Компенсация на основе наклона, включающая вторичные выходные сигналы

Компенсация на основе наклона, включающая вторичные выходные сигналы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[000] По данной заявке испрашивается приоритет предварительной заявки США №61/351988, озаглавленной «Компенсация на основе наклона, включающая вторичные выходные сигналы», поданной 7 июня 2010 года, которая включена в настоящий документ в полном объеме посредством ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[001] Системы биологических датчиков обеспечивают анализ биологической жидкости, такой как цельная кровь, сыворотка, плазма, моча, слюна, интерстициальная или внутриклеточная жидкость. Обычно системы содержат измерительное устройство, которое анализирует образец, контактирующий с тестовым датчиком. Образец обычно находится в жидкой форме и в дополнение к тому, что он представляет собой биологическую жидкость, может представлять собой производное биологической жидкости, такое как экстракт, разведение, фильтрат или восстановленный преципитат. Анализ, осуществляемый посредством системы биологического датчика, определяет присутствие и/или концентрацию одного или нескольких анализируемых веществ, таких как спирт, глюкоза, мочевая кислота, лактат, холестерин, билирубин, свободные жирные кислоты, триглицериды, белки, кетоны, фенилаланин или ферменты в биологической жидкости. Анализ можно использовать в диагностике и лечении физиологических отклонений. Например, индивидуум с диабетом может использовать систему биологического датчика для определения уровня глюкозы в цельной крови для коррекции диеты и/или медикаментозного лечения.

[002] Системы биологических датчиков можно разрабатывать для анализа одного или нескольких анализируемых веществ и можно использовать различные объемы биологических жидкостей. Некоторые системы могут анализировать одну каплю цельной крови, например, объемом 0,25-15 микролитров (мкл). Системы биологических датчиков можно реализовать с использованием настольных, портативных и тому подобных измерительных устройств. Портативные измерительные устройства могут быть ручными и делать возможной идентификацию и/или количественное определение одного или нескольких анализируемых веществ в образце. Примеры портативных измерительных систем включают измерители Ascensia® Breeze® и Elite® компании Bayer Healthcare в Tarrytown, New York, тогда как примеры настольных измерительных систем включают Electrochemical Workstation, доступную в CH Instruments в Austin, Texas.

[003] В электрохимических системах биологических датчиков концентрацию анализируемого вещества определяют по электрическому сигналу, генерируемому посредством реакции окисления/восстановления или ОВР анализируемого вещества или частиц, реагирующих на анализируемое вещество, когда входной сигнал подают на образец. Входной сигнал может представлять собой потенциал или ток и может представлять собой постоянный, переменный ток или их сочетание, такое как когда сигнал переменного тока подают со смещением сигнала постоянного тока. Входной сигнал можно подавать в виде одного импульса или множества импульсов, последовательностей или циклов. Фермент или схожие частицы можно добавлять в образец, чтобы увеличить перенос электронов с первой частицы на вторую частицу во время окислительно-восстановительной реакции. Фермент или схожие частицы могут вступать в реакцию с одним анализируемым веществом, таким образом, обеспечивая специфичность части генерируемого выходного сигнала. Медиатор можно использовать для поддержания окисленного состояния фермента.

[004] Электрохимические системы биологических датчиков обычно содержат измерительное устройство, имеющее электрические контакты, которые соединены с электрическими проводниками в тестовом датчике. Проводники можно создавать из проводящих материалов, таких как твердые металлы, металлические пасты, проводящий углерод, проводящие углеродные пасты, проводящие полимеры и т.п. Электрические проводники обычно соединяют с рабочим электродом, противоэлектродом, электродом сравнения и/или другими электродами, которые идут внутрь резервуара с образцом. Один или несколько электрических проводников также могут идти внутрь резервуара с образцом, чтобы обеспечить функциональность, не обеспечиваемую электродами.

[005] Измерительное устройство подает входной сигнал через электрические контакты на электрические проводники тестового датчика. Электрические проводники передают входной сигнал через электроды внутрь образца, присутствующего в резервуаре с образцом. Окислительно-восстановительная реакция анализируемого вещества генерирует электрический выходной сигнал в ответ на входной сигнал. Электрический выходной сигнал с полоски может представлять собой ток (как генерируют посредством амперометрии или вольтамметрии), потенциал (как генерируют посредством потенциометрии/гальванометрии), или накопленный заряд (как генерируют посредством кулонометрии). Измерительное устройство может иметь техническую возможность измерять и устанавливать корреляцию выходного сигнала с присутствием и/или концентрацией одного или нескольких анализируемых веществ в биологической жидкости.

[006] В кулонометрии потенциал подают на образец, чтобы полностью окислить или восстановить анализируемое вещество. Система биологического датчика с использованием кулонометрии описана в патенте США № 6120676. В амперометрии электрический сигнал с постоянным потенциалом (напряжением) подают на электрические проводники тестового датчика, при этом измеренный выходной сигнал представляет собой ток. Системы биологических датчиков с использованием амперометрии описаны в патентах США №№ 5620579; 5653863; 6153069 и 6413411. В вольтамметрии подают меняющийся потенциал на образец биологической жидкости. В стробированной амперометрии и стробированной вольтамметрии импульсные входные сигналы можно использовать, как описано в WO 2007/013915 и WO 2007/040913, соответственно.

[007] Во многих системах биологических датчиков тестовый датчик можно адаптировать для использования снаружи, внутри или частично внутри живого организма. Когда используют снаружи живого организма, образец биологической жидкости можно вводить внутрь резервуара с образцом в тестовом датчике. Тестовый датчик может быть помещен в измерительное устройство до, после или во время введения образца для анализа. Когда внутри или частично внутри живого организма, тестовый датчик может быть непрерывно погружен в образец или образец можно периодически вводить в полоску. Тестовый датчик может содержать резервуар, который частично изолирует объем образца или открыт для образца. Когда открыт, полоска может принимать форму волокна или другой структуры, размещенной в контакте с биологической жидкостью. Аналогичным образом, образец может непрерывно течь через полоску, например, для непрерывного мониторинга, или его могут прерывать, например, для периодического мониторинга, для анализа.

[008] Системы биологических датчиков могут обеспечивать аналитический (полученный в результате анализа) выходной сигнал во время анализа биологической жидкости, который содержит одну или множество ошибок. Эти ошибки могут быть отражены в аномальном выходном сигнале, например, когда одна или несколько частей или весь выходной сигнал не реагирует или не реагирует должным образом на концентрацию анализируемого вещества в образце. Эти ошибки могут происходить из одного или нескольких источников, таких как физические характеристики образца, аспекты окружающей образец среды, условия работы системы и т.п. Физические характеристики образца включают гематокрит (концентрация красных клеток крови), мешающие вещества и т.п. Мешающие вещества включают аскорбиновую кислоту, мочевую кислоту, ацетаминофен и т.п. Аспекты окружающей образец среды включают в себя температуру и т.п. Условия работы системы включают состояние недостаточного заполнения, когда размер образца недостаточно велик, медленное заполнение образцом, прерывающийся электрический контакт между образцом и одним или несколькими электродами в полоске датчика, разложение реактивов, которые взаимодействуют с анализируемым веществом, и т.п. Могут иметь место другие источники или комбинации источников, которые служат причиной ошибок.

[009] Аналитический выходной сигнал используется системой биологического датчика для определения концентрации анализируемого вещества в образце. В дополнение к аналитическим выходным сигналам, вторичные выходные сигналы можно определять по образцу или иным образом и использовать в системе биологического датчика для снижения ошибок в анализе. Такие вторичные выходные сигналы можно определять по электродам, используемым для определения концентрации анализируемого вещества образца, или по дополнительным электродам. Дополнительные электроды могут содержать ту же композицию реактивов, что и электроды, используемые для определения концентрации анализируемого вещества в образце, отличающуюся композицию реактивов или не содержать композицию реактивов. Вторичные выходные сигналы также можно определять по термопарам и т.п. Например, можно использовать композицию реактивов, которая вступает в реакцию с мешающим компонентом, или можно использовать электрод, на котором отсутствует композиция реактивов, чтобы изучать одну или несколько физических характеристик образца, таких как гематокрит цельной крови.

[0010] Эффективность измерения системы биологического датчика определяют в отношении правильности и/или точности. Увеличение правильности и/или точности обеспечивает повышение эффективности измерения системы, снижение систематической ошибки. Правильность может выражаться в отношении систематической ошибки в показаниях системы датчика для анализируемого вещества по сравнению с показаниями для опорного анализируемого вещества, причем более высокие значения систематической ошибки отражают меньшую правильность. Точность может выражаться в отношении разброса или дисперсии систематической ошибки среди множества показаний для анализируемого вещества по отношению к среднему значению. Систематическая ошибка (систематическое отклонение) представляет собой разность между одним или несколькими значениями, определенными в системе биологического датчика, и одним или несколькими принятыми опорными значениями для концентрации анализируемого вещества в биологической жидкости. Таким образом, одна или несколько ошибок в анализе ведут к систематической ошибке в определенной концентрации анализируемого вещества системы биологического датчика.

[0011] Систематическая ошибка может выражаться в отношении «абсолютной систематической ошибки» или «систематической ошибки в %». Абсолютная систематическая ошибка может выражаться в единицах измерения, таких как мг/дл, тогда как систематическая ошибка в % может выражаться в виде процентной доли от значения абсолютной систематической ошибки относительно опорного значения. Согласно стандарту ISO (ISO-2003E), абсолютную систематическую ошибку используют для выражения ошибки в концентрациях глюкозы менее чем 75 мг/дл, тогда как систематическую ошибку в % используют для выражения ошибки в концентрациях глюкозы 75 мг/дл и выше. Термин «комбинированная систематическая ошибка» (выражаемая в виде отношения систематической ошибки/систематической ошибки в %) представляет абсолютную систематическую ошибку для концентраций глюкозы менее чем 75 мг/дл и систематическую ошибку в % для концентраций глюкозы 75 мг/дл и выше. Принятые опорные значения для концентраций анализируемого вещества можно получить с использованием опорного прибора, такого как YSI 2300 STAT PLUS™, который доступен в YSI Inc., Yellow Springs, Ohio.

[0012] Систематическая ошибка гематокрита относится к разности между опорной концентрацией глюкозы, получаемой с использованием опорного прибора, и экспериментальными показаниями для глюкозы, получаемыми от системы биологического датчика для образцов, содержащих различающиеся уровни гематокрита. Разность между опорным значением и значениями, получаемыми от системы, является результатом переменного уровня гематокрита среди конкретных образцов цельной крови и в целом может быть выражена в виде процентной доли с помощью следующего уравнения: %Hct-Bias=100% × (Gm - G_ref)/G_ref, где Gm и G_ref представляют собой определенные показания для глюкозы и опорной концентрации глюкозы, соответственно, для любого уровня гематокрита. Чем выше абсолютное значение %Hct-Bias, тем больше уровень гематокрита образца (выраженный в виде %Hct: процентная доля как объем красных клеток крови/объем образца) снижает правильность и/или точность определенной концентрации глюкозы.

[0013] Например, если анализируют образцы цельной крови, содержащие идентичные концентрации глюкозы, но имеющие уровни гематокрита 20, 40 и 60%, с помощью системы будет получено три различных показания для глюкозы, основываясь на одном наборе калибровочных постоянных (наклон и пересечение, например, для образца цельной крови, содержащего гематокрит 40%). Таким образом, даже несмотря на то, что концентрации глюкозы в цельной крови одинаковы, система сообщит, что образец цельной крови с гематокритом 20% содержит больше глюкозы, чем образец цельной крови с гематокритом 40%, и тогда образец цельной крови с гематокритом 60% содержит меньше глюкозы, чем образец цельной крови с гематокритом 40%. «Гематокритная чувствительность» представляет собой выражение степени, до которой изменения уровня гематокрита в образце влияют на значения систематической ошибки для анализа. Гематокритную чувствительность можно определять как числовые значения комбинированных систематических ошибок на процент гематокрита, то есть как систематическая ошибка/ систематическая ошибка в % на %Hct.

[0014] Многие системы биологических датчиков включают один или несколько способов коррекции ошибок, связанных с анализом. Значения концентрации, получаемые из анализа с ошибкой, могут быть неточными. Таким образом, способность корректировать эти анализы может повышать правильность и/или точность получаемых значений концентрации. Система коррекции ошибок может компенсировать одну или несколько ошибок, таких как температура образца или уровень гематокрита в образце, которые отличаются от опорной температуры или опорного значения гематокрита.

[0015] Несмотря на то, что стандартные системы компенсации ошибок сочетают различные преимущества и недостатки, ни одна не идеальна. Стандартные системы обычно направлены на обнаружение и реагирование на ошибку конкретного типа, например, или температура или гематокрит. Такие системы обычно не обладают способностью компенсировать ошибки из нескольких источников или использовать как аналитические, так и вторичные выходные сигналы для компенсации. Эти системы, как правило, также не обладают способностью изменять компенсацию ошибки, основываясь на выходном сигнале от конкретного образца. Следовательно, стандартные системы биологических датчиков могут обеспечивать результаты анализа, содержащие значения определенной концентрации анализируемого вещества за желаемыми пределами эффективности измерения.

[0016] Соответственно, имеет место постоянная потребность в усовершенствованных системах биологических датчиков, в частности, в тех, которые могут обеспечивать возрастающе правильное и/или точное определение концентрации анализируемого вещества в образце. Системы, устройства и способы по настоящему изобретению преодолевают по меньшей мере один из недостатков, связанных со стандартными системами биологических датчиков.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0017] Настоящее изобретение относится к системе биологического датчика, которая корректирует отношение для определения концентраций анализируемого вещества в биологическом образце по аналитическим и/или вторичным выходным сигналам с использованием одной или нескольких индексных функций, зависящих от одной или нескольких ошибок, которые могут смещать определенные концентрации анализируемого вещества. Систематическую ошибку можно представить посредством отклонений наклона и нормализованных отклонений наклона, получаемых из одного или нескольких параметров ошибки. Отклонения наклона можно определять с использованием одной или нескольких индексных функций из параметров ошибки. Член или члены индексных функций могут включать в себя параметры ошибки, извлеченные из или независящие от аналитических выходных сигналов.

[0018] В способе определения концентрации анализируемого вещества в образце генерируют выходной сигнал, реагирующий на концентрацию анализируемого вещества в образце. По меньшей мере одно отклонение наклона определяют по меньшей мере по одному параметру ошибки, и концентрацию анализируемого вещества в образце определяют по меньшей мере по одному аналитическому выходному сигналу и по меньшей мере по одному уравнению компенсации наклона. Уравнение компенсации наклона зависит от по меньшей мере одной индексной функции и содержит по меньшей мере одну опорную корреляцию и по меньшей мере одно отклонение наклона. Уравнение компенсации наклона можно использовать для определения концентрации анализируемого вещества в образце посредством коррекции концентрации анализируемого вещества, определенной без уравнения компенсации наклона, с использованием уравнения компенсации наклона. Концентрацию анализируемого вещества в образце можно определять посредством коррекции корреляции, связывающей аналитический выходной сигнал с концентрацией анализируемого вещества в биологическом образце, с использованием уравнения компенсации наклона. Концентрацию анализируемого вещества в образце можно определять посредством коррекции по меньшей мере одного аналитического выходного сигнала с использованием уравнения компенсации наклона. По меньшей мере одно отклонение наклона можно определять по предсказывающей функции f(predictor). f(predictor) содержит индексную функцию и связывает по меньшей мере один параметр ошибки со значением отклонения наклона. Реакция может представлять собой электрохимическую окислительно-восстановительную реакцию.

[0019] Система биологического датчика для определения концентрации анализируемого вещества в образце содержит измерительное устройство и тестовый датчик. Измерительное устройство имеет процессор, соединенный с интерфейсом датчика и с носителем хранения данных. Тестовый датчик имеет зону контакта с образцом, смежную с резервуаром, формируемым датчиком. Процессор определяет значение выходного сигнала, зависящего от концентрации анализируемого вещества в образце, из интерфейса датчика. Процессор определяет по меньшей мере одно значение отклонения наклона по параметру ошибки и компенсирует значение выходного сигнала с использованием по меньшей мере одного значения отклонения наклона и по меньшей мере одной опорной корреляции, содержащейся в носителе хранения данных.

[0020] Система биологического датчика корректирует корреляцию между концентрациями анализируемого вещества и выходными сигналами с использованием по меньшей мере одного значения отклонения наклона в ответ на параметры ошибки. Процессор определяет концентрацию анализируемого вещества по скорректированной по наклону корреляции в ответ на выходной сигнал из зоны контакта с образцом.

[0021] В другом способе определения концентрации анализируемого вещества в образце один или несколько выходных сигналов генерируют из образца. Определяют по меньшей мере одну комплексную индексную функцию, причем комплексная индексная функция зависит от параметра ошибки, получаемого по вторичному выходному сигналу. Концентрацию анализируемого вещества в образце определяют по выходным сигналам в ответ по меньшей мере на одну комплексную индексную функцию.

[0022] Другие системы, способы, признаки и преимущества изобретения будут или станут очевидны специалисту в данной области после изучения следующих фигур и подробного описания осуществления изобретения. Подразумевают, что все такие дополнительные системы, способы, признаки и преимущества включены в это описание и входят в объем изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0023] Изобретение можно лучше понять со ссылкой на следующие чертежи и описание. Компоненты на фигурах необязательно изображены в масштабе, вместо этого при иллюстрировании принципов изобретения расставлены акценты.

[0024] На фиг. 1A представлен способ определения концентрации анализируемого вещества в образце.

[0025] На фиг. 2A представлена последовательность стробированных импульсов, где входной сигнал, подаваемый на рабочий электрод и противоэлектрод, содержит множество импульсов.

[0026] На фиг. 2B представлена последовательность стробированных импульсов, где входной сигнал, подаваемый на рабочий электрод и противоэлектрод, содержит множество импульсов, и где второй входной сигнал подают на дополнительный электрод, чтобы генерировать вторичный выходной сигнал.

[0027] На фиг. 2C изображены токи вторичного выходного сигнала, измеренные с использованием дополнительного электрода для множества образцов крови, содержащих гематокрит 0%, 20%, 45% или 70%.

[0028] На фиг. 3А изображена корреляция ΔS с индексной функцией, зависящей от индекса отношения R5/4.

[0029] На фиг. 3B изображена корреляция между систематической ошибкой в % и индексной функцией, связывающей параметр ошибки отношения (R5/4) с наклоном.

[0030] На фиг. 3C изображены основанные на наклоне и пересечении индексные функции, связывающие параметр ошибки токов вторичного выходного сигнала, измеренных от дополнительного электрода, с %Hct образца.

[0031] На фиг. 4A показано снижение систематической ошибки для множества образцов цельной крови, включая различные концентрации глюкозы и содержания гематокрита 0%, 20%, 45% и 70%-Hct.

[0032] На фиг. 4B изображено соотношение между S_cal, S_hyp, ΔS, A_corr, A_cal и ΔА.

[0033] На фиг. 5A представлено соотношение между ΔS/S_cal и токами вторичного выходного сигнала (Hct), полученными от дополнительного электрода, для множества образцов цельной крови, включая различные концентрации глюкозы и содержания гематокрита 0%, 20%, 45% и 70% Hct.

[0034] На фиг. 5B показано снижение комбинированной систематической ошибки, обеспечиваемое посредством компенсации.

[0035] На фиг. 5C сравнивают снижение комбинированных систематических ошибок, являющееся результатом компенсации наклона с использованием различных индексных функций для тех же образцов цельной крови.

[0036] На фиг. 6A показано соотношение между ΔS/S_cal и в индексной функции, включающей токи вторичного выходного сигнала, получаемые от дополнительного электрода (Hct), и температуру в качестве параметров ошибки.

[0037] На фиг. 6B показано снижение комбинированной систематической ошибки, предоставленной посредством компенсации с использованием индексной функции, используя токи вторичного выходного сигнала, измеренные от дополнительного электрода, и температуру.

[0038] На фиг. 6C изображена корреляция между комплексной индексной функцией и ΔS/S_cal.

[0039] На фиг. 6D показано снижение комбинированной систематической ошибки, обеспечиваемое посредством компенсации с использованием комплексной индексной функции.

[0040] На фиг. 6E изображена корреляция между комплексной индексной функцией и ΔS/S_cal.

[0041] На фиг. 6F показано снижение комбинированной систематической ошибки, предоставленной посредством компенсации с использованием комплексной индексной функции.

[0042] На фиг. 7A изображено схематическое представление системы биологического датчика, которая определяет концентрацию анализируемого вещества в образце биологической жидкости.

ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0043] Система биологического датчика корректирует корреляцию для определения концентраций анализируемого вещества в биологическом образце по выходным сигналам с использованием индексных функций, извлекаемых из промежуточных сигналов аналитических выходных сигналов и/или из вторичных выходных сигналов. Промежуточные сигналы могут представлять собой одну или несколько частей аналитических выходных сигналов или тому подобное. Вторичные выходные сигналы зависят от физических характеристик или характеристик окружающей среды биологического образца. В дополнение к системе компенсации, обеспечивающей существенные преимущества при анализе сложных биологических образцов, систему компенсации можно использовать для того, чтобы повысить эффективность измерения анализов других типов.

[0044] Систематическую ошибку в % в корреляции концентраций анализируемого вещества с выходными сигналами можно представить одним или несколькими отклонениями наклона, получаемыми из одного или нескольких параметров ошибки. Содержащие ошибки части выходных сигналов отражены в отклонении между гипотетическим наклоном выходных сигналов и наклоном опорной корреляции. Посредством определения одного или нескольких значений, отражающих это отклонение в наклоне, по одному или нескольким параметрам ошибки, можно увеличивать эффективность измерения анализа. Предсказывающие функции, индексные функции и/или комплексные индексные функции соответствуют систематической ошибке в % в корреляции между концентрациями анализируемого вещества и выходными сигналами, вызванной одной или несколькими ошибками в анализе.

[0045] Предсказывающие функции компенсируют измеренную концентрацию анализируемого вещества для одной или нескольких ошибок в анализе концентрации анализируемого вещества. Такие ошибки могут вести к систематической ошибке, таким образом, снижая правильность и/или точность определенных концентраций анализируемого вещества. Можно использовать одну или несколько предсказывающих функций. Предсказывающая функция, которая превосходно коррелирует с общим отклонением наклона, будет обеспечивать конечную общую компенсацию ошибок концентрации анализируемого вещества. Такую гипотетическую, превосходно коррелирующую предсказывающую функцию можно использовать для того, чтобы компенсировать все ошибки в анализе без необходимости знать точную причину общего отклонения наклона и, таким образом, систематическую ошибку измеренной концентрации анализируемого вещества. Предсказывающие функции включают в себя по меньшей мере одну индексную функцию, причем одна или несколько индексных функций могут быть комплексными.

[0046] Индексная функция зависит от по меньшей мере одного параметра ошибки. Индексная функция может представлять собой вычисленное число, которое коррелирует с параметром ошибки, таким как гематокрит или температура, и представляет влияние этого параметра ошибки на систематическую ошибку. Индексные функции можно экспериментально определять в виде уравнения регрессии или другого уравнения для графика зависимости между отклонением от опорного наклона и параметром ошибки. Таким образом, индексная функция представляет влияние параметра ошибки на отклонение наклона. Комплексные индексные функции содержат комбинации членов, модифицированных с помощью весовых коэффициентов. Термины, включенные в комплексную индексную функцию, можно отбирать с использованием одного или нескольких исключающих тестов.

[0047] Параметры ошибки могут представлять собой любое значение, чувствительное к одной или нескольким ошибкам в выходном сигнале. Параметр ошибки может представлять собой значения из анализа анализируемого вещества, например, промежуточные сигналы из аналитического выходного сигнала или из вторичных выходных сигналов независимо от аналитического выходного сигнала, например, от токов или напряжений термопары, токов или напряжений дополнительного электрода и т.п. Таким образом, параметры ошибки можно извлекать непосредственно или опосредованно из выходного сигнала анализа и/или получать независимо из аналитического выходного сигнала. Другие параметры ошибки можно определять по этим или другим аналитическим или вторичным выходным сигналам. Любой параметр ошибки можно использовать для формирования члена или членов, которые составляют индексную функцию, такую как ту, что описана в международной публикации № WO 2009/108239, поданной 6 декабря 2008 года, которая озаглавлена «Slope-Based Compensation», и т.п. Более детальную обработку коррекции ошибок с использованием индексных функций и значений отклонения наклона также можно найти в этой публикации.

[0048] Отклонения наклона можно нормализовать для того, чтобы снизить статистический эффект изменений в выходных сигналах, улучшить дифференциацию в вариациях выходных сигналов, стандартизировать измерения выходных сигналов, их сочетания или тому подобное. Поскольку отклонение наклона можно нормализовать, индексную функцию также можно выражать в форме отношения между отклонением наклона и наклоном опорной корреляции. В нормализации отклонение наклона, индексную функцию или другой параметр корректируют (умножают, делят или тому подобное) посредством переменной для того, чтобы снизить статистический эффект изменений в параметре, улучшить дифференциацию в вариациях параметра, стандартизировать измерения параметра, их сочетания или тому подобное. Чем больше корреляция между предсказывающей или индексной функцией и отклонением наклона, тем лучше функция корректирует ошибку в анализе.

[0049] Индексная функция является комплексной, когда функция содержит комбинацию членов, модифицированных с помощью весовых коэффициентов. Комбинация предпочтительно представляет собой линейную комбинацию, но можно использовать другие способы комбинирования, которые предоставляют весовые коэффициенты для членов. Каждый член может содержать один или несколько параметров ошибки. Более подробное изложение использования предсказывающих и комплексных индексных функций для анализа анализируемого вещества можно найти в международной заявке № PCT/US2009/067150, поданной 8 декабря 2009 года, которая озаглавлена «Complex Index Functions».

[0050] На фиг. 1A представлен способ определения концентрации анализируемого вещества в образце биологической жидкости. На 102 система биологического датчика генерирует вторичные и/или аналитические выходные сигналы в ответ на реакцию окисления/восстановления (ОВР) анализируемого вещества в образце биологической жидкости. На 104 система биологического датчика измеряет вторичные и аналитические выходные сигналы. На 106 концентрацию анализируемого вещества определяют по уравнению компенсации наклона, содержащему по меньшей мере одну индексную функцию и выходные сигналы. Уравнение компенсации наклона можно использовать по меньшей мере с одной индексной функцией и выходными сигналами для определения концентраций анализируемого вещества в образце по выходным сигналам или альтернативно можно использовать для того, чтобы корректировать концентрации анализируемого вещества, и может обеспечивать улучшенную эффективность измерения в сравнении со стандартными биологическими датчиками. На 108 концентрацию анализируемого вещества можно отображать, сохранять для дальнейшего обращения и/или использовать для дополнительных вычислений.

[0051] На 102 на фиг. 1A система биологического датчика генерирует аналитические и вторичные выходные сигналы в ответ на реакцию окисления/восстановления (ОВР) анализируемого вещества в образце биологической жидкости. Выходной сигнал можно создавать/генерировать, используя электрохимическую или оптическую систему датчика.

[0052] На 104 на фиг. 1A система биологического датчика измеряет вторичные и/или аналитические выходные сигналы. Система может измерять выходные сигналы непрерывно или периодически. Например, система биологического датчика может измерять аналитический выходной сигнал периодически во время импульсов стробированного амперометрического входного сигнала, что ведет к множеству значений тока, зарегистрированных во время каждого импульса. Вторичные выходные сигналы можно измерять до, во время или после измерения аналитических выходных сигналов. Система может отображать выходные сигналы на дисплее и/или может сохранять один или несколько выходных сигналов или частей выходных сигналов в устройстве памяти.

[0053] На фиг. 2A представлена последовательность стробированных импульсов, где входной сигнал, подаваемый на рабочий электрод и противоэлектрод, содержит множество импульсов. Значения тока аналитического выходного сигнала, возникающие в результате импульсов, изображены над каждым импульсом. Значения тока промежуточного сигнала изображены в виде закрашенных кругов. Каждое из значений i представляет собой значение тока аналитического выходного сигнала, зависящего от входного сигнала. Первое число в нижнем индексе значений i обозначает номер импульса, тогда как второе число в нижнем индексе обозначает порядок выходного сигнала, в котором измерялись значения тока. Например, i_2,3 обозначает третье значение тока, измеренное для второго импульса.

[0054] Индексные функции могут содержать отношения, извлеченные из промежуточных аналитических выходных сигналов, как изображено на фиг. 2A. Например, промежуточные значения сигнала можно сравнивать в пределах отдельного цикла спада импульс-сигнал, чтобы обеспечить межимпульсные отношения, такие как отношения R3=i_3,3/i_3,1, R4=i_4,3/i_4,1 и т.п. В другом примере промежуточные значения сигнала можно сравнивать между отдельными циклами спада импульс-сигнал, такие как отношения R3/2=i_3,3/i_2,3, R4/3=i_4,3/i_3,3 и т.п.

[0055] Индексные функции также могут содержать комбинации отношений, извлеченных из аналитического выходного сигнала, изображенного на фиг. 2A. В одном из примеров индексная функция может содержать отношение отношений, такое как отношение 3/2=R3/R2, отношение 4/3=R4/R3 и т.п. В другом примере индексная функция может содержать комбинацию индексов. Например, индекс комбинации, индекс-1, можно представлять как индекс-1=R4/3-отношение 3/2. В другом примере индекс комбинации индекс-2 можно представлять в виде индекс-2=(R4/3)^p-(отношение 3/2)^q, где p и q независимо представляют собой положительные числа.

[0056] На фиг. 2B представлена последовательность стробированных импульсов, где входной сигнал, подаваемый на рабочий электрод и противоэлектрод, содержит множество импульсов, и где второй входной сигнал подают на дополнительный электрод, чтобы генерировать вторичной выходной сигнал. Входной сигнал, подаваемый на дополнительный электрод, подавали после завершения аналитического входного сигнала, но его можно подавать в другие моменты времени. На фиг. 2C изображены токи вторичного выходного сигнала, измеренные с использованием дополнительного электрода, от множества образцов крови, включая 0%, 20%, 45% или 70%-Hct. В этом случае корреляцию выражают в форме полинома второго порядка, но линейную или другую корреляцию также можно использовать. Например, ток вторичного выходного сигнала, измеренный по дополнительному электроду тестового датчика, содержащего образец крови с содержанием приблизительно 20%-Hct, составлял приблизительно 2500 мВ. Таким образом, значения тока от дополнительного электрода можно использовать в индексной функции, связывающей значения тока, измеренные по дополнительному электроду, с %-Hct образца.

[0057] Пример комплексной индексной функции представляют следующим образом:

[0058] f(CIndex)-a₁+(a₂)(Hct)+(a₃)(R4/3)+(a₄)(R5/4)+(a₅)(R6/5)+(a₆)(R6/4)+(a₇)(Hct)(G_raw)+(a₈)(R4/3)(G_raw)+(a₉)(R5/3)(G_raw)+(a₁₀)(R6/5)(G_raw)+(a₁₁)(R6/4)(G_raw)+(a₁₂)(Temp)(Hct)+(a₁₃)(Temp)(R5/3)+(a₁₄)(Temp)(R6/5)+(a₁₅)(Hct)(R5/4)+(a₁₆)(Hct)(R6/5)+(a₁₇)(Hct)(R6/4)+...,

где a₁ представляет собой постоянную, а₂-а₁₇ независимо представляют собой весовые коэффициенты, G_raw представляет собой определенную концентрацию анализируемого вещества в образце без компенсации, Temp представляет собой температуру и Hct представляет собой ток от дополнительного электрода. За каждым из весовых коэффициентов (а₂-a₁₇) следует связанный с ним член.

[0059] Существует по меньшей мере три основных типа членов в этой комплексной индексной функции: (1) отдельные индексы отношения, извлекаемые из аналитического выходного сигнала, такие как R3/2 и R4/3, (2) члены, характеризующие взаимодействие между индексами отношения, извлек