Новые арилированные камфены, способы их получения и их применения

Новые арилированные камфены, способы их получения и их применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к арилированным камфенам, способам их получения и их применениям для получения лекарственных средств для лечения заболеваний, нарушений или состояний, которые связаны со стимуляцией рецепторов СВ2 или на которые благоприятно влияет стимуляция рецепторов СВ2.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Следующие публикации являются релевантными для описания уровня техники в области техники, к которой относится настоящее изобретение:

1. Arevalo-Martin A, Garcia-Ovejero D, Gomez O, Rubio-Araiz A, Navarro-Galve B, Guaza C, Molina-Holgado E, Molina-Holgado F. СВ2 cannabinoid receptors as an emerging target for demyelinating diseases: from neuroimmune interactions to cell replacement strategies. Br J Pharmacol. 153, 216-25 (2008).

2. Avraham Y, Israeli E, Gabbay E, Okun A, Zolotarev O, Silberman I, Ganzburg V, Dagon Y, Magen I, Vorobia L, Pappo O, Mechoulam R, Ilan Y, Berry EM. Endocannabinoids affect neurological and cognitive function in thioacetamide - induced hepatic encephalopathy. Neurobiol. Disease, 21, 237-245 (2006).

3. Ashton JC, Glass M. The cannabinoid СВ2 receptor as a target for inflammation-dependent neurodegeneration. Current Neuropharmacol. 5, 73-80 (2007).

4. Ashton JC, Rahman RM, Nair SM, Sutherland BA, Glass M, Appleton I. Cerebral hypoxia-ischemia and middle cerebral artery occlusion induce expression of the cannabinoid СВ2 receptor in the brain. Neurosci Lett. 412, 114-7 (2007).

5. Bartlett, PD, Knox, LH. Org. Synth. Coll. Vol.5, 689 (1973).

6. Benito С, Tolon RM, Pazos MR, Nunez E, Castillo AI, Romero J. Cannabinoid СВ2 receptors in human brain inflammation. Brit. J. Pharmacol. 153, 277-285 (2008).

7. Bilsland LG, Dick JR, Pryce G, Petrosino S, Di Marzo V, Baker D, Greensmith L. Increasing cannabinoid levels by pharmacological and genetic manipulation delay disease progression in SOD1 mice. FASEB J. 20,1003-5 (2006).

8. Centonze D, Rossi S, Finazzi-Agro A, Bernardi G, Maccarrone M. The (endo)cannabinoid system in multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis. Int Rev Neurobiol. 82,171-86 (2007).

9. Chen Y, Constantini S, Trembovler V, Weinstock M and Shohami E. An experimental model of closed head injury in mice: pathophysiology, histopathology, and cognitive deficits, J. Neurotrauma 13, 557-568 (1996).

10. Dagon Y, Avraham Y, Ilan Y, Mechoulam R, Berry EM. Cannabinoids ameliorate cerebral disfunction following liver failure via AMP-activated protein kinase. FASEB J. 21,2431-2441(2007).

11. Docagne F, Mestre L, Lorfa F, Hemangomez M, Correa F, Guaza C. Therapeutic potential ofCB2 targeting in multiple sclerosis. Expert Opin Ther Targets. 12, 185-95 (2008).

12. Dominianni SJ, Ryan, CW, DeArmitt CW. Synthesis of 5-(tert-alkyl)resorcinols. J. Org. Chem. 42, 344-346 (1977).

13. Femandez-Ruiz J, Gonzalez S, Romero J, Ramos JA, Cannabinoids in neurodegeneration and neuroprotection. In R. Mechoulam (Ed.) "Cannabinoids as Therapeutics". Birkhauser, Basel, 2005, pp 79-109.

14. Femandez-Ruiz J, Pazos MR, Garcia-Arencibia M, Sagredo O, Ramos JA. Role of CB2 receptors in neuroprotective effects of Cannabinoids, Mol Cell. Endocrin. 286 (Suppi 1), S91-S96 (2008).

15. Hanus L, Breuer A, Tchilibon S, Shiloah S, Goldenberg DM, Horowitz M, Pertwee RG, Ross RA, Mechoulam R, Fride E. HU -308: A specific agonist for CB2, a peripheral cannabinoid receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. (US), 96, 14228-14233 (1999).

16. Hanus LO, Tchilibon S, Ponde DE, Breuer A, Fride E, Mechoulam R. Enantiomeric cannabidiol derivatives: Synthesis and binding to cannabinoid receptors. Org. Biomol. Chem. 3, 1116-1123 (2005).

17. Hertzog DL. Recent advances in the Cannabinoids. Expert Opin. Ther. Patents, 14, 1435-1452 (2004).

18. Klegeris A, Bissonnette CJ, McGeerPL. Reduction of human monocytic cell neurotoxicity and cytokine secretion by ligands of the cannabinoid-type CB2 receptor Br J Pharmacol. 139, 775-86 (2003).

19. Kogan NM, Mechoulam R. The chemistry of endocannabinoids. J. Endocrinol. Investig. 29 (Suppl. 3) 3-14 (2006).

20. Kogan, NM, Mechoulam, R. Cannabinoids in health and disease. Dialogues Clin. Neurosci. 9,413-430(2007).

21. Lotersztajn S, Teixeira-Clerc F, Julien B, Deveaux V, Ichigotani Y, Manin S, Tran-Van-Nhieu J, Karsak M, Zimmer A, Mallat A. CB2 receptors as new therapeutic targets for liver diseases. Brit. J. Pharmacol., 153, 286-289 (2008).

22. McMurry JE, Scott WJ. A method for the regiospecific synthesis of enol Inflates by enolate trapping. Tetrahedron Lett. 24, 979-982 (1983).

23. Mechoulam R, Braun P, Gaoni Y. Syntheses of Д1-ТНС and related cannabinoids. J. Am. Chem. Soc., 94, 6159-6165 (1972).

24. Mechoulam R, Sumariwalla PF, Feldmann M, Galilly R. Cannabinoids in models of chronic inflammatory conditions. Phytochem. Revs 4, 11-18 (2005).

25. Ofek O, Karsak, M, Leclerc N, Fogel M, Frenkel B, Wright K, Tarn J, Attar-Namdar M, Kram V, Shohami E, Mechoulam R, Zimmer A, Bab I. Peripheral CB2 cannabinoid receptor regulates bone mass. Proc. Natl. Acad. Sci., Proc. Natl. Acad. Sci. (US) 103, 696-701 (2006).

26. Pacher P, Hasko G. Endocannabinoids and cannabinoid receptors in ischaemia-reperfusion injury and preconditioning. Br J Pharmacol. 153:252-62 (2008).

27. Palazuelos J, Aquado T, Egia A, Mechoulam R, Guzman M, Galve-Roperh I. Non-psychoactive CB2 cannabinoid agonists stimulate neural progenitor proliferation. FASEB J. 580,4337-4345 (2006).

28. Palazuelos J, Davoust N, Julien B, Hatterer E, Aguado T, Mechoulam R, Benito C, Romero J, Silva A, Guzman M, Nataf S, Galve-Roperh I. The CB2 cannabinoid receptor controls myeloid progenitor trafficking. Involvement in the pathogenesis of an animal model of multiple sclerosis. J Biol Chem. 283, 13320-13329 (2008).

29. Steffens S, Mach F. Cannabinoid receptors in atherosclerosis. Curr. Opinion Lipidology, 17, 519-526, 2006.

30. Steffens S, Veillard NR, Amaud C, Pelli G, Burger F, Staub C, Karsak M, Zimmer A, Frossard JL, Mach F. Low dose oral cannabinoid therapy reduces progression of atherosclerosis in mice. NatuR_c 434, 782-786 (2005).

31. Thoren S. 4 Isomeric alpha-hydroxybomanones. Acta Chemica Scandinavica. 24, 93-98 (1970).

32. van Sickle MD, Duncan M, Kingsley PJ, Mouihate A, Urbani P, Mackie K, Stella N, Makriyannis A, Piomelli D, Davison JS, Mamett LJ, Di Marzo V, Pittman QJ, Patel KD, Sharkey KA. Identification and functional characterization of brain stem cannabinoid CB2 receptors. Science, 310, 329-332 (2005).

33. Yamamoto W, Mikami T, Iwamura H. Involvement of central cannabinoid CB2 receptor in reducing mechanical allodynia in a mouse model of neuropathic pain. Eur. J. Pharmacol. 583, 56-61 (2008).

34. Zhang M, Martin BR, Adier MW, Razdan RK, Ganea D, Tuma RF. Modulation of the balance between cannabinoid CB1 and CB2 receptor activation during cerebral ischemic/reperfusion injury. Neurosci. 152, 753-760 (2008).

35. Pertwee RG, Gibson TM, Stevenson LA, Ross RA, Banner WK, Saha B, Razdan RK and Martin BR. 0-1057, a potent water-soluble cannabinoid receptor agonist with antinociceptive properties. Br J Pharmacol. 129,1577-1584 (2000).

36. Shohami E, Gallily R, Mechoulam R, Bass R and Ben-Hur T. Cytokine production in the brain following closed head injury: dexanabinol _ HU-211/ is a novel TNF-a inhibitor and an effective neuroprotectant. J. Neuroimmunol. 72,169-177 (1997).

37. Ross RA, Brockie НС, Stevenson LA, Murphy VL, Templeton F, Makriyannis A and Pertwee RG. Agonist-inverse agonist characterization at CB1 and CB2 cannabinoid receptors ofL759633, L759656 and AM630. Br J Pharmacol. 126, 665-672 (1999).

38. Beni-Adani L, Gozes I, Cohen Y, Assaf Y, Steingart RA, Brenneman DE, Eizenberg O, Trembolver V and Shohami E. A peptide derived from activity-dependent neuroprotective protein (ADNP) ameliorates injury response in closed head injury in mice. J Pharmacol Exp Ther. 296, 57-63 (2001).

До настоящего времени хорошо охарактеризованы были два каннабиноидных рецептора - рецептор CB1, который присутствует, главным образом, в центральной нервной системе (ЦНС) (и, в меньшей степени, в периферической нервной системе), и рецептор CB2, который в основном рассматривают в качестве периферического рецептора. Естественная стимуляция рецептора CB1, который продуцируется эндогенными каннабиноидами в требуемое время в требуемом месте, является важной для многих физиологических систем. Тем не менее экзогенное введение агонистов CB1 (например, содержащегося в марихуане ТНС (тетрагидроканнабинола)) может приводить к нежелательным побочным эффектам. Таким образом, агонисты CB1, которые воздействуют на центральную нервную систему, имеют ограниченную терапевтическую ценность (см. последний обзор Kogan and Mechoulam, 2007).

Рецептор CB2 присутствует в малых количествах в ЦНС, в основном в глиальных клетках. Тем не менее было показано, что ряд неврологических состояний вызывает экспрессию этого рецептора в мозге. Некоторыми из указанных состояний являются церебральная гипоксия-ишемия, окклюзия мозговых артерий, болезнь Альцгеймера и болезнь Хантингтона. Также было показано, что стимуляция рецептора CB2 не сопровождается нежелательным действием на ЦНС или другим нежелательным действием, например, обширным и/или вредным психотропным действием, связанным, как правило, со стимуляцией рецептора CB1 (Эштон и Гласе, 2007).

Следовательно, существует потребность в селективных стимуляторах рецептора СВ2, подходящих для применения для лечения заболеваний, нарушений или состояний, которые связаны со стимуляцией рецепторов СВ2 или на которые благоприятно влияет такая стимуляция рецепторов СВ2.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении предложено соединение общей формулы (I):

где

каждый из , , независимо представляет собой одинарную или двойную связь;

R_a выбран из линейного или разветвленного C₁-C₅ алкила, линейного или разветвленного С₂-С₅ алкенила, линейного или разветвленного С₂-С₅ алкинила и -C(=O)R_d, каждый из которых возможно замещен по меньшей мере одной группой, выбранной из -ОН, -СООН, -NH₂, C₁-C₅ амина, галогена, фенила, гетероарила; где

R_d выбран из группы, состоящей из -Н, -ОН, линейного или разветвленного C₁-C₅ алкила, линейного или разветвленного C₂-C₅ алкенила, линейного или разветвленного C₂-C₅ алкинила, линейного или разветвленного C₁-C₅ алкокси, -NR_eR_f;

каждый из R_c и R_f независимо выбран из Н и линейного или разветвленного C₁-C₅ алкила; и

каждый из R_b и R_c независимо выбран из -Н, -ОН,=O,=CR_gR_h,=NR_i,=S, -C₅-C₁₅, арильного кольца, замещенного по меньшей мере одной группой, выбранной из линейного или разветвленного C₁-C₁₂ алкила, C₂-C₁₂ алкенила, C₂-C₁₂ алкинила, C₁-C₁₂ алкокси, амина, C₁-C₁₂ алкоксикарбоновой кислоты, -ОН, -OC(=O)R_p и -C(=O)R_q; где

каждый из R_g, R_h, R_i, R_p и R_q независимо выбран из Н, линейного или разветвленного С₁-С₅ алкила, линейного или разветвленного C₁-C₅ алкокси и NH₂; и

при условии, что по меньшей мере один из R_b и R_c представляет собой указанное замещенное -C₅-C₁₅ арильное кольцо.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения по меньшей мере один из , , представляет собой двойную связь.

Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения в соединении формулы (I) представляет собой двойную связь. Следовательно, соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I'):

где заместители R_a, R_b и R_c такие, как определено выше в настоящем описании.

Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения в соединении формулы (I) представляет собой одинарную связь. Следовательно, соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I''):

где заместители R_a, R_b и R_c такие, как определено выше в настоящем описании.

Согласно одному из вариантов реализации представляет собой двойную связь. Согласно этому варианту реализации представляет собой одинарную связь, а может представлять собой одинарную или двойную связь.

Согласно другому варианту реализации представляет собой двойную связь. Согласно этому варианту реализации представляет собой одинарную связь, а может представлять собой одинарную или двойную связь.

Согласно другому варианту реализации представляет собой одинарную связь и представляет собой одинарную связь.

Согласно другому варианту реализации изобретения по меньшей мере один из R_b и R_c представляет собой фенильное кольцо, замещенное по меньшей мере двумя заместителями, выбранными из линейного или разветвленного C₁-C₁₂ алкила, С₂-С₁₂ алкенила, С₂-С₁₂ алкинила, C₁-C₁₂ алкокси, C₁-C₁₂ алкоксикарбоновой кислоты, -С(=O)ОН, -C(=O)NH₂, -С(=O)(C₁-C₅алкила), -С(=O)(С₁-С₅алкокси), -ОСOН, -OC(=O)NH₂, -ОС(=O)(С₁-С₅алкила). Таким образом, согласно одному из вариантов реализации R_b представляет собой фенильное кольцо, замещенное по меньшей мере двумя заместителями, выбранными из линейного или разветвленного C₁-C₁₂ алкила, С₂-С₁₂ алкенила, C₂-C₁₂ алкинила, C₁-C₁₂ алкокси, амина, C₁-C₁₂ алкоксикарбоновой кислоты, -СООН, -CONH₂, -С(=O)(С₁-С₅алкила), -С(=O)(С₁-С₅алкокси), -ОСОН, -OC(=O)NH₂, -ОС(=O)(С₁-С₅алкила), a R_c выбран из -Н, -ОН, =O, =CR_gR_h, =NR_i, =S, -C₅-C₁₅ арильного кольца, замещенного по меньшей мере одной группой, выбранной из линейного или разветвленного C₁-C₁₂ алкила, C₂-C₁₂ алкенила, C₂-C₁₂ алкинила, C₁-C₁₂ алкокси, амина, C₁-C₁₂ алкоксикарбоновой кислоты, -OC(=O)R_p и -C(=O)R_q; где каждый из R_g, R_h, R_i, R_p и R_q независимо выбран из Н, линейного или разветвленного C₁-C₅ алкила, линейного или разветвленного C₁-C₅ алкокси и NH₂. Согласно другому варианту реализации R_c представляет собой фенильное кольцо, замещенное по меньшей мере двумя заместителями, выбранными из линейного или разветвленного C₁-C₁₂ алкила, C₂-C₁₂ алкенила, C₂-C₁₂ алкинила, C₁-C₁₂ алкокси-СООН, -CONH₂, -С(=O)(С₁-С₅алкила), -С(=O)(С₁-С₅алкокси), -ОСОН, -OC(=O)NH₂, -ОС(=O)(С₁-С₅алкила), a R_b выбран из -Н, -ОН,=O,=CR_gR_h,=NR_i,=S, -C₅-C₁₅ арильного кольца, замещенного по меньшей мере одной группой, выбранной из линейного или разветвленного C₁-C₁₂ алкила, C₂-C₁₂ алкенила, C₂-C₁₂ алкинила, C₁-C₁₂ алкокси, амина, C₁-C₁₂ алкоксикарбоновой кислоты, -OC(=O)R_p и -C(=O)R_q; где каждый из R_g, R_h, R_i, R_p и R_q независимо выбран из Н, линейного или разветвленного C₁-C₅ алкила, линейного или разветвленного C₁-C₅ алкокси и -NH₂.

Согласно другому варианту реализации изобретения по меньшей мере один из R_b и R_c представляет собой фенильное кольцо, замещенное по меньшей мере тремя заместителями, выбранными из линейного или разветвленного C₁-C₁₂ алкила, C₂-C₁₂ алкенила, C₂-C₁₂ алкинила, C₁-C₁₂ алкокси, -С(=O)ОН, -C(=O)NH₂, -С(=O)(С₁-С₅алкила), -С(=O)(C₁-С₅алкокси), -ОС(=O)Н, -OC(=O)NH₂, -ОС(=O)(С₁-С₅алкила).

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, если все , , представляют собой одинарную связь, то по меньшей мере один из R_b и R_c представляет собой -C₅-C₁₅ арильное кольцо, замещенное по меньшей мере двумя заместителями, выбранными из линейного или разветвленного C₁-C₁₂ алкила, C₂-C₁₂ алкенила, C₂-C₁₂ алкинила, C₁-C₁₂ алкокси, амина, C₁-C₁₂ алкоксикарбоновой кислоты, -OC(=O)R_p и -C(=O)R_q; где каждый из R_g, R_h, R_i, R_p и R_q независимо выбран из Н, линейного или разветвленного C₁-C₅ алкила, линейного или разветвленного С₁-С₅ алкокси и NH₂.

Согласно другим вариантам реализации изобретения, если все , , представляют собой одинарную связь, то по меньшей мере один из R_b и R_c представляет собой -C₅-C₁₅ арильное кольцо, замещенное по меньшей мере тремя заместителями, выбранными из линейного или разветвленного C₁-C₁₂ алкила, C₂-C₁₂ алкенила, C₂-C₁₂ алкинила, C₁-C₁₂ алкокси, амина, C₁-C₁₂ алкоксикарбоновой кислоты, -OC(=O)R_p и -C(=O)R_q; где каждый из R_g, R_h, R_i, R_p и R_q независимо выбран из Н, линейного или разветвленного C₁-C₅ алкила, линейного или разветвленного C₁-C₅ алкокси и NН₂.

Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения по меньшей мере один из R_b и R_c представляет собой группу формулы (II):

где каждый из R_j и R_k независимо выбран из Н и -OR_n, R_n выбран из Н, -COOR_t, линейного или разветвленного C₁-C₅ алкила, возможно замещенного по меньшей мере одной группой, выбранной из -СООН, -NH₂, при условии, что по меньшей мере один из R_j и R_k отличается от Н; a R_m выбран из линейного или разветвленного С₆-С₁₂ алкила, линейного или разветвленного С₅-С₉ алкокси, линейного или разветвленного C₁-C₇ простого эфира, каждый из которых возможно замещен по меньшей мере одной группой, выбранной из -СООН, -NH₂; a R_t выбран из Н, C₁-С₅ алкила и -NH₂.

Таким образом, соединение согласно настоящему изобретению может представлять собой соединение любой из формул (III), (IV), (V) или (VI):

и

где каждый из R_j и R_k независимо представляет собой Н или -OR_n, где R_n выбран из Н, -COOR_t, линейного или разветвленного C₁-C₅ алкила, возможно замещенного по меньшей мере одной группой, выбранной из -СООН, -NH₂, при условии, что по меньшей мере один из R_j и R_k отличается от Н; a R_m представляет собой линейный или разветвленный С₆-С₁₂ алкил, a R_t выбран из Н, C₁-C₅ алкила и -NH₂.

Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения R_a выбран из линейного или разветвленного C₁-C₅ алкила и -C(=O)R_d, каждый из которых возможно замещен по меньшей мере одной группой, выбранной из -ОН, -СООН, -NH₂, C₁-C₅ амина, галогена, фенила, гетероарила, a R_d такой, как определено выше в настоящем описании.

Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения по меньшей мере один из R_b и R_c представляет собой группу формулы (II') или (II"):

где каждый из R_j, R_k и R_mm независимо выбран из Н и -OR_n, где R_n выбран из Н, -COOR_t, линейного или разветвленного C₁-C₅ алкила, возможно замещенного по меньшей мере одной группой, выбранной из -СООН, -NH₂, при условии, что по меньшей мере один из R_j и R_k отличается от Н; a R_m выбран из возможно замещенного линейного или разветвленного С₃-С₁₂ алкила, возможно замещенного линейного или разветвленного С₃-С₉ алкокси, возможно замещенного линейного или разветвленного C₁-C₇ сложного эфира; a R_t выбран из Н, C₁-C₅ алкила и -NH₂.

Согласно другому варианту реализации соединения формулы (I), если представляет собой одинарную связь, то каждый из R_b и R_c независимо выбран из -Н, -ОН, =O, =CR_gR_h, =NR, =S, -C₅-C₁₅ арильного кольца, замещенного по меньшей мере двумя заместителями, выбранными из линейного или разветвленного C₁-C₁₂ алкила, С₃-C₁₂ алкенила, C₂-C₁₂ алкинила, C₁-C₁₂ алкокси, амина, -OC(=O)R_p и -C(=O)Rq; где каждый из R_g, R_h, R_i, R_p и R_q независимо выбран из Н, линейного или разветвленного C₁-C₅ алкила, линейного или разветвленного C₁-C₅ алкокси и -NH₂; при условии, что по меньшей мере один из R_b и R_c представляет собой указанное -C₅-C₁₅ арильное кольцо. Согласно другому варианту реализации указанный R_b представляет собой =O, таким образом соединение согласно настоящему изобретению может представлять собой соединение формулы (VII), где R_c представляет собой указанное замещенное -C₅-C₁₅ арильное кольцо:

Согласно другому варианту реализации R_c представляет собой =O, таким образом, соединение согласно настоящему изобретению может представлять собой соединение формулы (VIII), где R_b представляет собой указанное замещенное -C₅-C₁₅ арильное кольцо:

Согласно одному из вариантов реализации соединение согласно настоящему изобретению выбрано из следующего списка:

- метил-2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоксилат;

- метил-2-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоксилат;

- 2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен;

- (2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-7,7-диметилбицикло [2.2.1] гепт-2-ен-1-ил)метанол;

- (2-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-ил)метанол;

- 2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоновая кислота;

2-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоновая кислота;

- 3-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен;

3-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-он;

- 3-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-1,7,7-триметилбицикло [2.2.1]гептан-2-он;

3-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ол;

- 3-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-1,7,7-триметилбицикло [2.2.1] гептан-2-ол;

- (3-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-ил)метанол;

- 3-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-7,7-диметилбицикло [2.2.1] гепт-2-ен-1-карбоновая кислота;

- метил-3-(2,б-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоксилат;

- (3-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-ил)метанол;

- 3-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоновая кислота;

- 5-(2-метилоктан-2-ил)-2-(4,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-ил)бензол-1,3-диол;

- 2-(4-(гидроксиметил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-ил)-5-(2-метилоктан-2-ил)бензол-1,3-диол;

- 3-(2,6-дигидрокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоновая кислота;

- 2-(4-(гидроксиметил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-5-(2-метилоктан-2-ил)бензол-1,3-диол;

- 5-(2-метилоктан-2-ил)-2-(4,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил)бензол-1,3-диол; и

- 3-(2,6-дигидрокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептан-1-карбоновая кислота.

В изобретении также предложено соединение общей формулы (I):

где:

каждый из , , независимо представляет собой одинарную

или двойную связь;

R_a выбран из линейного или разветвленного C₁-C₅ алкила, линейного или разветвленного С₂-С₅ алкенила, линейного или разветвленного С₂-С₅ алкинила и - C(=O)R_d, каждый из которых возможно замещен по меньшей мере одной группой, выбранной из -ОН, -СООН, -NH, C₁-C₅ амина, галогена, фенила, гетероарила; где

R_d выбран из группы, состоящей из -Н, -ОН, линейного или разветвленного C₁-C₅ алкила, линейного или разветвленного C₂-C₅ алкенила, линейного или разветвленного C₂-C₅ алкинила, линейного или разветвленного C₁-C₅ алкокси, -NR_eR_f;

каждый из R_e и R_f независимо выбран из Н и линейного или разветвленного C₁-C₅ алкила; и

каждый из R_b и R_c независимо выбран из -Н, -ОН, =O, =CR_gR_h, =NR_i, =S, -C₅-C₁₅ арильного кольца, замещенного по меньшей мере одной группой, выбранной из линейного или разветвленного C₁-C₁₂ алкила, С₂-С₁₂ алкенила, С₂-С₁₂ алкинила, C₁-C₁₂ алкокси, амина, C₁-C₁₂ алкоксикарбоновой кислоты, -ОН, -OC(=O)R_p и -C(=O)R_q; где каждый из R_g, R_h, R_i, R_p и R_q независимо выбран из Н, линейного или разветвленного C₁-C₅ алкила, линейного или разветвленного C₁-C₅ алкокси и -NH₂;

или R_a и R_b могут образовывать кольцо совместно с атомами углерода, к которым они присоединены; указанное кольцо может представлять собой циклоалкил, циклогетероалкил, циклогетероалкенил, циклоалкенил, циклоалкинил, циклогетероалкинильное кольцо; согласно некоторым вариантам реализации указанное кольцо представляет собой 6-12-членное кольцо;

при условии, что по меньшей мере один из R_b и R_c представляет собой указанное замещенное -C₅-C₁₅ арильное кольцо.

Согласно некоторым вариантам реализации соединение согласно настоящему изобретению имеет общую формулу (XII):

где представляет собой одинарную или двойную связь;

R_c выбран из -Н, -ОН, =O, =CR_gR_h, =NR_i, =S, -C₅-C₁₅ арильного кольца, замещенного по меньшей мере одной группой, выбранной из линейного или разветвленного C₁-C₁₂ алкила, C₂-C₁₂ алкенила, C₂-C₁₂ алкинила, C₁-C₁₂ алкокси, амина, C₁-C₁₂ алкоксикарбоновой кислоты, -OC(=O)R_p и -C(=O)R_q; где каждый из R_g, R_h, R_i, R_p и R_q независимо выбран из Н, линейного или разветвленного C₁-C₅ алкила, линейного или разветвленного C₁-С₅ алкокси и -NH₂;

R_j выбран из Н и -OR_n, где R_n выбран из Н, -COOR_t, линейного или разветвленного C₁-C₅ алкила, возможно замещенного по меньшей мере одной группой, выбранной из -СООН, -NH₂; a R_t выбран из Н, C₁-C₅ алкила и -NH₂;

R_m выбран из линейного или разветвленного С₆-С₁₂ алкила, линейного или разветвленного C₅-C₉ алкокси, линейного или разветвленного C₁-C₇ простого эфира; каждый из которых возможно замещен по меньшей мере одной группой, выбранной из -СООН, -NH₂;

каждый из Z₁ и Z₂ независимо выбран из -O-, линейного или разветвленного C₁-С₅ алкилена, -S-, -С(=O)- и -C(=S)-.

Согласно другим вариантам реализации соединение согласно настоящему изобретению может быть выбрано из группы, состоящей из:

,

,

,

.

Используемый в настоящем описании термин «алкил» относится к углеводороду с линейной или разветвленной цепью, содержащему от одного до пяти атомов углерода, или от одного до семи атомов углерода, или от пяти до девяти атомов углерода, или от шести до двенадцати атомов углерода. Примеры «ал/сила», используемые в настоящей заявке, включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, н-бутил, н-пентил, изобутил и изопропил, трет-бутил и т.д.

Используемый в настоящем описании термин «алкенил» представляет собой разветвленную или линейную углеводородную группу, содержащую от 2 до 5 или от 2 до 12 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь. Примеры подобных групп включают, но не ограничиваются ими, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 1,3-бутадиенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил и т.д.

Используемый в настоящем описании термин «алкинил» представляет собой разветвленную или линейную углеводородную группу, содержащую от 2 до 5 или от 2 до 12 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь. Примеры подобных групп включают, но не ограничиваются ими, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил и т.д.

Используемый в настоящем описании термин «арил» относится к ароматическим моноциклическим или полициклическим группам, содержащим от 5 до 15 атомов углерода. Арильные группы включают, но не ограничиваются ими, группы, такие как незамещенный или замещенный флуоренил, незамещенный или замещенный фенил и незамещенный или замещенный нафтил. Если указанный арил называют замещенным, то указанное замещение может происходить в любом положении кольца, отличном от места присоединения к другой системе колец соединения согласно настоящему изобретению. Таким образом, любой атом водорода арильного кольца может быть замещен на заместитель, определенный согласно настоящему изобретению. Согласно вариантам реализации, в которых арил представляет собой фенильное кольцо, указанное замещение может происходить в мета- и/или орто- и/или пора-положении относительно места присоединения.

Используемый в настоящем описании термин «гетероарил» относится к моноциклической или полициклической системе колец, согласно конкретным вариантам реализации, содержащей примерно от 5 до 15 членов, где один или более, согласно одному из вариантов реализации от 1 до 3, атом системы колец представляет собой гетероатом, который представляет собой элемент, отличный от углерода, включающий, но не ограничивающийся ими, азот, кислород или серу. Гетероарильная группа может быть конденсирована с бензольным кольцом. Гетероарильные группы включают, но не ограничиваются ими, фурил, имидазолил, пиримидинил, тетразолил, тиенил, пиридил, пирролил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, хинолинил и изохинолинил.

Используемый в настоящем описании термин «С₁-С₁₂ алкоксикарбоновая кислота» относится к радикалу -O-(C₁-C₁₂ алкилен)-СООН.

Используемый в настоящем описании термин «алкилен» относится к насыщенной бивалентной разветвленной или линейной углеводородной группе, содержащей от одного до пяти атомов углерода. Неограничивающие примеры С_1-5 алкиленовых групп включают метилен, этилен, 1,2-пропилен, 1,3-пропилен, бутилен, изобутилиден, пентилен, гексилен и т.д.

Понимают, что используемый в настоящем описании термин «сложный эфир» включает группу -COOR, где R представляет собой алкил, определенный выше в настоящем описании.

Используемый в настоящем описании термин «простой эфир» относится к группе -R'OR, где R' представляет собой C₁-C₇ линейную или разветвленную алкиленовую группу, а R представляет собой C₁-C₇ линейную или разветвленную алкильную группу.

Используемый в настоящем описании термин «алкокси» относится к RO- группе, где R представляет собой алкил, определенный выше.

Используемый в настоящем описании термин «C₁-C₇амид» относится к моноалкиламиду (-CONHR) или диалкиламиду (-CONRR'), где R и R' независимо представляют собой C₁-C₇ линейный или разветвленный алкил.

Используемый в настоящем описании термин «C₁-C₅ амин» относится к группе - NHR или -NRR', где R и R' независимо представляют собой C₁-C₅ линейный или разветвленный алкил.

Термин «возможно замещенный», используемый в настоящем описании, означает, что рассматриваемые группы являются незамещенными или замещены одним или более заместителем, таким как, например, заместители, описанные выше, а также фенил, замещенный фенил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галоген (-F, -Сl, -Вr, -I), -СООН, -NH₂, -NHR и -NRR', где каждый из R и R' независимо представляет собой линейный или разветвленный C₁-C₅ алкил. Если группы замещены более чем одним заместителем, то заместители могут быть одинаковыми или различными, и указанное замещение может происходить в любом положении замещенной группы (т.е. в терминальном или любом промежуточном положении или в обоих положениях).

Термин «циклоалкил» относится к циклическому кольцу, содержащему от 6 до 12 атомов углерода, соединенных только простыми связями.

Термин «циклоалкенил» относится к циклическому кольцу, содержащему от 6 до 12 атомов углерода, соединенных при помощи по меньшей мере одной двойной связи.

Термин «циклоалкинил» относится к циклическому кольцу, содержащему от 6 до 12 атомов углерода, соединенных при помощи по меньшей мере одной тройной связи.

Термин «циклогетероалкил» относится к циклическому кольцу, содержащему от 6 до 12 атомов углерода, соединенных только простыми связями, где по меньшей мере один атом углерода замещен на гетероатом, выбранный из N, О, S.

Термин «циклогетероалкенил» относится к циклическому кольцу, содержащему от 6 до 12 атомов углерода, соединенных при помощи по меньшей мере одной двойной связи, где по меньшей мере один атом углерода замещен на гетероатом, выбранный из N, О, S.

Термин «циклогетероалкинил» относится к циклическому кольцу, содержащему от 6 до 12 атомов углерода, соединенных при помощи по меньшей мере одной тройной связи, где по меньшей мере один атом углерода замещен на гетероатом, выбранный из N, О, S.

Специалистам в данной области очевидно, что конкретные соединения согласно настоящему изобретению могут содержать по меньшей мере один стереогенный атом углерода. Таким образом, следует отметить, что настоящее изобретение охватывает все возможные стереоизомеры подобных соединений, включая все возможные их смеси (например, рацемические смеси, диастереомерные смеси, нерацемические смеси и т.д.). Также следует отметить, что соединения согласно настоящему изобретению могут содержать двойную связь. Таким образом, настоящее изобретение охватывает любые стереоизомеры (цис, транс, Е или Z стереоизомеры) подобных соединений, включая любые их смеси.

В изобретении также предложены способы получения соединений согласно настоящему изобретению.

Согласно одному из аспектов в изобретении предложен способ получения соединения общей формулы (I), определенного выше в настоящем описании, включающий:

(а) обеспечение соединения, имеющего общую формулу (X) или (X'):

где R_a, R_b и R_c имеют значения, определенные выше; Х представляет собой галид, псевдогалид, функциональную уходящую группу (например, -OTf и аналогичные функциональные группы, которые возможно легко удалить в реакции сочетания); а каждый из , , независимо представляет собой одинарную или двойную связь;

(b) взаимодействие соединения (X) или (X') с соединением, имеющим общую формулу (XI) или (ХI'), соответственно:

где каждый из Y независимо выбран из ОН, C₁-C₅ алкокси или оба могут образовывать циклическое диалкокси-кольцо совместно с атомом бора, к которому они присоединены,

в присутствии катализатора; тем самым получая соединение формулы (I).

Согласно другому аспекту в изобретении предложен способ получения соединения формулы (I), определенного выше в настоящем описании, включающий:

(а) обеспечение соединения, имеющего общую формулу (X) или (X'):

где R_a, R_b и R_c имеют значения, определенные выше в настоящем описании;

Х представляет собой галид, псевдогалид, функциональную уходящую группу (например, -OTf и аналогичные функциональные группы, которые возможно легко удалить в реакции сочетания); а каждый из , , независимо представляет собой одинарную или двойную связь;

(b) сочетание соединения (X) или (X') с R_c-H или R_b-H, соответственно; тем самым получая соединение формулы (I). Согласно некоторым вариантам реализации указанный способ сочетания представляет собой процесс обмена галоген-металл, подробно описанный далее.

Указанные способы включают, например, реакции кросс-сочетания по Сузуки, представленные далее:

1. Метилирование (±) кетопиновой кислоты метилйодидом и карбонатом калия в диметилформамиде, которое приводит к получению (±) метилкетопината;

2. Енолизация (±) камфор/(±) эпикамфор/(±) метилкетопината диизопропиламидом лития и присоединение фенилтрифлимида в тетрагидрофуране с получением соответствующего (±) винилтрифлата;

3. Литирование 2,6-диметилового эфира 4-алкилрезорцина н-бутиллитием и получение арилборонового эфира с применением изопропилпинаколбората в тетрагидрофуране;

4. Реакция кросс-сочетания между арилбороновым эфиром и (±) винилтрифлатом, катализируемая тетракис(трифенилфосфин)палладием в присутствии фторида трет-бутиламмония в тетрагидрофуране с получением соответствующего (±) арилированного борнена;

5. Восстановление (±) арилированного метилкетопината алюмогидридом лития в тетрагидрофуране с получением соответствующего спирта;

6. Гидролиз (±) арилированного метилкетопината гидроксидом лития в смеси метанол/вода с получением соответствующей кислоты.

Другой альтернативный способ получения соединений согласно настоящему изобретению включает процесс обмена галоген-металл, представленный д