Приемлемый для инъекций раствор по меньшей мере одного базального инсулина

Приемлемый для инъекций раствор по меньшей мере одного базального инсулина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

[0001] Изобретение относится к терапии путем инъекций инсулина одного или нескольких видов для лечения диабета.

[0002] Инсулинотерапия или терапия диабета путем инъекций инсулина в последние годы претерпела значительный прогресс, в частности, благодаря разработке новых видов инсулина, обеспечивающих коррекцию уровня глюкозы в крови пациентов, что позволяет лучше моделировать физиологическую активность поджелудочной железы.

[0003] Для покрытия суточной потребности в инсулине пациентам с диабетом в настоящее время согласно общей схеме предлагается два вида инсулинов, имеющих комплементарное действие: прандиальные инсулины (или инсулины, называемые инсулинами быстрого действия) и базальные инсулины (или инсулины, называемые инсулинами медленного действия).

[0004] Прандиальные инсулины обеспечивают быстрое усвоение (метаболизацию и/или депонирование) глюкозы, потребленной во время завтраков и обедов. Пациент должен осуществлять инъекции прандиального инсулина перед каждым приемом пищи или приблизительно от 2 до 3 инъекций в день. Наиболее часто используемые прандиальные инсулины представляют собой рекомбинантный инсулин человека, препараты NovoLog^® (инсулин аспарт от компании NOVO NORDISK), Humalog^® (инсулин лизпро от компании ELI LILLY) и Apidra^® (инсулин глулизин от компании SANOFI-AVENTIS).

[0005] Базальные инсулины обеспечивают поддержание гликемического гомеостаза пациента в периоды между приемами пищи. Они действуют в основном путем блокирования эндогенного продуцирования глюкозы (глюкозы, продуцируемой печенью). Ежедневная доза базального инсулина соответствует в общем случае 40-50% от общей суточной потребности в инсулине. В зависимости от применяемого базального инсулина эту дозу распределяют на 1 или 2 инъекции, регулярно осуществляемые в течение дня. Наиболее часто применяемые базальные инсулины представляют собой препараты Levemir^® (инсулин детемир от компании NOVO NORDISK) и Lantus^® (инсулин гларгин от компании SANOFI-AVENTIS).

[0006] Для полноты информации следует отметить препарат NPH (сокращенно от Neutral Protamine Hagedorn (нейтральный протамин Хагедорна); Humuline NPH^®, Insulatard^®), представляющий собой наиболее старый базальный инсулин. Этот состав представляет собой результат осаждения инсулина человека (представляющего собой соединение анионного типа при нейтральном значении pH) протамином, представляющим собой белок катионного типа. Эти микрокристаллы находятся в диспергированном состоянии в водной суспензии и медленно растворяются после подкожной инъекции. Такое медленное растворение обеспечивает пролонгированное высвобождение инсулина. Однако такое высвобождение не обеспечивает постоянную концентрацию инсулина с течением времени. Профиль высвобождения по форме представляет колокол и наблюдается в течение только от 12 до 16 часов. Таким образом, инъекции осуществляют два раза в день. Базальный инсулин NPH является значительно менее эффективным, чем современные базальные инсулины Levemir^® и Lantus^®. NPH представляет собой препарат базального инсулина промежуточного действия.

[0007] Принцип действия NPH изменился с появлением аналоговых инсулинов быстрого действия, позволяющих получать препараты, называемые "Premix" и обеспечивающие одновременно быстрое и промежуточное действие. Препараты NovoLog Mix^® (NOVO NORDISK) и Humalog Mix^® (ELI LILLY) представляют собой композиции, содержащие аналоговые инсулины быстрого действия Novolog^® и Humalog^®, частично связанные в комплекс протамином. Таким образом, эти композиции содержат микрокристаллы инсулина, действие которого называют промежуточным, и часть инсулина, который остался в растворенном виде и действие которого является быстрым. Эти композиции в хорошей степени обладают преимуществом инсулина быстрого действия, но у них есть также недостаток, свойственный NPH, т.е. продолжительность действия ограничена длительностью от 12 до 16 часов, а профиль высвобождения инсулина имеет форму колокола. Однако такие соединения позволяют пациенту осуществлять только одну инъекцию базального инсулина промежуточного действия с прандиальным инсулином быстрого действия. Тем не менее многие пациенты хотели бы уменьшить число инъекций.

[0008] Базальные инсулины, коммерчески реализуемые в настоящее время и находящиеся в настоящее время на стадии клинических разработок, могут быть классифицированы в зависимости от технического решения, которое обеспечивает пролонгированное действие, для чего до настоящего времени реализуют два подхода.

[0009] Первый подход, относящийся к инсулину детемир, основан на связывании с альбумином in vivo. Он представляет собой аналог, растворимый при pH=7 и содержащий боковую цепь жирной кислоты (тетрадеканоил), которая прикреплена в положении B29 и которая in vivo позволяет этому инсулину связываться с альбумином. Его пролонгированное действие обязано, главным образом, этому сродству к альбумину после подкожной инъекции.

[00010] Однако его фармакокинетический профиль не обеспечивает суточного покрытия, что наиболее часто принуждает использовать его в виде двух инъекций в день.

[00011] Другие базальные инсулины, растворимые при pH=7, такие как Degludec^®, в настоящее время находятся в стадии разработки. Degludec^® также содержит боковую цепь жирной кислоты, прикрепленную к инсулину (гексадекандиоил-γ-L-Glu).

[00012] Второй подход, относящийся к инсулину гларгин, состоит в осаждении при физиологическом значении pH. Он представляет собой аналог инсулина человека, полученный путем удлинения C-концевой части цепи B инсулина человека двумя остатками аргинина и замещения остатка аспарагина A21 остатком глицина (US 5656722). Присоединение двух остатков аргинина было предусмотрено для регулирования pI (изоэлектрической точки) инсулина гларгин при физиологическом значении pH, чтобы таким образом сделать этот аналог инсулина нерастворимым в физиологической среде.

[00013] Замещение Α21 было предусмотрено для того, чтобы сделать инсулин гларгин стабильным при значениях pH в кислой области и иметь возможность, таким образом, получать его в форме приемлемого для инъекций раствора при значениях pH в кислой области. В случае подкожной инъекции переход инсулина гларгин от значения pH в кислой области (pH=4-4,5) до физиологического значения pH (нейтральное значение pH) вызывает его осаждение под кожей. Последующее медленное растворение микрочастиц инсулина гларгин обеспечивает медленное и пролонгированное действие.

[00014] Гипогликемизирующее действие инсулина гларгин является практически постоянным на протяжении 24 часов, что позволяет большей части пациентов ограничиваться только одной инъекцией в день.

[00015] Инсулин гларгин в настоящее время считается наилучшим базальным инсулином, реализуемым коммерчески.

[00016] Однако находящееся в кислой области значение pH композиций базальных инсулинов, изоэлектрическая точка которых находится в интервале от 5,8 до 8,5, типа инсулина гларгин, мешает любой фармацевтической комбинации с другими белками и, в частности, с прандиальными инсулинами, поскольку последние являются нестабильными при значениях pH в кислой области.

[00017] Однако до настоящего времени никто не пытался осуществить солюбилизацию базальных инсулинов, изоэлектрическая точка которых находится в интервале от 5,8 до 8,5, типа инсулина гларгин, при нейтральном значении pH, сохраняя при этом разницу в растворимости между средой in vitro (в эксципиенте) и средой in vivo (под кожей), независимо от значения pH.

[00018] На практике принцип действия базальных инсулинов, типа инсулина гларгин, описанный ранее и состоящий в том, что они являются растворимыми при значениях pH в кислой области и выпадают в осадок при физиологическом значении pH, отклоняется специалистами в данной области техники в любом варианте решения, при котором инсулин типа инсулина гларгин был бы солюбилизирован при pH=6-8, сохраняя при этом свое существенное свойство, состоящее в выпадении в осадок в среде под кожей.

[00019] В то же время, невозможность получения композиций прандиального инсулина при значениях pH в кислой области основана на том, что прандиальный инсулин в этих условиях вступает во вторичную реакцию деамидирования в положении A21, что не позволяет отвечать требованиям Фармакопеи США, а именно по содержанию меньше 5% вторичных соединений через 4 недели хранения при 30°C.

[00020] Кроме того, находящееся в кислой области значение pH композиций базальных инсулинов, изоэлектрическая точка которых находится в интервале от 5,8 до 8,5, типа инсулина гларгин, мешает также любой экстемпоральной комбинации с прандиальными инсулинами при нейтральном значении pH.

[00021] Недавнее клиническое исследование, представленное на 69-й научной сессии Американской диабетической ассоциации, Нью-Орлеан, Луизиана, 5-9 июня 2009 года, позволило проверить это ограничение применения инсулина гларгин. Доза инсулина гларгин и доза прандиального инсулина (в данном случае, инсулина лизпро) были смешаны непосредственно перед инъекцией (E. Cengiz et al., 2010; Diabetes care - 33(5):1009-12). Этот эксперимент позволил выявить значительную задержку в фармакокинетическом и фармакодинамическом профилях прандиального инсулина, что может обуславливать случаи постпрандиальной и ночной гипогликемии. Это исследование в должной степени подтверждает несовместимость инсулина гларгин с инсулинами быстрого действия, коммерчески реализуемыми в настоящее время.

[00022] При этом в инструкции по применению препарата Lantus^®, представляющего собой коммерчески реализуемый препарат на основе инсулина гларгин от компании SANOFI-AVENTIS, пользователям в ясной форме указано не готовить никаких смесей с раствором прандиального инсулина по причине серьезного риска изменения фармакокинетики и фармакодинамики смешанного инсулина гларгин и/или прандиального инсулина.

[00023] Однако в отношении терапии результаты клинических исследований, представленные на 70-й ежегодной научной сессии Американской диабетической ассоциации (ADA) в 2010 году, см. рефераты 2163-PO и 0001-LB, в частности, исследования, проведенные компанией SANOFI-AVENTIS, показали, что лечение, осуществляемое препаратом Lantus^®, инсулином гларгин и прандиальным инсулином, является более эффективным, чем лечение на основе препаратов типа "Premix", Novolog Mix^® или Humalog Mix^®.

[00024] В отношении комбинаций инсулина гларгин и инсулина быстрого действия компания Biodel описала, в частности в заявке US 7718609, композиции, содержащие базальный инсулин и прандиальный инсулин при значении pH в интервале от 3,0 до 4,2 в присутствии хелатообразующего агента и многоосновных кислот. В этой заявке описана процедура, позволяющая сделать прандиальный инсулин при значениях pH в кислой области совместимым с инсулином типа инсулина гларгин. Однако в ней не описано получение комбинаций инсулина типа инсулина гларгин и прандиального инсулина при нейтральном значении pH.

[00025] Анализ композиций, описанных в литературе и патентах, показал, что нерастворимость базальных инсулинов типа инсулина гларгин при pH=7 представляет собой необходимое предварительное условие для обеспечения его медленного действия. В силу этого, все растворы, предложенные для комбинирования с другими препаратами, такими, как прандиальные инсулины, разработаны на основе испытаний по солюбилизации или стабилизации прандиальных инсулинов при значениях pH в кислой области, см., например, WO 2007/121256 и WO 2009/021955.

Неожиданным образом выяснилось, что композиции по настоящему изобретению позволяют солюбилизировать при pH=7 базальный инсулин, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5.

Неожиданным образом, композиции по настоящему изобретению позволяют поддерживать в течение длительного времени гипогликемизирующую активность базального инсулина, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, несмотря на его солюбилизацию при pH=7 перед инъекцией. Это замечательное свойство обусловлено тем, что инсулин типа инсулина гларгин, солюбилизированный при pH=7, в композиции по настоящему изобретению осаждается в подкожной среде вследствие изменения состава среды. Элемент, запускающий осаждение инсулина типа инсулина гларгин, представляет собой не изменение pH, а изменение состава окружающей среды во время перехода фармацевтической композиции в физиологическую среду.

[00026] Настоящее изобретение вследствие решения проблемы растворимости при pH=7 позволяет:

- предложить приемлемую для инъекций композицию, предназначенную для лечения диабета и содержащую базальный инсулин, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, в виде гомогенного раствора с pH=7 при сохранении его биологической активности и его профиля действия;

- предложить композицию в форме состава, содержащего комбинацию базального инсулина, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5 и прандиального инсулина без изменения профиля активности прандиального инсулина, растворимого при pH=6-8 и нестабильного при значениях pH в кислой области, при сохранении профиля базального действия, свойственного базальному инсулину;

- предложить приемлемую для инъекций композицию, предназначенную для лечения диабета и содержащую, кроме того, комбинацию базального инсулина, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, и производного соединения или аналога желудочно-кишечного гормона, такого как GLP-1 или "glucagon like peptide-1" (глюкагон-подобный пептид-1);

- уменьшить число инъекций у пациентов;

- обеспечить указанным композициям соответствие требованиям американской и европейской фармакопей.

[00027] Неожиданным образом, в комбинациях инсулина типа инсулина гларгин с прандиальным инсулином, являющихся объектами настоящего изобретения, быстрое действие прандиального инсулина сохраняется, несмотря на осаждение инсулина типа инсулина гларгин в подкожной среде.

[00028] Настоящее изобретение относится к композиции в форме приемлемого для инъекций водного раствора, имеющего значение pH в интервале от 6,0 до 8,0 и содержащего по меньшей мере:

a) базальный инсулин, изоэлектрическая точка которого pI находится в интервале от 5,8 до 8,5;

b) декстран, имеющий в качестве заместителей карбоксилатные радикалы-носители зарядов и гидрофобные радикалы формулы I или формулы II:

где:

• R представляет собой -OH или выбран из группы, в которую входят радикалы:

○ -(f-[A]-COOH)_n;

○ -(g-[B]-k-[D])_m, причем D содержит по меньшей мере одну алкильную цепочку, содержащую по меньшей мере 8 атомов углерода;

• n означает степень замещения гликозидных остатков группировками -f-[A]-COOH, при этом 0,1≤n≤2;

• m означает степень замещения гликозидных остатков группировками -g-[B]-k-[D], при этом 0<m≤0,5;

• q означает степень полимеризации гликозидных остатков, то есть, среднее число гликозидных остатков в цепи полисахарида, при этом 3≤q≤50;

• -(f-[A]-COOH)_n;

○ -A- означает линейный или разветвленный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода; причем указанный радикал -A-:

○ связан c гликозидным остатком через функциональную группу f, выбранную из группы, в которую входят функциональные группы простого эфира, сложного эфира и карбаматная группа;

• -(g-[B]-k-[D])_m;

○ -B- означает по меньшей мере двухвалентный линейный или разветвленный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода; причем указанный радикал -B-:

○ связан c гликозидным остатком через функциональную группу g, выбранную из группы, в которую входят функциональные группы простого эфира, сложного эфира и карбаматная группа;

○ связан c радикалом -D через функциональную группу k; причем k выбрана из группы, в которую входят функциональная группа сложного эфира, амидная и карбаматная группы; причем указанный радикал -D:

• представляет собой радикал -X(-l-Y)_p, где X представляет собой по меньшей мере двухвалентный радикал, содержащий от 1 до 12 атомов, выбранных из группы, в которую входят атомы C, N или O, при необходимости связанный с карбокси- или аминогруппами и/или происходящий из аминокислоты, двухатомного спирта, диамина или моноаминированного или диаминированного моно- или полиэтиленгликоля; Y представляет собой линейный или циклический алкил, алкиларил или арилалкил C8-C30, имеющий при необходимости в качестве заместителей один или несколько алкилов C1-C3; p≥1, а l представляет собой функциональную группу, выбранную из группы, в которую входят функциональная группа сложного эфира, амидная и карбаматная группы;

• f, g и k являются одинаковыми или разными;

• кислотные группы находятся в форме солей со щелочными катионами, выбранными из группы, в которую входят Na⁺ и K⁺;

• в случае, когда p=1, если Y представляет собой алкил C8-C14, то q*m ≥ 2, если Y представляет собой алкил C15, то q*m ≥ 2, и если Y представляет собой алкил C16-C20, то q*m ≥ 1;

• в случае, когда p≥2, если Y представляет собой алкил C8-C9, то q*m ≥ 2, если Y представляет собой алкил C10-C16, то q*m ≥ 0,2;

где:

• R представляет собой -OH или радикал -(f-[A]-COOH)_n:

○ -A- означает линейный или разветвленный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода; причем указанный радикал -A-:

○ связан c гликозидным остатком через функциональную группу f, выбранную из группы, в которую входят функциональные группы простого эфира, сложного эфира или карбаматная группа;

○ n означает степень замещения гликозидных остатков группировками -f-[A]-COOH, при этом 0,1≤n≤2;

• R' выбран из группы, в которую входят радикалы:

○ -C(O)NH-[E]-(o-[F])_t;

○ -CH₂N(L)_z-[E]-(o-[F])_t;

где:

○ z означает целое положительное число, равное 1 или 2;

○ L выбран из группы, в которую входят:

▪ -H, а z равно 1, и/или

▪ -[A]-COOH, а z равно 1 или 2, если f представляет собой функциональную группу простого эфира;

▪ -CO-[A]-COOH, а z равно 1, если f представляет собой функциональную группу простого эфира;

▪ -CO-NH-[A]-COOH, а z равно 1, если f представляет собой карбаматную группу;

○ -[E]-(o-[F])_t:

▪ -E- означает по меньшей мере двухвалентный линейный или разветвленный радикал, содержащий от 1 до 8 атомов углерода и при необходимости гетероатомы, такие как O, N или S;

▪ -F- представляет собой линейный или циклический алкил, алкиларил или арилалкил C12-C30, имеющий при необходимости в качестве заместителей один или несколько алкилов C1-C3;

▪ o представляет собой функциональную группу, выбранную из группы, в которую входят функциональные группы простого эфира, сложного эфира, амидная или карбаматная группа;

▪ t означает целое положительное число, равное 1 или 2;

• q означает степень полимеризации гликозидных остатков, то есть, среднее число гликозидных остатков в цепи полисахарида, при этом 3≤q≤50;

• кислотные группы находятся в форме солей со щелочными катионами, выбранными из группы, в которую входят Na⁺ и K⁺;

• в случае, когда z=2, атом азота находится в форме четвертичного аммония.

[00029] В одном из вариантов осуществления, в случае, когда p=1, если Y означает группу C21-C30, то q*m ≥ 1.

[00030] В одном из вариантов осуществления, в случае, когда p=1, если Y означает группу C21-C30, то q*m ≥ 0,1.

[00031] В одном из вариантов осуществления радикал -(f-[A]-COOH)_n представляет собой радикал, в котором:

• -A- означает радикал, содержащий 1 атом углерода; причем указанный радикал -A- связан c гликозидным остатком через функциональную группу f простого эфира.

[00032] В одном из вариантов осуществления радикал -(g-[B]-k-[D])_m представляет собой радикал, в котором:

• -B- означает радикал, содержащий 1 атом углерода; причем указанный радикал -B- связан c гликозидным остатком через функциональную группу g простого эфира;

• X означает радикал, происходящий из аминокислоты.

[00033] В одном из вариантов осуществления радикал -(f-[A]-COOH)_n представляет радикал, в котором:

• -A- означает радикал, содержащий 1 атом углерода; причем указанный радикал -A- связан c гликозидным остатком через функциональную группу f простого эфира;

• радикал -(g-[B]-k-[D])_m представляет собой радикал, в котором:

• -B- означает радикал, содержащий 1 атом углерода; причем указанный радикал -B- связан c гликозидным остатком через функциональную группу g простого эфира;

• X означает радикал, происходящий из аминокислоты;

• k означает амидную группу.

[00034] В одном из вариантов осуществления декстран, имеющий в качестве заместителей карбоксилатные радикалы-носители зарядов и гидрофобные радикалы, соответствует формуле III:

где:

• R представляет собой -OH или выбран из группы, в которую входят радикалы:

○ -(f-[A]-COOH)_n;

○ -(g-[B]-k-[D])_m, причем D содержит по меньшей мере одну алкильную цепочку, содержащую по меньшей мере 8 атомов углерода;

• n означает степень замещения гликозидных остатков группировками -f-[A]-COOH, при этом 0,1≤n≤2;

• m означает степень замещения гликозидных остатков группировками -g-[B]-k-[D], при этом 0<m≤0,5;

• q означает степень полимеризации гликозидных остатков, то есть, среднее число гликозидных остатков в цепи полисахарида, при этом 3≤q≤50;

• -(f-[A]-COOH)_n:

○ -A- означает линейный или разветвленный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода; причем указанный радикал -A-:

○ связан c гликозидным остатком через функциональную группу f, выбранную из группы, в которую входят функциональные группы простого эфира, сложного эфира и карбаматная группа;

• -(g-[B]-k-[D])_m:

○ -B- означает по меньшей мере двухвалентный линейный или разветвленный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода; причем указанный радикал -B-:

○ связан c гликозидным остатком через функциональную группу g, выбранную из группы, в которую входят функциональные группы простого эфира, сложного эфира и карбаматная группа;

○ связан c радикалом -D через функциональную группу k; причем k выбрана из группы, в которую входят функциональная группа сложного эфира, амидная и карбаматная группы; причем указанный радикал -D:

• представляет собой радикал -X(-l-Y)_p, где X представляет собой по меньшей мере двухвалентный радикал, содержащий от 1 до 12 атомов, выбранных из группы, в которую входят атомы C, N или O, при необходимости связанный с карбокси- или аминогруппами и/или происходящий из аминокислоты, двухатомного спирта, диамина или моноаминированного или диаминированного моно- или полиэтиленгликоля; Y представляет собой линейный или циклический алкил, алкиларил или арилалкил C8-C20, имеющий при необходимости в качестве заместителей один или несколько алкилов C1-C3; p≥1, а l представляет собой функциональную группу, выбранную из группы, в которую входят функциональная группа сложного эфира, амидная и карбаматная группы;

• f, g и k являются одинаковыми или разными;

• кислотные группы находятся в форме солей со щелочными катионами, выбранными из группы, в которую входят Na⁺ и K⁺;

• в случае, когда p=1, если Y представляет собой алкил C8-C14, то q*m ≥ 2, если Y представляет собой алкил C15, то q*m ≥ 2, и если Y представляет собой алкил C16-C20, то q*m ≥ 1;

• в случае, когда p≥2, если Y представляет собой алкил C8-C11, то q*m ≥ 2, если Y представляет собой алкил C12-C16, то q*m ≥ 0,3.

[00035] В одном из вариантов осуществления декстран, имеющий в качестве заместителей карбоксилатные радикалы-носители зарядов и гидрофобные радикалы, соответствует формуле IV:

где:

• R представляет собой -OH или выбран из группы, в которую входят радикалы:

○ -(f-[A]-COOH)_n;

○ -(g-[B]-k-[D])_m, причем D содержит по меньшей мере одну алкильную цепочку, содержащую по меньшей мере 8 атомов углерода;

• n означает степень замещения гидроксильных групп -OH группировками -f-[A]-COOH в расчете на один гликозидный остаток; при этом 0,1 ≤ n ≤ 2;

• m означает степень замещения гидроксильных групп -OH группировками -g-[B]-k-[D] в расчете на один гликозидный остаток; при этом 0 < m ≤ 0,5;

• q означает степень полимеризации гликозидных остатков, то есть, среднее число гликозидных остатков в цепи полисахарида, при этом 3 ≤ q ≤ 50;

• -(f-[A]-COOH)_n;

○ -A- означает линейный или разветвленный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода; причем указанный радикал -A-:

○ связан c гликозидным остатком через функциональную группу f, выбранную из группы, в которую входят функциональные группы простого эфира, сложного эфира и карбаматная группа;

• -(g-[B]-k-[D])_m;

○ -B- означает по меньшей мере двухвалентный линейный или разветвленный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода; причем указанный радикал -B-:

○ связан c гликозидным остатком через функциональную группу g, выбранную из группы, в которую входят функциональные группы простого эфира, сложного эфира и карбаматная группа;

○ связан c радикалом -D через функциональную группу k; причем k выбрана из группы, в которую входят функциональная группа сложного эфира, амидная и карбаматная группы; причем указанный радикал -D:

• представляет собой радикал -X(-l-Y)_p, где X представляет собой по меньшей мере двухвалентный радикал, содержащий от 1 до 12 атомов, выбранных из группы, в которую входят атомы C, N или O, при необходимости связанный с карбокси- или аминогруппами и/или происходящий из аминокислоты, двухатомного спирта, диамина или моноаминированного или диаминированного моно- или полиэтиленгликоля; Y представляет собой линейный или циклический алкил, алкиларил или арилалкил C8-C30, имеющий при необходимости в качестве заместителей один или несколько алкилов C1-C3; p≥1, а l представляет собой функциональную группу, выбранную из группы, в которую входят функциональная группа сложного эфира, амидная и карбаматная группы;

• f, g и k являются одинаковыми или разными;

• кислотные группы находятся в форме солей со щелочными катионами, выбранными из группы, в которую входят Na⁺ и K⁺;

• в случае, когда p=1, если Y представляет собой алкил C8-C14, то q*m ≥ 2, если Y представляет собой алкил C15, то q*m ≥ 2, и если Y представляет собой алкил C16-C30, то q*m ≥ 1;

• в случае, когда p≥2, если Y представляет собой алкил C8-C9, то q*m ≥ 2, если Y представляет собой алкил C10-C16, то q*m ≥ 0,2.

[00036] Приведенная структура соответствует изображению, обычно используемому для отображения декстрана, представляющего собой полисахарид, образованный большей частью цепочками гликозидных остатков со связями (1,6), что и отображает принятое изображение. Декстран в общем случае содержит в количестве приблизительно 5% также цепочки со связями (1,3), которые не представлены намеренно, но также входят в объем патентной охраны настоящего изобретения.

[00037] Под базальным инсулином, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, понимают инсулин, который является нерастворимым при pH=7 и продолжительность действия которого составляет от 8 до 24 часов или больше в стандартных моделях диабета.

[00038] Эти базальные инсулины, изоэлектрическая точка которых находится в интервале от 5,8 до 8,5, представляют собой рекомбинантные инсулины, первичная структура которых была модифицирована главным образом за счет введения основных аминокислот, таких как аргинин или лизин. Они описаны, например, в следующих патентах, заявках или публикациях WO 2003/053339, WO 2004/096854, US 5656722 и US 6100376.

[00039] В одном из вариантов осуществления базальный инсулин, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, представляет собой инсулин гларгин.

[00040] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат 100 ЕД/мл (или приблизительно 3,6 мг/мл) базального инсулина, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5.

[00041] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат 40 ЕД/мл базального инсулина, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5.

[00042] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат 200 ЕД/мл базального инсулина, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5.

[00043] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат 300 ЕД/мл базального инсулина, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5.

[00044] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат 400 ЕД/мл базального инсулина, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5.

[00045] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат 500 ЕД/мл базального инсулина, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5.

[00046] В одном из вариантов осуществления массовое соотношение между базальным инсулином, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, и замещенным декстраном, т.е. массовое соотношение "замещенный декстран/базальный инсулин", составляет от 0,2 до 5.

[00047] В одном из вариантов осуществления массовое соотношение между базальным инсулином, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, и замещенным декстраном, т.е. массовое соотношение "замещенный декстран/базальный инсулин", составляет от 0,2 до 4.

[00048] В одном из вариантов осуществления массовое соотношение между базальным инсулином, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, и замещенным декстраном, т.е. массовое соотношение "замещенный декстран/базальный инсулин", составляет от 0,2 до 3.

[00049] В одном из вариантов осуществления массовое соотношение между базальным инсулином, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, и замещенным декстраном, т.е. массовое соотношение "замещенный декстран/базальный инсулин", составляет от 0,5 до 3.

[00050] В одном из вариантов осуществления массовое соотношение между базальным инсулином, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, и замещенным декстраном, т.е. массовое соотношение "замещенный декстран/базальный инсулин", составляет от 0,8 до 3.

[00051] В одном из вариантов осуществления массовое соотношение между базальным инсулином, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, и замещенным декстраном, т.е. массовое соотношение "замещенный декстран/базальный инсулин", составляет от 1 до 3.

[00052] В одном из вариантов осуществления концентрация замещенного декстрана составляет от 1 до 100 мг/мл.

[00053] В одном из вариантов осуществления концентрация замещенного декстрана составляет от 1 до 80 мг/мл.

[00054] В одном из вариантов осуществления концентрация замещенного декстрана составляет от 1 до 60 мг/мл.

[00055] В одном из вариантов осуществления концентрация замещенного декстрана составляет от 1 до 50 мг/мл.

[00056] В одном из вариантов осуществления концентрация замещенного декстрана составляет от 1 до 30 мг/мл.

[00057] В одном из вариантов осуществления концентрация замещенного декстрана составляет от 1 до 20 мг/мл.

[00058] В одном из вариантов осуществления концентрация замещенного декстрана составляет от 1 до 10 мг/мл.

[00059] В одном из вариантов осуществления концентрация полисахарида составляет от 5 до 20 мг/мл.

[00060] В одном из вариантов осуществления концентрация полисахарида составляет от 5 до 10 мг/мл.

[00061]

[00062] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат, кроме того, прандиальный инсулин. Прандиальные инсулины растворимы при pH=7.

[00063] Под прандиальным инсулином понимают инсулин, называемый инсулином быстрого действия или "регулярным".

[00064] Прандиальные инсулины, называемые инсулинами быстрого действия, представляют собой инсулины, которые должны отвечать потребностям, вызванным потреблением белков и углеводов во время приема пищи, и должны действовать в течение не менее 30 минут.

[00065] В одном из вариантов осуществления прандиальные инсулины, называемые "регулярными", выбраны из группы, в которую входят Humulin^® (инсулин человека) и Novolin^® (инсулин человека).

[00066] Прандиальные инсулины, называемые инсулинами очень быстрого действия (fast acting (быстродействующие)), представляют собой инсулины, полученные рекомбинацией и модифицированные для уменьшения времени их действия.

[00067] В одном из вариантов осуществления прандиальные инсулины, называемые инсулинами очень быстрого действия (fast acting), выбраны из группы, в которую входят инсулин лизпро (Humalog^®), инсулин глулизин (Apidra^®) и инсулин аспарт (NovoLog^®).

[00068] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат суммарно 100 ЕД/мл (или приблизительно 3,6 мг/мл) инсулина в комбинации прандиального инсулина и базального инсулина, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5.

[00069] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат суммарно 40 ЕД/мл инсулина в комбинации прандиального инсулина и базального инсулина, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5.

[00070] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат суммарно 200 ЕД/мл инсулина в комбинации прандиального инсулина и базального инсулина, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5.

[00071] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат суммарно 300 ЕД/мл инсулина в комбинации прандиального инсулина и базального инсулина, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5.

[00072] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат суммарно 400 ЕД/мл инсулина в комбинации прандиального инсулина и базального инсулина, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5.

[00073] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат суммарно 500 ЕД/мл инсулина в комбинации прандиального инсулина и базального инсулина, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5.

[00074] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат суммарно 600 ЕД/мл инсулина в комбинации прандиального инсулина и базального инсулина, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5.

[00075] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат суммарно 700 ЕД/мл инсулина в комбинации прандиального инсулина и базального инсулина, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5.

[00076] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат суммарно 800 ЕД/мл инсулина в комбинации прандиального инсулина и базального инсулина, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5.

[00077] Соотношения между базальным инсулином, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, и прандиальным инсулином, выраженные в процентном отношении по отношению к общему количеству инсулина, составляют, например, 25/75, 30/70, 40/60, 50/50, 60/40, 70/30, 80/20, 90/10 для композиций, соответствующих описанным ранее и содержащих от 40 до 800 ЕД/мл. При этом могут быть реализованы любые другие соотношения.

[00078] Для композиций с концентрацией 100 ЕД/мл общего инсулина, соотношения между базальным инсулином, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, и прандиальным инсулином составляют в расчете на ЕД/мл, например, 25/75, 30/70, 40/60, 50/50, 60/40, 70/30, 80/20, 90/10. При этом могут быть реализованы любые другие соотношения.

[00079] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению содержит, кроме того, GLP-1, аналог или производное соединение GLP-1.

[00080] В одном из вариантов осуществления аналоги или производные соединения GLP-1 выбраны из группы, в которую входят экзенатид или препарат Byetta^®, разработанный компаниями Eli Lilly & Co и Amylin Pharmaceuticals, лираглутид или препарат Victoza^®, разработанный компанией Novo Nordisk, или ликсисенатид или препарат Lyxumia^®, разработанный компанией Sanofi, их аналоги или производные соединения и их фармацевтически приемлемые с