Производные 1,6- диазабицикло [3,2,1] октан-7-она и их применение при лечении бактериальных инфекционных болезней

Производные 1,6- диазабицикло [3,2,1] октан-7-она и их применение при лечении бактериальных инфекционных болезней

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Родственные заявки на выдачу патента

Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент Индии № 2412/MUM/2011, поданной 27 августа 2011 г., описание которой включено в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте, как если бы она была полностью переписана в настоящей заявке. Все ссылки, включая патенты, заявки на патенты и литературы, цитированные в настоящем описании, специально включены в контекст в качестве ссылки во всей их полноте.

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к азотсодержащим соединениям, их получению и их применению при предотвращении и/или лечении бактериальных инфекционных болезней.

Уровень техники

Выявление устойчивости бактерий к известным антибактериальным агентам становится основной возникшей проблемой при лечении бактериальных инфекционных болезней. Одним путем лечения бактериальных инфекционных болезней и особенно болезней, вызванных резистентными бактериями, является разработка более новых антибактериальных агентов, которые могут преодолеть резистентность бактерий. Coates et al. (Br. J. Pharmacol. 2007; 152(8), 1147-1154) сделали обзор новых подходов для разработки новых антибиотиков. Тем не менее, разработка новых антибактериальных агентов является сложной задачей. Например, Gwynn et al. (Annals of the New York Academy of Sciences, 2010, 1213: 5-19) рассмотрели проблемы, возникающие при открытии антибактериальных агентов.

Несколько антибактериальных агентов были описаны в известном уровне техники (см., например, международные заявки согласно РСТ №№ PCT/US2010/060923, PCT/EP2010/067647, PCT/US2010/052109, PCT/US2010/048109, PCT/GB2009/050609, PCT/EP2009/056178 и PCT/US2009/041200). Тем не менее, остается потребность в сильнодействующих антибактериальных средствах для предотвращения и/или лечения бактериальных инфекционных болезней, в том числе болезней, вызванных бактериями, которые являются резистентными к известным антибактериальным агентам.

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили азотсодержащие соединения с антибактериальными свойствами.

Сущность изобретения

Соответственно, предложены азотсодержащие соединения, способы получения таких соединений, фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, и способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта с помощью этих соединений.

В одном общем аспекте предложены соединения формулы (I)

или их стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли;

в которой

R₁ представляет собой

(а) водород,

(b) (CO)_n-R₃,

(c) COOR₄ или

(d) COCH₂COR₃,

n равно 0, 1 или 2;

R₂ представляет собой

(а) SO₃M,

(b) SO₂NH₂,

(c) PO₃M,

(d) CH₂COOM,

(e) CF₂COOM,

(f) CHFCOOM или

(g) CF₃;

М представляет собой водород или катион;

R₃ представляет собой

(а) водород,

(b) C₁-C₆-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, OR₅, CN, COOR₅, CONR₆R₇, NR₆R₇, NR₅COR₈, NR₅CONR₆R₇, гетероциклила, гетероарила, циклоалкила или арила,

(с) CN,

(d) NR₆R₇,

(e) CONR₆R₇,

(f) NHCONR₆R₇,

(g) арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C₁-C₆-алкила, OR₅, NR₆R₇, галогена, CN, CONR₆R₇, SO₂-алкила, SO₂-арила, OSO₂-алкила, OSO₂-арила или NHCONR₆R₇,

(h) гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C₁-C₆-алкила, OR₅, NR₆R₇, галогена, CN, CONR₆R₇, SO₂-алкила, SO₂-арила, OSO₂-алкила, OSO₂-арила, NHC(NH)NR₆R₇ или NHCONR₆R₇,

(i) гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C₁-C₆-алкила, OR₅, NR₆R₇, галогена, CN, CONR₆R₇, SO₂-алкила, SO₂-арила, OSO₂-алкила, OSO₂-арила или NHCONR₆R₇,

(j) циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C₁-C₆-алкила, OR₅, NR₆R₇, галогена, CN, CONR₆R₇, SO₂-алкила, SO₂-арила, OSO₂-алкила, OSO₂-арила или NHCONR₆R₇,

(k) циклоалкил, замещенный C₁-C₆-алкилом, где C₁-C₆-алкил дополнительно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из OR₅, NR₆R₇, галогена, CN или CONR₆R₇, или

(l) OR₈;

R₄ представляет собой

(а) водород,

(b) C₁-C₆-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, OR₅, CN, COOR₅, CONR₆R₇, NR₆R₇, NR₅COR₈, гетероциклила, гетероарила, циклоалкила или арила,

(с) арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C₁-C₆-алкила, OR₅, NR₆R₇, галогена, CN, CONR₆R₇, SO₂-алкила, SO₂-арила, OSO₂-алкила, OSO₂-арила или NHCONR₆R₇,

(d) гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C₁-C₆-алкила, OR₅, NR₆R₇, галогена, CN, CONR₆R₇, SO₂-алкила, SO₂-арила, OSO₂-алкила, OSO₂-арила или NHCONR₆R₇,

(e) гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C₁-C₆-алкила, OR₅, NR₆R₇, галогена, CN, CONR₆R₇, SO₂-алкила, SO₂-арила, OSO₂-алкила, OSO₂-арила или NHCONR₆R₇, или

(f) циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C₁-C₆-алкила, OR₅, NR₆R₇, галогена, CN, CONR₆R₇, SO₂-алкила, SO₂-арила, OSO₂-алкила, OSO₂-арила или NHCONR₆R₇;

R₅ и R₈, каждый независимо друг от друга, представляют собой

(а) водород или

(b) C₁-C₆-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, CONR₆R₇, NR₆R₇, гетероциклила, гетероарила, циклоалкила или арила;

R₆ и R₇, каждый независимо друг от друга, представляют собой

(а) водород,

(b) C₁-C₆-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, OR₅, CN, COOR₅, CONR₅R₈, NR₅R₈, NR₅COR₈, гетероциклила, гетероарила, циклоалкила или арила,

(с) арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C₁-C₆-алкила, OR₅, NR₅R₈, галогена, CN, CONR₅R₈, SO₂-алкила, SO₂-арила, OSO₂-алкила, OSO₂-арила или NHCONR₅R₈,

(d) гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C₁-C₆-алкила, OR₅, NR₅R₈, галогена, CN, CONR₅R₈, SO₂-алкила, SO₂-арила, OSO₂-алкила, OSO₂-арила или NHCONR₅R₈,

(e) гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C₁-C₆-алкила, OR₅, NR₅R₈, галогена, CN, CONR₅R₈, SO₂-алкила, SO₂-арила, OSO₂-алкила, OSO₂-арила или NHCONR₅R₈,

(f) циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C₁-C₆-алкила, OR₅, NR₅R₈, галогена, CN, CONR₅R₈, SO₂-алкила, SO₂-арила, OSO₂-алкила, OSO₂-арила или NHCONR₅R₈; или

(g) R₆ и R₇ соединяются друг с другом с образованием от четырех- до семичленного кольца.

В другом общем аспекте предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль.

В другом общем аспекте предложен способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем указанный способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли.

В другом общем аспекте предложен способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем инфекционная болезнь вызвана бактериями, продуцирующими один или несколько бета-лактамазных ферментов, причем способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли.

В другом общем аспекте предложен способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем указанный способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль.

В еще одном общем аспекте предложен способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем указанная инфекционная болезнь вызвана бактериями, продуцирующими один или несколько бета-лактамазных ферментов, где способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль.

В другом общем аспекте предложены фармацевтические композиции, содержащие (а) соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль и (b) по меньшей мере один ингибитор бета-лактамазы, выбранный из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемого производного.

В другом общем аспекте предложены фармацевтические композиции, содержащие (а) соединение формулы (I) или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль и (b) по меньшей мере один антибактериальный агент или его фармацевтически приемлемое производное.

В другом общем аспекте предложены фармацевтические композиции, содержащие (а) соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль, (b) по меньшей мере один ингибитор бета-лактамазы, выбранный из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемого производного и, (с) по меньшей мере один антибактериальный агент или его фармацевтически приемлемое производное.

В другом общем аспекте предложен способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем указанный способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей (а) соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль и (b) по меньшей мере один ингибитор бета-лактамазы, выбранный из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемого производного.

В еще одном общем аспекте предложен способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем инфекционная болезнь вызвана бактериями, продуцирующими один или несколько бета-лактамазных ферментов, где способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей (а) соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль и (b) по меньшей мере один ингибитор бета-лактамазы, выбранный из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемого производного.

В другом общем аспекте предложен способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем указанный способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей (а) соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль и (b) по меньшей мере один антибактериальный агент или его фармацевтически приемлемое производное.

В еще одном общем аспекте предложен способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем указанная инфекционная болезнь вызвана бактериями, продуцирующими один или несколько бета-лактамазных ферментов, где способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей (а) соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль и (b) по меньшей мере один антибактериальный агент или его фармацевтически приемлемое производное.

В другом общем аспекте предложен способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем указанный способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей (а) соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль, (b) по меньшей мере один ингибитор бета-лактамазы, выбранный из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемого производного, и (с) по меньшей мере один антибактериальный агент или его фармацевтически приемлемое производное.

В еще одном общем аспекте предложен способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем инфекционная болезнь вызвана бактериями, продуцирующими один или несколько бета-лактамазных ферментов, где способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей (а) соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль, (b) по меньшей мере один ингибитор бета-лактамазы, выбранный из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемого производного, и (с) по меньшей мере один антибактериальный агент или его фармацевтически приемлемое производное.

В другом общем аспекте предложен способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем указанный способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества (а) соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли и (b) по меньшей мере одного ингибитора бета-лактамазы, выбранного из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемого производного.

В еще одном общем аспекте предложен способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем указанная инфекционная болезнь вызвана бактериями, продуцирующими один или несколько бета-лактамазных ферментов, где способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества (а) соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли и (b) по меньшей мере одного ингибитора бета-лактамазы, выбранного из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемого производного.

В другом общем аспекте предложен способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем указанный способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества (а) соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли и (b) по меньшей мере одного антибактериального агента или его фармацевтически приемлемого производного.

В еще одном общем аспекте предложен способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем указанная инфекционная болезнь вызвана бактериями, продуцирующими один или несколько бета-лактамазных ферментов, где способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества (а) соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли и (b) по меньшей мере одного антибактериального агента или его фармацевтически приемлемого производного.

В другом общем аспекте предложен способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем указанный способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества (а) соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, (b) по меньшей мере одного ингибитора бета-лактамазы, выбранного из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемого производного, и (с) по меньшей мере одного антибактериального агента или его фармацевтически приемлемого производного.

В еще одном общем аспекте предложен способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем инфекционная болезнь вызвана бактериями, продуцирующими один или несколько бета-лактамазных ферментов, где способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества (а) соединения формулы (I) или его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, (b) по меньшей мере одного ингибитора бета-лактамазы, выбранного из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемого производного, и (с) по меньшей мере одного антибактериального агента или его фармацевтически приемлемого производного.

В другом общем аспекте предложены способы повышения антибактериальной эффективности антибактериального агента в организме субъекта, причем указанный способ содержит совместное введение указанного антибактериального агента или его фармацевтически приемлемого производного вместе с фармацевтически эффективным количеством соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли.

Подробности одного или нескольких вариантов осуществления изобретения изложены в нижеследующем описании. Другие отличительные признаки, задачи и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из следующего описания, включающего формулу изобретения.

Подробное описание изобретения

Теперь будут указаны примерные варианты осуществления, и в контексте для их описания будет использован специфический язык. Тем не менее, должно быть понятно, что при этом не предполагается никакого ограничения объема изобретения. Изменения и дополнительные модификации отличительных признаков изобретения, указанные в контексте, а также дополнительные применения принципов изобретения, указываемых в контексте, которые известны специалисту в рассматриваемой области техники, и имеющиеся в распоряжении данного описания, следует рассматривать в пределах объема изобретения. Следует отметить, что применяемые в данном описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа "а", "an" и "the" включают в себя множественные числа, если в контексте явно не указано иное. Все ссылки, включающие патенты, патентные заявки и литературы, цитированные в данном описании, специально включены в контекст посредством ссылки во всей их полноте.

Авторы изобретения неожиданно обнаружили новые азотсодержащие соединения, обладающие антибактериальными свойствами.

Термин "С₁-С₆алкил", применяемый в контексте, относится к разветвленному или неразветвленному ациклическому углеводородному радикалу, содержащему 1-6 атомов углерода. Типичные, не ограничивающие примеры "С₁-С₆алкила" включают в себя метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил и тому подобное. "С₁-С₆алкил" может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями. Типичные, не ограничивающие примеры таких заместителей включают в себя галоген, алкокси, CN, COOH, CONH₂, ОН, -NH₂, -NHCOCH₃, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил, арил и тому подобное.

Термин "циклоалкил", применяемый в контексте, относится к циклическим углеводородным радикалам с числом членов от трех до семи. Циклоалкильная группа необязательно имеет одну или несколько двойных или тройных связей или сочетание двойных связей и тройных связей, но не является ароматической. Типичные, не ограничивающие примеры циклоалкильных групп включают в себя циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан и циклогептан. Циклоалкил может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями. Типичные, не ограничивающие примеры таких заместителей включают в себя С₁-С₆алкил, галоген, алкокси, CN, COOH, CONH₂, ОН, NH₂, NHCOCH₃, гетероциклил, гетероарил, арил, SO₂-алкил, SO₂-арил, OSO₂-алкил, -OSO₂-арил и тому подобное.

Термин "гетероциклил", применяемый в контексте, относится к циклоалкильной группе с числом членов от четырех до семи, содержащей один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода или серы. Гетероциклоалкильная группа необязательно включает в себя одну или несколько двойных или тройных связей или сочетание двойных связей и тройных связей, но не является ароматической. Типичные, не ограничивающие примеры гетероциклоалкильных групп включают в себя азетидин, пирролидин, 2-оксопирролидин, имидазолидин-2-он, пиперидин, оксазин, тиазин, пиперазин, пиперазин-2,3-дион, морфолин, тиаморфолин, азапан и тому подобное. Гетероциклоалкил может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями. Типичные, не ограничивающие примеры таких заместителей включают в себя С₁-С₆алкил, галоген, алкокси, CN, COOH, CONH₂, ОН, NH₂, NHCOCH₃, гетероциклил, гетероарил, арил, SO₂-алкил, SO₂-арил, OSO₂-алкил, OSO₂-арил и тому подобное.

Термин "арил", применяемый в контексте, относится к моноциклическому или полициклическому ароматическому углеводороду. Типичные, не ограничивающие примеры арильных групп включают в себя фенил, нафтил, антраценил, флуоренил, фенантренил и тому подобное. Арильная группа может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями. Типичные, не ограничивающие примеры таких заместителей включают в себя С₁-С₆алкил, галоген, алкокси, CN, COOH, CONH₂, ОН, NH₂, NHCOCH₃, гетероциклил, гетероарил, арил, SO₂-алкил, SO₂-арил, OSO₂-алкил, OSO₂-арил и тому подобное.

Термин "гетероарил", применяемый в контексте, относится к моноциклической или полициклической ароматической углеводородной группе, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатомы, выбранные из атомов азота, кислорода и серы. Если гетероарильная группа содержит более чем один гетероатом, то гетероатомы могут быть одинаковыми или разными. Типичные, не ограничивающие примеры гетероарильных групп включают в себя 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол, 1,3,4-тиадиазол, 1,2,3,4-тетразол, 1,3-оксазол, 1,3-тиазол, пиридин, пиримидин, пиразин, пиридазин, фуран, пиррол, тиофен, имидазол, пиразол, бензофуран, бензотиофен, бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, тиазол и тому подобное. Гетероарильная группа может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями. Типичные, не ограничивающие примеры таких заместителей включают в себя С₁-С₆алкил, галоген, алкокси, CN, COOH, CONH₂, ОН, NH₂, NHCOCH₃, гетероциклил, гетероарил, арил, SO₂-алкил, SO₂-арил, OSO₂-алкил, OSO₂-арил и тому подобное.

Термин "стереоизомеры", применяемый в контексте, относится к соединениям, которые имеют одинаковый химический состав, но отличаться друг от друга расположением их атомов или групп в пространстве. Соединения формулы (I) могут содержать асимметричные или хиральные центры и поэтому существуют в различных стереоизомерных формах. Предполагается, что, если не указано иное, все стереоизомерные формы соединений формулы (I), а также их смеси, включающие в себя рацемические смеси, образуют часть настоящего изобретения. Кроме того, все геометрические изомеры и изомеры положения (в том числе цис- и транс-формы), а также их смеси также включены в объем настоящего изобретения. В общем, предполагается, что ссылка на соединение, включает в себя его стереоизомеры и смеси различных стереоизомеров.

Термин "необязательно замещенный", применяемый в контексте, означает, что замещение является необязательным и поэтому включает в себя как незамещенные, так и замещенные атомы и остатки. "Замещенный" атом или остаток означает, что любой атом водорода у указанного атома или остатка может быть заменен выбранным заместителем из указанной группы заместителей, при условии, что нормальная валентность указанного атома или остатка не превышена и что замещение приводит к образованию стабильного соединения.

Термин "фармацевтически приемлемая соль", применяемый в контексте, относится к одной или нескольким солям данного соединения, которое обладает желаемой фармакологической активностью в виде свободного соединения и которое не является как биологически, так и в другом отношении нежелательными. В общем, "фармацевтически приемлемые соли" относятся к солям, которые являются подходящими для применения в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобного и имеют приемлемое отношение польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Например, в публикации S. M. Berge et al. (J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)), включенной в контекст в качестве ссылки во всей ее полноте, подробно описываются различные фармацевтически приемлемые соли.

В общем, соединения согласно изобретению содержат основные (например, атомы азота), а также кислотные остатки (например, соединения формулы (I), в которой М представляет собой водород). Специалисту в данной области будет понятно, что, следовательно, такие соединения могут образовывать кислотные соли (образованные с неорганическими и/или органическими кислотами), а также основные соли (образованные с неорганическими и/или органическими основаниями). Такие соли можно получить при помощи процедур, описанных в данной области техники. Например, основный остаток можно превратить в его соль обработкой соединения подходящим количеством кислоты. Типичные, не ограничивающие примеры таких подходящих кислот включают в себя хлористоводородную кислоту, трифторуксусную кислоту, метансульфоновую кислоту или тому подобное. Или же остаток кислоты можно превратить в его соль обработкой подходящим основанием. Типичные, неограничивающие примеры таких оснований включают в себя карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия или тому подобное. В случае соединений, содержащих более одной функциональной группы, способной превратиться в соль, каждую такую функциональную группу можно превратить в соль независимо. Например, в случае соединений, содержащих два основных атома азота, один основный атом азота может образовывать соль с одной кислотой, тогда как другой основный атом азота может образовывать соль с другой кислотой. Некоторые соединения согласно настоящему изобретению содержат как кислотные, так и основные остатки, и поэтому могут образовывать внутренние соли или соответствующие цвиттерионы. В общем предполагается, что все фармацевтически приемлемые формы солей соединений формулы (I) согласно изобретению, включающие кислотно-аддитивные соли, основно-аддитивные соли, цвиттерионы или тому подобное, находятся в пределах объема настоящего изобретения и обычно называются фармацевтически приемлемыми солями.

Термин "галоген" или "гало", применяемый в контексте, относится к хлору, брому, фтору или йоду.

Термин "инфекционная болезнь" или “бактериальная инфекционная болезнь”, применяемый в контексте, включает в себя присутствие бактерий внутри субъекта или на субъекте, причем, если рост бактерий ингибировали, это может быть полезным для субъекта. Как таковой термин "инфекционная болезнь" в дополнение к указанию на присутствие бактерий, относится также к обычной флоре, которая является нежелательной. Термин "инфекционная болезнь" включает в себя инфекционную болезнь, вызванную бактериями.

Термин "лечить" или "лечение", применяемый в контексте, относится к введению лекарственного средства, в том числе фармацевтической композиции, или одного или нескольких фармацевтически активных ингредиентов, для профилактических и/или терапевтических целей. Термин "профилактическое лечение" относится к лечению субъекта, который еще не заражен, но который восприимчив к заражению, или же иным образом имеет риск заражения (предотвращение бактериальной инфекционной болезни). Термин "терапевтическое лечение" относится к введению терапевтического средства субъекту, уже страдающему инфекционной болезнью. Термин "лечить" или "лечение", применяемый в контексте, относится также к введению композиции или одного или нескольких фармацевтически активных ингредиентов, обсужденных в контексте, с дополнительными фармацевтически активными или неактивными ингредиентами или без таких ингредиентов, для того, чтобы (i) ослабить или устранить бактериальную инфекционную болезнь или один или несколько симптомов бактериальной инфекционной болезни или (ii) замедлить развитие бактериальной инфекционной болезни или одного или более симптомов бактериальной инфекционной болезни, или (iii) уменьшить тяжесть бактериальной инфекционной болезни или одного или нескольких симптомов бактериальной инфекционной болезни, или (iv) подавить клиническое проявление бактериальной инфекционной болезни, или (v) подавить проявления побочных симптомов бактериальной инфекционной болезни.

Термин "фармацевтически эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество", или "эффективное количество", применяемый в контексте, относится к количеству, которое обладает терапевтическим действием, или является количеством, требуемым для достижения терапевтического действия у субъекта. Например, терапевтически или фармацевтически эффективным количеством антибактериального агента или фармацевтической композиции является количество антибактериального агента или фармацевтической композиции, необходимое для достижения нужного терапевтического действия, которое можно оценить по результатам клинических испытаний, исследований инфекции на модельных животных и/или исследований in vitro (например, в агаровых или бульонных средах). Фармацевтически эффективное количество зависит от нескольких факторов, включающих в себя, но не ограничивающихся ими, микроорганизмы (например, бактерии), принимающие участие в болезни, характеристики субъекта (например, рост, массу, пол, возраст и история болезни), тяжесть инфекционной болезни и конкретный тип применяемого антибактериального агента. Для профилактических лечений терапевтически или профилактически эффективным количеством является количество, которое будет эффективным при предотвращении микробной (например, бактериальной) инфекционной болезни.

Термин "введение" включает в себя доставку композиции или одного или нескольких фармацевтически активных ингредиентов пациенту, включая, например, доставку с помощью любых подходящих способов, которые служат для доставки композиции или ее активных ингредиентов или других фармацевтически активных ингредиентов к месту инфекции. Способ введения может изменяться в зависимости от различных факторов, таких как, например, компоненты фармацевтической композиции или природа фармацевтически активных или инертных ингредиентов, место возможной или фактической инфекции, микроорганизм, принимающий участие в болезни, тяжесть инфекционной болезни, возраст и физическое состояние пациента и тому подобное. Некоторые неограничивающие примеры путей введения композиции или фармацевтически активного ингредиента субъекту согласно настоящему изобретению включают в себя пероральный, внутривенный, местный, интрареспираторный, внутрибрюшинный, внутримышечный, парентеральный, сублингвальный, чрескожный, интраназальный, аэрозольный, внутриглазной, внутритрахеальный, ректальный, вагинальный пути, введение с помощью генной пушки, кожного пластыря, глазных капель, ушных капель или жидкости для полоскания рта. В случае фармацевтической композиции, содержащей более одного ингредиента (активного или инертного), одним способом введения таких композиций является смешивание ингредиентов (например, для получения подходящей дозированной лекарственной формы, такой как таблетка, капсула, раствор, порошок и тому подобное) и затем введение лекарственной формы. Альтернативно, ингредиенты можно также вводить раздельно (одновременно или один за другим), поскольку эти ингредиенты обеспечивают достижение полезных терапевтических уровней, так что композиция в целом обеспечивает синергическое и/или желаемое действие.

Термин "рост", применяемый в контексте, относится к росту одного или нескольких микроорганизмов и включает в себя репродукцию или распространение клеток популяции микроорганизма (например, бактерий). Такой термин включает в себя также поддержание продолжительных метаболических процессов микроорганизма, в том числе процессов, которые сохраняют жизнеспособность микроорганизмов.

Термин "эффективность", применяемый в контексте, относится к возможности лечения или способности композиции или одного или нескольких фармацевтически активных ингредиентов индуцировать желаемое биологическое действие у субъекта. Например, термин “антибактериальная эффективность” композиции или антибактериального агента относится к способности композиции или антибактериального агента предотвращать или лечить микробную (например, бактериальную) инфекционную болезнь у субъекта.

Термин "синергический" или "синергизм", применяемый в контексте, относится к взаимодействию двух или более агентов, так чтобы их совместное действие было больше, чем их индивидуальные действия.

Термин "антибактериальный агент", применяемый в контексте, относится к любому веществу, соединению или комбинации веществ или комбинации соединений, способных (i) ингибировать, уменьшать или предотвращать рост бактерий; (ii) ингибировать или снижать способность бактерий вызывать инфекционную болезнь у пациента, или (iii) ингибировать или уменьшать способность бактерий к размножению или сохранению инфективности в окружающей среде. Термин "антибактериальный агент" относится также к соединениям, способным снижать инфективность или вирулентность бактерий.

Термин "бета-лактамный антибактериальный агент", применяемый в контексте, относится к соединениям с антибактериальными свойствами, содержащим бета-лактамное кольцо в своей молекулярной структуре.

Термин "бета-лактамаза", применяемый в контексте, относится к любому ферменту или белку или любому другому веществу, которое разрушает бета-лактамное кольцо. Термин "бета-лактамаза" включает в себя ферменты, которые продуцируются бактериями и обладают способностью гидролизовать бета-лактамное кольцо в бета-лактамном соединении, либо частично, либо полностью.

Термин "ингибитор бета-лактамазы", применяемый в контексте, относится к соединению, способному ингибировать активность одного или нескольких бета-лактамазных ферментов, либо частично, либо полностью.

Термин "фармацевтически инертный ингредиент" или "носитель", или "наполнитель" относится к соединению или веществу, применяемому для облегчения введения соединения, включая, например, применение для повышения растворимости соединения. Типичные, неограничивающие примеры твердых носителей включают в себя крахмал, лактозу, дикальцийфосфат, сахарозу и каолин и так далее. Типичные, неограничивающие примеры жидких носителей включают в себя стерильную воду, физиологический раствор, буферы, неионогенные поверхностно-активные вещества и пищевые масла, такие как масло, арахисовое и кунжутное масла и так далее. Кроме того, в композицию можно включать различные вспомогательные вещества, обычно применяемые в данной области. Эти и другие такие соединения описаны в литературе, например, в Merck Index (Merck & Company, Rahway, N.J.). Аргументы для включения различных компонентов в фармацевтические композиции описаны, например, в публикации Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman′s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8^th Ed., Pergamon Press., которая вк