как отдельные таутомерные изомеры, их смесь или оптические изомеры, их смесь, рацемическая смесь и другие пространственные изомеры, может быть использован с одной и той же целью.

Некоторые из соединений, используемых в настоящем изобретении, можно получить способами, раскрытыми в патентах US №№5073569, 5166174, 5221763, 5212324, 5739161 и 6242485 (указанные цитируемые документы включены в данное описание посредством ссылки).

Фармацевтически приемлемый эксципиент

Согласно изобретению каждый из компонентов комбинации может быть представлен в любой форме вместе или отдельно для получения фармацевтической композиции. Следовательно, фармацевтически приемлемый эксципиент может быть выбран в зависимости от желательной формы композиции. Согласно изобретению термин «фармацевтически приемлемый эксципиент» обозначает инертное вещество, которое подходит для выбранной формы при объединении с активным ингредиентом по изобретению.

Например, твердая композиция для перорального введения по настоящему изобретению может включать таблетки, капсулы, пилюли, порошки, гранулы и т.п. В такой твердой композиции один или больше активных ингредиентов могут быть смешаны с по меньшей мере одним неактивным разбавителем, например лактозой, маннитом, глюкозой, гидроксипропилцеллюлозой, микрокристаллической целлюлозой, крахмалом, поливинилпирролидоном, метасиликатом алюмината магния и т.п. Согласно обычной практике композиция может содержать и иные добавки, отличные от неактивного разбавителя, например смазывающее вещество, такое как стеарат магния; вещество, способствующее рассыпанию, такое как волокнистый глюконат кальция; стабилизатор, такой как циклодекстрин,