Биоразлагаемые частицы для медицинского лечения и материал для эмболизации сосудов

Биоразлагаемые частицы для медицинского лечения и материал для эмболизации сосудов

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0001]

Настоящее изобретение относится к биоразлагаемым частицам для использования в медицине и к материалу для эмболизации сосудов.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002]

В качестве материалов для эмболизации кровеносных сосудов и тому подобных структур с целью гемостаза после разреза пораженного участка, блокирования доставки питательных веществ к опухоли, поддержания концентрации противоракового препарата в опухоли и т.д. широко используются полимерные частицы, такие как частицы поперечно сшитого акрила, разлагаемые частицы крахмала, сополимеров поли(молочной кислоты/гликолевой кислоты) (патентный документ 1) и блок-сополимеров полиэтиленгликоля и полимолочной кислоты (патентные документы 2-5).

[0003]

Описанные выше полимерные частицы могут быть доставлены через микрокатетер или тому подобное устройство к целевому участку для эмболизации сосуда, но они связаны с проблемами, такими как недостаточная гибкость и возникновение агрегации, вызывающей окклюзию катетера и необратимую деформацию самих полимерных частиц перед тем, как они достигнут участка-мишени.

[0004]

Чтобы решить эти проблемы, сообщалось о контроле упругости частиц полимера смешиванием множества типов полимеров (патентный документ 6), улучшении проходимости через катетер путем покрытия поверхности полимерных частиц полиэтиленгликолем (патентный документ 7), использовании частиц из химически поперечно сшитых полимеров (патентный документ 8) и тому подобном, и были разработаны усовершенствованные технологии.

ДОКУМЕНТЫ УРОВНЯ ТЕХНИКИ

ПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ

[0005]

Патентный документ 1: JP 5-969 A

Патентный документ 2: JP 5-17245 B

Патентный документ 3: JP 2004-167229 A

Патентный документ 4: JP 2005-312623 A

Патентный документ 5: 2007-291323 A

Патентный документ 6: JP 2007-145826 A

Патентный документ 7: JP 2007-146146 A

Патентный документ 8: JP-A №2005-314535 A

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ПРОБЛЕМЫ, ПОДЛЕЖАЩИЕ РЕШЕНИЮ ИЗОБРЕТЕНИЕМ

[0006]

Однако, хотя усовершенствованные технологии, такие как смешивание множества типов полимеров (патентный документ 6), покрытие поверхностей полимерных частиц (патентный документ 7) и использование химически поперечно сшитых полимерных частиц (патентный документ 8) улучшили ситуацию, связанную с проблемой регулирования эластичности полимерных частиц и способности прохождения через катетер, проблема необратимой деформации самих полимерных частиц решается недостаточно и, следовательно, требовалось дальнейшее усовершенствование для получения должной эмболизации кровеносных сосудов и тому подобных структур. То есть требовалась разработка материала для эмболизации кровеносных сосудов и тому подобных структур с улучшенной способностью полимерных частиц восстанавливать их первоначальную форму после прохождения через катетер (далее именуемую «способностью восстановления формы частиц»).

[0007]

В связи с этим, целью настоящего изобретения является получение биоразлагаемых частиц для медицинского использования и материала для эмболизации сосудов, которые имеют улучшенную гибкость, вызывают меньшую агрегацию между частицами и имеют улучшенную способность восстановления формы частиц после прохождения через катетер или тому подобные устройства.

СРЕДСТВА ДЛЯ РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМ

[0008]

То есть настоящее изобретение относится к биоразлагаемым частицам и к материалу для эмболизации сосудов, описанному ниже в пунктах (I)-(II).

(I) Биоразлагаемые частицы для медицинского применения, состоящие из триблок-сополимера типа А1-В-А2, где:

каждый из А1 и А2 обозначает биоразлагаемый блок-сополимер, составленный мономерами, содержащими гликолевую кислоту, молочную кислоту и 6-гидроксикапроновую кислоту, и

B обозначает блок растворимого в воде полимера.

(2) Биоразлагаемые частицы для медицинского применения по п. (1), которые испытывают компрессионную нагрузку не более чем 0,1 Н (ньютон), и пропорцию эластического восстановления после сжатия не менее чем 80% в состоянии насыщения водой.

(3) Биоразлагаемые частицы для медицинского применения по п.(1) или (2), где в указанном биоразлагаемом блок-сополимере пропорция структуры, происходящей из гликолевой кислоты, составляет от 10 до 30%.

(4) Биоразлагаемые частицы для медицинского применения по любому из пп.(1)-(3), где в указанном биоразлагаемом блок-сополимере пропорция структуры, происходящей из молочной кислоты относительно структуры, происходящей из гликолевой кислоты, составляет не менее чем 50%.

(5) Биоразлагаемые частицы для медицинского применения по любому из пп.(1)-(4), где в указанном биоразлагаемом блок-сополимере пропорция структуры, происходящей из молочной кислоты, составляет не более чем 65%.

(6) Биоразлагаемые частицы для медицинского применения по любому из пп.(1)-(5), где в указанном биоразлагаемом блок-сополимере пропорция структуры, происходящей из 6-гидроксикапроновой кислоты, составляет от 25 до 85%.

(7) Биоразлагаемые частицы для медицинского применения по любому из пп.(1)-(6), где средневесовая молекулярная масса указанного триблок-сополимера составляет от 3000 до 100000.

(8) Биоразлагаемые частицы для медицинского применения по любому из пп.(1)-(7), где средневесовая молекулярная масса указанного растворимого в воде блок-полимера составляет от 200 до 50000.

(9) Биоразлагаемые частицы для медицинского применения по любому из пп.(1)-(8), где указанный, растворимый в воде полимер представляет собой полиэтиленгликоль.

(10) Биоразлагаемые частицы для медицинского применения по любому из пп.(1)-(9), чей средний диаметр частиц составляет от 20 до 2000 мкм.

(11) Биоразлагаемые частицы для медицинского применения по любому из пп.(1)-(10), чье распределение диаметра частиц находится в пределах среднего диаметра частиц ±100 мкм.

(12) Материал для эмболизации сосудов, составленный из биоразлагаемых частиц для медицинского применения по любому из пп.(1) до (11).

ТЕХНИЧЕСКИЙ РЕЗУЛЬТАТ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0009]

Поскольку биоразлагаемые частицы для медицинского применения в соответствии с настоящим изобретением имеют улучшенную гибкость, вызывают меньшую агрегацию между частицами и могут легко доставляться к участку-мишени в кровеносном сосуде или тому подобной структуре, не вызывая окклюзию катетера, эти частицы могут использоваться в качестве материала для эмболизации кровеносных сосудов и тому подобных структур. Кроме того, поскольку биоразлагаемые частицы для медицинского применения в соответствии с настоящим изобретением имеют улучшенную способность восстановления формы после прохождения через катетер или тому подобное устройство, то можно эффективно эмболизировать целевой участок и можно ожидать эффект эмболизации, соответствующий количеству использованных биоразлагаемых частиц для медицинского применения.

СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0010]

Пока нет иных указаний, термины, использованные в настоящем описании, обозначают указанные ниже определения.

[0011]

Биоразлагаемые частицы для медицинского применения в соответствии с настоящим изобретением характеризуются тем, что они составлены из триблок-сополимера типа А1-В-А2, где каждый из А1 и А2 обозначает биоразлагаемый блок-сополимер, составленный мономерами, содержащими гликолевую кислоту, молочную кислоту и 6-гидроксикапроновую кислоту, и В обозначает растворимый в воде блок-полимер.

[0012]

Термин «сополимер» относится к сополимеру, составленному двумя или более видами мономеров. Термин «блок-сополимер» относится к сополимеру, в котором два или более видов полимеров, которые отличаются своими свойствами, ковалентно связаны друг с другом так, что они образуют молекулярную структуру, подобную длинной цепи, и термин «блок» относится к каждому из «двух или более видов полимеров, которые различаются своими свойствами». Термин «триблок-сополимер» относится к блок-сополимеру, составленному блоками A1, А2 и В, которые представляют собой три вида полимеров, отличающихся своими свойствами. Однако А1 и А2 необязательно отличаются друг от друга и могут представлять собой одинаковые полимеры.

[0013]

Термин «триблок-сополимер типа А1-В-А2» относится к блок-сополимеру, в котором блок А1 и блок А2 соответственно ковалентно связаны с концами блока В.

[0014]

Фраза «биоразлагаемый сополимер, составленный мономерами, содержащими гликолевую кислоту, молочную кислоту и 6-гидроксикапроновую кислоту», относится к любому биоразлагаемому сополимеру, полученному сополимеризацией трех мономеров гликолевой кислоты, молочной кислоты и 6-гидроксикапроновой кислоты, или сополимеризацией трех мономеров с любым другим компонентом (компонентами). Термин «биоразлагаемый» относится к свойству, при котором сополимер разлагается, растворяется, поглощается или метаболизируется в живом организме или выделяется изнутри наружу живого организма.

[0015]

Описанные выше три вида мономеров гликолевой кислоты, молочной кислоты и 6-гидроксикапроновой кислоты включают любые соединения, которые предназначены для получения таких же сополимеров, как те, которые получаются при использовании этих трех мономеров. Примеры таких соединений включают гликолид, который представляет собой циклический димер гликолевой кислоты; лактид, который представляет собой циклический димер молочной кислоты; и ε-капролактам, который представляет собой циклическое соединение, соответствующее 6-гидроксикапроновой кислоте. То есть, например, из «трех видов мономеров гликолевой кислоты, молочной кислоты и 6-гидроксикапроновой кислоты» только гликолевая кислота может быть замещена гликолидом, или все три вида мономеров могут быть замещены соответственно гликолидом, лактидом и ε-капролактамом.

[0016]

Указанный выше любой другой компонент (компоненты) включают, например, сополимеры между гидроксикарбоновой кислотой (кислотами) или их производным (производными) и дикарбоновой кислотой (кислотами). Примеры «гидроксикарбоновой кислоты» включают глицериновую кислоту, гидроксимасляную кислоту, яблочную кислоту, винную кислоту, гидроксивалерьяновую кислоту и 3-гидроксигексаноевую кислоту; примеры диола включают алкиленгликоль, такой как этиленгликоль или пропиленгликоль; и примеры дикарбоновой кислоты включают щавелевую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, глутаровую кислоту, адипиновую кислоту, пимеловую кислоту, суберовую кислоту, азелаевую кислоту, себациновую кислоту или фталевую кислоту. Среди них в качестве кислот, имеющих оптическую активность в молекуле, могут использоваться такие кислоты, как яблочная кислота, ее D-изомер и L-изомер или смесь D- и L-изомеров.

[0017]

Термины «пропорция структуры, происходящей из гликолевой кислоты», «пропорция структуры, происходящей из молочной кислоты» и «пропорция структуры, происходящей из 6-гидроксикапроновой кислоты» в биоразлагаемом блок-сополимере в триблок-сополимере типа А1-B-А2 относятся соответственно к пропорции гликолевой кислоты, молочной кислоты и 6-гидроксикапрновой кислоты среди всех мономеров, которые составляют биоразлагаемый блок-сополимер.

[0018]

Если указанная выше пропорция структуры, происходящей из гликолевой кислоты в биоразлагаемом блок-сополимере, является слишком низкой, то биоразлагаемость не улучшается. С другой стороны, если эта пропорция слишком высокая, то растворимость в органических растворителях уменьшается и, следовательно, затрудняется возможность формовки полученного триблок-сополимера. Таким образом, пропорция структуры, происходящей из гликолевой кислоты в биоразлагаемом блок-сополимере, составляет предпочтительно от 10 до 30%, предпочтительнее, от 12 до 28%.

[0019]

Если пропорция структуры, происходящей из молочной кислоты, относительно структуры, происходящей из гликолевой кислоты в «биоразлагаемом блок-сополимере» слишком низкая, то растворимость в органическом растворителе уменьшается и, следовательно, затрудняется возможность формовки полученного триблок-сополимера. Таким образом, пропорция структуры, происходящей из молочной кислоты, относительно структуры, происходящей из гликолевой кислоты в «биоразлагаемом блок-сополимере», предпочтительно составляет не менее чем 50%. С другой стороны, если пропорция структуры, происходящей из молочной кислоты в «биоразлагаемом блок-сополимере» слишком высокая, то кристалличность увеличивается благодаря структуре, происходящей из молочной кислоты, и, следовательно, уменьшается биоразлагаемость. Таким образом, пропорция структуры, происходящей из молочной кислоты в «биоразлагаемом блок-сополимере», составляет предпочтительно не более чем 65%, предпочтительнее, не более чем 63%, еще предпочтительнее, не более чем 60%.

[0020]

Если указанная выше пропорция структуры, происходящей из 6-гидроксикапроновой кислоты в биоразлагаемом блок-сополимере, является слишком низкой, то полученным биоразлагаемым частицам не может быть придана соответствующая способность восстановления формы частиц для медицинского применения. С другой стороны, если пропорция структуры, происходящей из 6-гидроксикапроновой кислоты, которая имеет точку стеклования, достигающую -61°C, слишком высокая, то точка стеклования полученных биоразлагаемых частиц для медицинского применения снижается и происходит агрегация частиц при температуре, в частности, в диапазоне от 10 до 40°C. Таким образом, пропорция структуры, происходящей из 6-гидроксикапроновой кислоты в биоразлагаемом блок-сополимере, составляет предпочтительно от 25% до 85%, предпочтительнее, от 27 до 80%.

[0021]

«Пропорцию структуры, происходящей из гликолевой кислоты», «пропорцию структуры, происходящей из молочной кислоты относительно структуры, происходящей из гликолевой кислоты», «пропорцию структуры, происходящей из молочной кислоты» и «пропорцию структуры, происходящей из 6-гидроксикапроновой кислоты» в биоразлагаемом блок-сополимере можно легко рассчитать по результатам измерения протонной ядерной магнитно-резонансной спектроскопии (далее в настоящем описании именуемой «¹H-ЯМР»). Например, в случаях, когда биоразлагаемый блок-сополимер составлен тремя видами мономеров гликолевой кислоты, молочной кислоты и 6-гидроксикапроновой кислоты, пропорции могут быть рассчитаны соответственно на основании числа метиленовых групп в структуре, происходящей из гликолевой кислоты (величина химического сдвига: приблизительно 4,8 м.д.), числа метиленовых групп в положении α в структуре, происходящей из молочной кислоты (величина химического сдвига: приблизительно 5,2 м.д.), и числа метиленовых групп в положении α в структуре, происходящей из 6-гидроксикапроновой кислоты (величина химического сдвига: приблизительно 2,3 м.д.), которые установлены по результатам измерения ¹H-ЯМР.

Условия измерения

Прибор:	JNM-EX270 (выпускаемый компанией JEOL, 270 МГц)
Растворитель:	Дейтерохлороформ (содержащий 0,05% об./об. TMS (тетраметилсилана) в качестве внутреннего стандарта)
Температура измерения:	20°C

[0022]

Примеры «растворимого в воде полимера» включают полиэтиленгликоль (далее именуемый «ПЭГ»), производные ПЭГ, блок-сополимеры, содержащие блок(и) ПЭГ и любые другие растворимые в воде полимеры. Предпочтительными являются ПЭГ, полипропиленгликоль, поливиниловый спирт, полиакриловая кислота, полигидроксиэтилакрилат, полигидроксиэтилметакрилат и поливинилпирролидон, и более предпочтительным является ПЭГ в связи с тем, что они являются высоко биосовместимыми.

[0023]

Если средневесовая молекулярная масса описанного выше биоразлагаемого сополимера слишком низкая, то происходит гелеобразование полученных биоразлагаемых частиц и, следовательно, частицы прилипают к внутренней поверхности катетера и т.д. С другой стороны, если средневесовая молекулярная масса слишком высокая, то биоразлагаемость полученных биоразлагаемых частиц уменьшается. Таким образом, средневесовая молекулярная масса описанного выше биоразлагаемого сополимера составляет предпочтительно от 200 до 100000, предпочтительнее, от 1000 до 80000. Средневесовая молекулярная масса описанного выше биоразлагаемого сополимера и описанного выше растворимого в воде полимера измеряются в следующих условиях измерения гель-проникающей хроматографией (далее именуемой «способ GPC»).

Условия измерения

Колонка:	TSKгель GMHHR-M (внутренний диаметр 7,8 мм × длина 30 см, две в ряд; Tosoh Corporation)
Элюент:	Хлороформ
Температура колонки:	35°C
Скорость потока:	1,0 мл/минуту
Способ выявления:	Индекс рефракции

Калибровочная кривая:

Получена с использованием образцов полистиролового стандарта

[0024]

Средневесовая молекулярная масса самого триблок-сополимера составляет предпочтительно от 3000 до 100000 во избежание увеличения вязкости вследствие гелеобразования триблок-сополимера и для получения соответствующей разлагаемости биоразлагаемых частиц для медицинского применения. Эти величины средневесовых молекулярных масс измеряются способом GPC, аналогично средневесовой молекулярной массе растворимого в воде полимера, как описано выше.

[0025]

Примеры способа получения описанного выше триблок-сополимера включают полимеризацию расплава и полимеризацию открытием кольца. Примеры катализатора, используемого при этих способах полимеризации, включают галиды олова, такие как хлорид олова; соли органических кислот, такие как 2-этилгексаноат; диэтилцинк; лактат цинка; лактат железа, диметилалюминий; гидрид кальция; органические соединения щелочных металлов, такие как т-бутоксид бутиллития и калия; комплексы металла-порфирина и алкоксиды металлов, такие как метоксид диэтиламмония.

[0026]

Полученный триблок-сополимер может быть подвергнут процессу гранулирования без очистки или может быть очищен для удаления не вступивших в реакцию веществ, растворителей и катализаторов. В качестве способа для такой очистки может использоваться, например, очистка фракционным осаждением. Конкретнее, очищенный триблок-сополимер может быть получен в виде осадка растворением полученного триблок-сополимера в сильном растворителе для триблок-сополимера и затем добавлением по каплям полученного раствора к слабому растворителю в перемешанном состоянии. Кроме того, чистота триблок-сополимера может быть увеличена нагреванием слабого растворителя для однократного растворения осадка и затем медленного охлаждения полученного раствора для обеспечения возможности получения осадка снова. Термин «сильный растворитель» в настоящем описании относится к органическому растворителю, в котором растворяются не только биоразлагаемый(ые) полимер(ы), составляющий(ие) блоки A1 и A2, но также растворимый в воде полимер, составляющий блок B. Термин «слабый растворитель» в настоящем описании относится к органическому растворителю, в котором не растворяются биоразлагаемый(ые) полимер(ы), составляющий(ие) блоки A1 и A2, или растворимый в воде полимер, составляющий блок B.

[0027]

Примеры сильного растворителя, используемого при фракционном осаждении, включают тетрагидрофуран, дихлорметан, хлороформ и их смешанные растворители. Подлежащее использованию количество сильного растворителя варьируется в зависимости от подаваемого количества сырьевых материалов и композиции триблок-сополимера и предпочтительно представляет собой количество, с которым концентрация растворенного в нем триблок-сополимера становится от 1 до 50 мас.%, предпочтительнее, от 1 до 25 мас.%. Примеры слабого растворителя включают органические растворители типа спирта, такие как метанол и этанол; органические растворители другого типа, такие как простой диметиловый эфир, простой этилметиловый эфир и простой диэтиловый эфир; органические растворители углеводородного типа, такие как пентан, гексан, гептан и октан; и их смешанные растворители.

[0028]

Компрессионная нагрузка биоразлагаемых частиц для медицинского применения в соответствии с настоящим изобретением в насыщенном водой состоянии составляет предпочтительно не более чем 0,1 Н с учетом получения должной способности прохождения через катетер, благодаря соответствующей гибкости. Пропорция восстановления после сжатия биоразлагаемых частиц для медицинского применения в соответствии с настоящим изобретением в насыщенном водой состоянии составляет предпочтительно не менее чем 80%, предпочтительнее, не менее чем 85%, еще предпочтительнее, не менее чем 90%, с учетом снижения риска стекания биоразлагаемых частиц дальше вниз по потоку от участка-мишени в подлежащем эмболизации кровеносном сосуде.

[0029]

«Компрессионная нагрузка» биоразлагаемых частиц для медицинского применения в соответствии с настоящим изобретением является показателем гибкости биоразлагаемых частиц для медицинского применения и относится к нагрузке, требуемой для сжатия биоразлагаемых частиц для медицинского применения так, что частица имела диаметр, составляющий половину (50%) ее первоначального диаметра. Устойчивость частиц к прохождению через катетер увеличивается, если компрессионная нагрузка на частицы велика. Например, компрессионная нагрузка Эмбосферы (зарегистрированной торговой марки, выпускаемой компанией Boston Scientific) существующих частиц для эмболизации сосудов составляет 0,1 Н.

[0030]

«Компрессионная нагрузка» биоразлагаемых частиц для медицинского применения в соответствии с настоящим изобретением может быть измерена одноколоночной тестирующей системой (типа 3343; Instron) в следующих условиях: диаметр индентора 3 мм; нагрузочная ячейка 10 Н.

[0031]

«Пропорция восстановления после сжатия» биоразлагаемых частиц для медицинского применения в соответствии с настоящим изобретением является показателем способности частиц восстанавливать их первоначальную сферическую форму, которую они имели перед сжатием, когда частицы высвобождаются из сжатого состояния, например, после прохождения через катетер, и она относится к отношению диаметра частиц после высвобождения после сжатия к диаметру частиц перед сжатием, причем сжатие выполняется сжатием биоразлагаемых частиц для медицинского применения для того, чтобы они имели диаметр частиц, составляющий половину (50%) их первоначального диаметра.

[0032]

«Пропорцию восстановления после сжатия» биоразлагаемых частиц для медицинского применения в соответствии с настоящим изобретением можно рассчитать получением фотографий биоразлагаемых частиц для медицинского применения под микроскопом в горизонтальном направлении относительно направления сжатия во время измерения описанной выше компрессионной нагрузки, и затем измерением диаметра частиц до и после сжатия.

[0033]

Термин «состояние насыщения водой» относится к состоянию, при котором содержание воды в биоразлагаемых частицах для медицинского применения является постоянным, когда примерно 20 мг биоразлагаемых частиц для медицинского применения держат погруженными в 10 мл забуференного фосфатом солевого раствора при 37°C (при вращении контейнера, тестирующей пробирки, ротатором со скоростью 0,5 вращений/секунду для встряхивания содержимого тестирующей пробирки). Используемый в настоящем описании термин «содержание воды является постоянным» относится к состоянию, в котором, когда масса биоразлагаемых частиц для медицинского применения, погруженных в забуференный фосфатом солевой раствор при 37°C, измеряется каждую минуту, скорость изменения массы со временем находится в пределах 10%. «Скорость изменения со временем массы биоразлагаемых частиц для медицинского применения» представляет собой величину, рассчитанную в соответствии с представленным ниже уравнением 1.

Скорость изменения со временем массы биоразлагаемых частиц для медицинского применения (%)

={W(t)-W(t-1)}×100 Уравнение 1

W(t) - масса биоразлагаемых частиц для медицинского применения после погружения в воду на период времени t минут;

W(t-1) - масса биоразлагаемых частиц для медицинского применения после погружения в воду на период времени (t-1) минут.

[0034]

Средний диаметр биоразлагаемых частиц для медицинского применения в соответствии с настоящим изобретением составляет предпочтительно от 20 до 2000 мкм, предпочтительнее, от 50 до 1500 мкм с учетом диаметра кровеносного сосуда в качестве участка-мишени для эмболизации. Кроме того, предпочтительно, чтобы ширина распределения диаметра частиц была узкой, и диаметр частиц предпочтительнее находился в пределах диапазона среднего диаметра частиц ±100 мкм, еще предпочтительнее - в пределах диапазона среднего диаметра частиц ±50 мкм. Используемый в настоящем описании термин «ширина распределения диаметра частиц» относится к диапазону диаметра частиц, в который включены величины диаметра не менее чем 99% всех частиц. Диаметр биоразлагаемых частиц для медицинского применения в соответствии с настоящим изобретением может быть измерен способом рассеяния света.

[0035]

Форма биоразлагаемых частиц для медицинского применения в соответствии с настоящим изобретением является предпочтительно сферической при 37°C, поскольку в этом случае направление биоразлагаемых частиц для медицинского применения навряд ли воздействует на состояние эмбола.

[0036]

Биоразлагаемые частицы для медицинского применения в соответствии с настоящим изобретением могут применяться для эмболизации кровеносного сосуда. В таком случае биоразлагаемые частицы для медицинского применения могут использоваться в том виде, как они есть, или они могут быть диспергированы в соответствующей дисперсионной среде или контрастной среде перед применением.

[0037]

Примеры описанной выше дисперсионной среды включают растительные масла, такие как кунжутное масло и кукурузное масло, и дистиллированная вода для инъекций. В дистиллированную воду для инъекций может добавляться диспергирующее вещество (вещества), такое как сложный эфир жирной кислоты полиоксисорбитана и/или карбоксиметилцеллюлоза; консервант(ы), такие как метилпарабен и/или пропилапарабен; изотонический агент(ы), такие как хлорид натрия, маннит и/или глюкоза; антисептик(и), стабилизатор(ы), солюбилизирующий(ие) агент(ы) и/или носитель (носители), используемые для инъекций; и/или тому подобные.

[0038]

Описанная выше контрастная среда может быть или ионной, или неионной, и примеры контрастной среды включают IOPAMIRON (зарегистрированная торговая марка, Shering), HEXABRIX (зарегистрированная торговая марка, Eiken Chemical Co., Ltd.), Omnipaque (зарегистрированная торговая марка, Daiichi Sankyo Healthcare Co., Ltd.), урографин (зарегистрированная торговая марка, Shering) и IOMERON (зарегистрированная торговая марка, Eisai Co., Ltd.).

ПРИМЕРЫ

[0039]

Теперь настоящее изобретение будет подробно описано в виде примеров, но настоящее изобретение не ограничивается ими.

[0040]

Пример 1

В колбу помещали 6 г ПЭГ (SUNBRIGHT (зарегистрированная торговая марка); средняя молекулярная масса: 20000; NOF Corporation), 3,6 г гликолида (далее именуемого «GA»), 7,2 г L-лактида (Purac; далее именуемого «LA») и 3,6 мл ε-капролактона (далее именуемого «CL»), и расплав смешивали при 120°C. Затем, к ним добавляли 12,0×10^-5 моль диоктаноата олова (Wako Pure Chemicals), и смеси давали возможность полимеризироваться в течение 4 часов для получения неочищенного триблок-сополимера. Полученный неочищенный триблок-сополимер растворяли в дихлорметане и затем по каплям добавляли к большому избыточному количеству простого диэтилового эфира для получения белых осадков. Осадки промывали метанолом и сушили под пониженным давлением, посредством этого получая очищенный триблок-сополимер.

[0041]

Пример 2

Триблок-сополимер получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что количества LA и CL изменяли соответственно до 3,6 г и 10,1 мл.

[0042]

Пример 3

Триблок-сополимер получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что количества LA, CL и GA изменяли соответственно до 1,0 г, 7,4 мл и 1,0 г.

[0043]

Пример 4

Триблок-сополимер получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что количества LA, CL и GA изменяли соответственно до 1,0 г, 6,5 мл и 2,0 г.

[0044]

Пример 5

Триблок-сополимер получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что количества LA, CL и GA изменяли соответственно до 6,0 г, 6,0 мл и 1,0 г.

[0045]

Пример 6

Триблок-сополимер получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что количества LA, CL и GA изменяли соответственно до 1,0 г, 19,0 мл и 0,8 г.

[0046]

Сравнительный пример 1

Триблок-сополимер получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что LA и GA не добавляли, и что количество CL изменяли до 16,7 мл.

[0047]

Сравнительный пример 2

Триблок-сополимер получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что CL и GA не добавляли, и что количество LA изменяли до 18,0 г.

[0048]

Сравнительный пример 3

Триблок-сополимер получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что количества LA и CL изменяли соответственно до 6,0 г и 11,1 мл.

[0049]

Сравнительный пример 4

Триблок-сополимер получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что CL не добавляли, и что количество LA изменяли до 14,4 г.

[0050]

Сравнительный пример 5

Триблок-сополимер получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что LA не добавляли, и что количества CL и GA изменяли соответственно до 20,9 мл и 7,5 г.

[0051]

Сравнительный пример 6

Триблок-сополимер получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что LA не добавляли, и что количества CL и GA изменяли соответственно до 22,2 мл и 6,0 г.

[0052]

Сравнительный пример 7

Триблок-сополимер получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что количества LA, CL и GA изменяли соответственно до 7,0 г, 4,0 мл и 2,0 г.

[0053]

Сравнительный пример 8

Триблок-сополимер получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что количества LA, CL и GA изменяли соответственно до 3,0 г, 8,0 мл и 6,0 г.

[0054]

Оценка растворимости в органическом растворителе

Аликвоты по 30 мг триблок-сополимеров, полученных в примерах 1-6 и сравнительных примерах 1-6, добавляли к 1 мл толуола, гексана, хлороформа, дихлорметана, ацетонитрила, тетрагидрофурана и ацетона, и после перемешивания смесей визуально проверяли присутствие остающегося нерастворимого вещества или мутность растворов. Если данный триблок-сополимер растворялся по меньшей мере в одном из описанных выше растворителей без проявления остающегося нерастворимого вещества или не являясь мутным, определяли, что такой триблок-сополимер растворим в органическом растворителе. Результаты оценки растворимости в органическом растворителе показаны в таблице 1. Средневесовая молекулярная масса (для краткости именуемая в таблице «Средней молекулярной массой») каждого триблок-сополимера и пропорция структуры, происходящей из GA (для краткости именуемая в таблице «Пропорция GA»), пропорция структуры, происходящей из LA (для краткости именуемая в таблице «Пропорция LA»), и пропорция структуры, происходящей из CL (для краткости именуемая в таблице «Пропорция CL») в каждом триблок-сополимере также показаны в таблице 1. Следует отметить, что способ GPC и измерение ¹H-ЯМР не могли проводиться на триблок-сополимерах, полученных в сравнительных примерах 5 и 6, потому что эти сополимеры были нерастворимы в органическом растворителе. Следовательно, в таблице 1 средневесовая молекулярная масса этих сополимеров не описана, и пропорция подаваемых мономеров описана вместо пропорции структуры, происходящей из GA, и т.д.

[0055]

Оценка биоразлагаемости

Триблок-сополимеры, полученные в примерах 1-6 и сравнительных примерах 1-6, растворяли в дихлорметане соответственно до концентрации 6 мас.%. Каждый раствор выливали в стеклянную пресс-форму высотой 2 см, шириной 2 см и глубиной 5 мм, и растворитель выпаривали ее нагреванием на горячей плите при 45°C для получения пленки триблок-сополимера. Каждую из полученных пленок триблок-сополимера погружали в 10 мл забуференного фосфатом солевого раствора и подвергали роторному перемешиванию в термостатической бане при 37°C. Если данная пленка триблок-сополимера не удерживала свою форму пленки при наблюдении в течение 7 дней после начала роторного перемешивания, то такой триблок-сополимер определяли как биоразлагаемый. Результаты оценки того, является ли триблок-сополимер биоразлагаемым или нет, показаны в таблице 1.

[0056]

Таблица 1
	Средне-весовая молекулярная масса	Отношение GA [%]	Отношение LA [%]	Отношение CL [%]	Растворимость	Биоразлагаемость
Пример 1	91427	24	49	27	Растворимый	Биоразлагаемый
Пример 2	56945	26	26	48	Растворимый	Биоразлагаемый
Пример 3	65312	13	11	76	Растворимый	Биоразлагаемый
Пример 4	52724	26	13	61	Растворимый	Биоразлагаемый

Пример 5	93365	11	60	29	Растворимый	Биоразлагаемый
Пример 6	61103	10	10	80	Растворимый	Биоразлагаемый
Сравнительный пример 1	71678	0	0	100	Растворимый	Не биоразлагаемый
Сравнительный пример 2	102511	0	100	0	Растворимый	Не биоразлагаемый
Сравнительный пример 3	61772	0	46	54	Растворимый	Не биоразлагаемый
Сравнительный пример 4	22434	21	79	0	Растворимый	Биоразлагаемый
Сравнительный пример 5	-	33	0	67	Не растворимый	-
Сравнительный пример 6	-	25	0	75	Не растворимый	-
Сравнительный пример 7	87125	27	63	10	Растворимый	Биораздагаемый
Сравнительный пример 8	-	41	32	27	Не растворимый	-

[0057]

Получение биоразлагаемых частиц для медицинского применения

Триблок-сополимер, полученный в примере 1, растворяли в дихлорметане до концентрации 7 мас.%. 400 мл водного раствора получали смешиванием 1 мас.% поливинилового спирта и 40 мас.% метанола и используя шприц, снабженный инъекционной иглой калибра 21G, к нему по каплям добавляли 15 мл описанный выше раствор триблок-сополимера/дихлорметана при скорости потока 1,0 мл/мин при перемешивании со скоростью 90 об/мин при 5°C. Полученную смесь перемешивали при 5°C, 100 об/мин в течение 3 часов и дополнительно перемешивали при комнатной температуре, 250 об/мин в течение 21 часа и затем проводили способ выпаривания растворителя O/W для получения сферических частиц. Среди полученных сферических частиц собирали те, которые проходили через сито с размером отверстий 5600 мкм, но не могли пройти через сито с размером отверстий 500 мкм, посредством этого получая сферические частицы со средним диаметром частиц 550 мкм.

[0058]

Такую же процедуру проводили с триблок-сополимерами, полученными в примерах 2-6 и сравнительных примерах 1-4, для получения биоразлагаемых частиц для медицинского применения. Оптимальные условия концентрации раствора триблок-сополимера/дихлорметана (для краткости именуемого в таблице «Концентрация полимера») и концентрации метанола в водном растворе, к которому добавляли указанный выше полимер, выбирали с точки зрения снижения пропорции продукции частиц, форма которых является не сферической, и т.д. Оптимальные условия, выбранные при этом, показаны в таблице 2.

[0059]

Таблица 2
	Концентрация полимера [мас.%]	Концентрация метанола[мас.%]
Пример 2	5	20
Пример 3	5	20

Пример 4	5	20
Пример 5	5	20
Пример 6	5	20
Сравнительный пример 1	5	30
Сравнительный пример 2	5	20
Сравнительный пример 3	5	10
Сравнительный пример 4	5	10
Сравнительный пример 7	5	10

[0060]

Оценка сравнительной нагрузки и пропорции восстановления после сжатия

Рассчитывали сравнительную нагру