PatentDB.ru — поиск по патентным документам

Ингибиторы глюкозилцерамидсинтазы 2-ациламинопропанольного типа

Патент 2578947

Ингибиторы глюкозилцерамидсинтазы 2-ациламинопропанольного типа (патент 2578947)

Авторы

Правообладатели

Классы МПК

Ингибиторы глюкозилцерамидсинтазы 2-ациламинопропанольного типа

Иллюстрации

Ингибиторы глюкозилцерамидсинтазы 2-ациламинопропанольного типа (патент 2578947)
Ингибиторы глюкозилцерамидсинтазы 2-ациламинопропанольного типа (патент 2578947)
Ингибиторы глюкозилцерамидсинтазы 2-ациламинопропанольного типа (патент 2578947)
Ингибиторы глюкозилцерамидсинтазы 2-ациламинопропанольного типа (патент 2578947)
Показать все

Изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой лекарственное средство для лечения поликистозного заболевания почек, содержащее соединение, представленное следующей структурной формулой:

или его фармацевтически приемлемой солью. Изобретение обеспечивает расширение арсенала средств для лечения поликистозного заболевания почек. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 4 пр., 4 табл.

Реферат

Уровень техники

Ганглиозиды, такие как GM1, GM2 и GM3, являются гликосфинголипидами (GSL), включающими церамид и, по меньшей мере, один кислотный сахар. Ганглиозиды обычно обнаруживаются во внешнем листке плазматической мембраны (Nojri et al., Proc. Natl. Acad. ScL USA 83:782 (1986)). Ганглиозиды вовлечены в клеточную передачу сигналов и действуют как модуляторы рецепторной активности (Yamashita et al., Proc. Natl. Acad. ScL USA 100(6):3445 (2003)). Ряд GSL получен из глюкозилцерамида, который образован при помощи ферментов из церамида и UDP-глюкозы. Образование глюкозилцерамида катализируетя глюкозилцерамидсинтазой.

Обнаружено, что уровень GSL контролирует ряд клеточных функций, таких как рост, дифференциация, адгезия между клетками или между клетками и матричными белками, связывание микроорганизмов и вирусов с клетками и метастаз опухолевых клеток. К тому же глюкозилцерамидный предшественник, церамид, может вызывать дифференциацию или ингибирование клеточного роста и вовлекаться в функционирование витамина D3, фактора-α некроза опухоли, интерлейкинов и апоптоз. Сфинголы, предшественники церамида и продукты церамидного катаболизма, как показано, влияют на многие клеточные системы, вероятно, ингибированием протеинкиназы С.

Дефекты в GSL метаболизирующих ферментах могут вызывать серьезные расстройства. Например, болезни Тея-Сакса, Гоше и Фабри возникают от ферментативных дефектов в пути разложения GSL и накопления GSL. В частности, GM1 накапливается в нервной системе, приводя к умственной отсталости и увеличению печени. При Тея-Сакса GM2 накапливается в мозговой ткани, приводя к умственной отсталости и слепоте. Эти наблюдения предполагают, что ингибиторы глюкозилцерамидсинтазы могут быть эффективными при лечении лизосомальных заболеваний, таких как болезни Тея-Сакса, Гоше и Фабри. Фактически, ингибиторы глюкозилцерамидсинтазы были описаны с этой целью (см. патенты США №№6569889; 6255336; 5916911; 5302609; 6660749; 6610703; 5472969 и 5525616). Недавно открыли, что нарушение инсулина, вызванное каскадом передачи сигналов, может быть связано с повышенными уровнями GM3. Также предположили, что цитокиновый фактор-α некроза опухоли (TNF-α), включенный в инсулиновую резистентность, приводит к повышенной экспрессии GM3 (Tagami et al., J.Biol. Chem. 277(5):3085 (2002)). Также выявили, что мутантные мыши с недостатком GМ3-синтазы у, и, таким образом, недостатком GM3, защищены от инсулиновой резистентности, обусловленной рационом с высоким содержанием жира (Yamashita et al., Proc. Natl. Acad. Sc. USA 100:3445-3449 (2003)). Эти наблюдения предполагают, что ингибиторы глюкозилцерамидсинтазы могут быть эффективными при лечении диабета. Фактически, ингибиторы глюкозилцерамидсинтазы были предложены для лечения диабета 2 типа (см. WO 2006/053043).

Следовательно, средства, которые ингибируют глюкозилцерамидный синтез, или снижают внутриклеточное содержание GSL, таких как GM3, обладают потенциалом лечения состояний, связанных с измененными уровнями GSL и/или уровнями предшественника GSL. Существует потребность в дополнительных средствах, которые могут действовать как ингибиторы глюкозилцерамидсинтазы.

Сущность изобретения

Открыли, что производные 2-ациламинопропанола, представленные структурной формулой (I) ниже, могут эффективно ингибировать гликосфинголипидный синтез, такой как GM3 синтез. В этой связи эти соединения могут использоваться для лечения диабета или лизосомальных заболеваний накопления, таких как болезни Тея-Сакса, Гоше и Фабри. К тому же протестировали ряд таких соединений и обнаружили значительное ингибирование гликосфинголипидного синтеза в животных тканях и наличие высокой метаболической устойчивости в печени. Эти соединения можно также применять для субъекта, имеющего поликистозное заболевание почек (PKD). На основании этого открытия в данном документе раскрыты новые производные 2-ациламинопропанола, фармацевтические композиции, содержащие производные 2-ациламинопропанола, и способы лечения, применяющие производные 2-ациламинопропанола.

В одном варианте осуществления данное изобретение направлено на соединения, представленные структурной формулой (I)

и их фармацевтически приемлемые соли, где:

R1 представляет собой замещенную или незамещенную арильную группу;

Y представляет собой -Н, гидролизируемую группу или замещенную, или незамещенную алкильную группу;

каждый R2 и R3 независимо представляет собой -Н, замещенную или незамещенную алифатическую группу, или замещенную, или незамещенную арильную группу, или R2 и R3, взятые вместе с атомом азота N(R2R3), образуют замещенное или незамещенное неароматическое гетероциклическое кольцо;

Х представляет собой -(CR5R6)n-Q-; Q представляет собой -O-, -S-, -С(O)-, -C(S)-, -С(O)O-, -C(S)O-, -C(S)S-, -C(O)NR7-, -NR7-, -NR7C(O)-, -NR7C(O)NR7-. -OC(O)-, -SO3-, -SO-, -S(O)2-, -SO2NR7- или -NR7SO2-; и R4 представляет собой -Н, замещенную или незамещенную алифатическую группу, или замещенную, или незамещенную арильную группу;

альтернативно, Х представляет собой -O-, -S- или -NR7-; и R4 представляет собой замещенную или незамещенную алифатическую группу, или замещенную, или незамещенную арильную группу;

альтернативно, Х представляет собой -(CR5R6)n-; и R4 представляет собой замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, или замещенную, или незамещенную циклоалкенильную группу, замещенную или незамещенную арильную группу, -CN, -NCS, -NO2 или галоген;

альтернативно, Х представляет собой ковалентную связь; и R4 представляет собой замещенную или незамещенную арильную группу;

каждый R5 и R6 независимо представляет собой -Н, -ОН, -SH, галоген, замещенную или незамещенную низшую алкоксигруппу, замещенную или незамещенную низшую алкилтиогруппу, или замещенную, или незамещенную низшую алифатическую группу;

n представляет собой 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

каждый R7 независимо представляет собой -Н, замещенную или незамещенную алифатическую группу, или замещенную, или незамещенную арильную группу, или R7 и R4, взятые вместе с атомом азота NR7R4, образуют замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу.

В другом варианте осуществления данное изобретение направлено на фармацевтическую композицию, содержащую фармацевтически приемлемый носитель и соединение, представленное структурной формулой (1), или его фармацевтически приемлемую соль.

В еще одном варианте осуществления данное изобретение направлено на способ лечения субъекта, имеющего диабет 2 типа, включающий введение субъекту терапевтически эффектного количества соединения, представленного структурной формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

Способ лечения субъекта, имеющего почечную гипертрофию или гиперплазию, связанную с диабетической нефропатией, также включен в данное изобретение. Способ включает введение субъекту терапевтически эффектного количества соединения, представленного структурной формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

Способ снижения плазменного TNF-α у субъекта, нуждающегося в этом, также включен в данное изобретение. Способ включает введение субъекту терапевтически эффектного количества соединения, представленного структурной формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

Способ снижения уровней глюкозы в крови у субъекта, нуждающегося в этом, также включен в данное изобретение. Способ включает введение субъекту терапевтически эффектного количества соединения, представленного структурной формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

Способ снижения уровней гликозилированного гемоглобина у субъекта, нуждающегося в этом, также включен в данное изобретение. Способ включает введение субъекту терапевтически эффектного количества соединения, представленного структурной формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

Способ ингибирования глюкозилцерамидсинтазы или снижения гликосфинголипидных концентраций у субъекта, нуждающегося в этом, также включен в данное изобретение. Способ включает введение субъекту терапевтически эффектного количества соединения, представленного структурной формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

Способ лечения субъекта с болезнями Тея-Сакса, Гоше и Фабри также включен в данное изобретение. Способ включает введение субъекту терапевтически эффектного количества соединения, представленного структурной формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

Способ лечения субъекта с болезнью поликистозного заболевания почек также включен в данное изобретение. Способ включает введение субъекту терапевтически эффектного количества соединения, представленного структурной формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

Также включенным в данное изобретение является применение соединения, представленного структурной формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата. Лекарственный препарат предназначен для лечения субъекта с диабетом 2 типа; для лечения субъекта с почечной гипертрофией или гиперплазией, связанной с диабетической нефропатией;

для снижения плазменного TNF-α у субъекта, нуждающегося в этом; для понижения уровней глюкозы в крови у субъекта, нуждающегося в этом; для понижения уровней гликозилированного гемоглобина у субъекта, нуждающегося в этом; для ингибирования глюкозилцерамидсинтазы или понижения концентраций гликосфинголипида у субъекта, нуждающегося в этом; или для лечения субъекта с болезнями Тея-Сакса, Гоше и Фабри. Альтернативно, лекарственный препарат предназначен для лечения субъекта, имеющего поликистозное заболевание почек.

Соединения данного изобретения представляют собой ингибиторы глюкозилцерамидного синтеза. В этой связи они могут использоваться для лечения различных расстройств, связанных с GSL метаболизмом, включая диабет и лизосомальные болезни накопления. Соединения данного изобретения могут эффективно ингибировать глюкозилцерамидный синтез и в то же время обладают высокой метаболитической устойчивостью в печени. Например, соединения данного изобретения могут иметь коэффициент очищения менее чем 50%, и обычно менее чем 30%, в печени относительно печеночного кровотока.

Данное изобретение имеет много преимуществ. В частности, данное изобретение обеспечивает лечение PKD, которое обращается к состоянию основного заболевания, а не просто к облегчению симптомов, которые связаны с PKD. Такие соединения могут снижать потребность в почечном диализе или трансплантате у пациентов, страдающих от PKD.

Подробное описание изобретения

В одном варианте осуществления данное изобретение направлено на соединение, представленное структурной формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль. Первый набор значений и предпочтительных значений для переменных структурной формулы (I) представлены в следующих абзацах:

R1 представляет собой замещенную или незамещенную арильную группу, такую как замещенная или незамещенная фенильная группа. Предпочтительно, R1 представляет собой арильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из галогена, алкила, галоалкила, Ar1, -OR30, -О(галоалкила), -SR30, -NO2, -CN, -NCS, -N(R31)2, -NR31C(O)R30, -NR31C(O)OR32, -N(R31)C(O)N(R31), -C(O)R30, -C(S)R30, -C(O)OR30, -OC(O)R30, -C(O)N(R31)2, -S(O)2R30, -SO2N(R31)2, -S(O)R32, -SO3R30, -NR31SO3N(R31)2, -NR31SO2R32, -V0-Ar1, -V0-OR30, -V0-О(галоалкила), -V0-SR30, -V0-NO2, -V0-CN, -V0-N(R31)2, -V0-NR31C(O)R30, -V0-NR31CO2R32, -V0-N(R31)C(O)N(R31)2, -V0-C(O)R30, -V0-C(S)R30, -V0-CO2R30, -V0-OC(O)R30. -V0-C(O)N(R31)-, -V0-S(O)2R30, -V0-SO2N(R31)2, -V0-S(O)R32, -V0-SO3R30, -V0-NR31SO2N(R3l)2, -V0-NR31-SO2R32, -O-V0-Ar1, -O-V1-N(R31)2, -S-V0-Ar1, -S-V1-N(R31)2, -N(R31)-V0-Ar1, -N(R31)-V1-N(R31)2, -NR31C(O)-V0-N(R3l)2, -NR31C(O)-V0-Ar1, -C(O)-V0-N(R31)2, -C(O)-V0-Ar1, -C(S)-V0-N(R31)2, -C(S)-V0-Ar1, -C(O)O-V1-N(R31)2, -C(O)O-V0-Ar1, -O-C(O)-V1-N-(R31)2, -O-C(O)-V0-Ar1, -C(O)N(R31)-V1-N(R31)2, -С(O)N(R31)-V0-Аr1, -S(O)2-V0-N(R31)2, -S(O)2-V0-Ar1, -SO2N(R31)-V1-N(R31)2, -SO2N(R31)-V0-Arl, -S(O)-V0-N(R31)2, -S(O)-V0-Ar1, -S(O)2-O-V1-N(R31)2, -S(O)2-O-V0-Ar1, -NR3lSO2-V0-N(R31)2, -NR31SO2-V0-Arl, -O-[CH2]p-O-, -S-[СH2]p-S- или -[CH2]q-. Более предпочтительно, R1 представляет собой арильную группу, такую как фенильная группа, необязательно замещенную одним или более галогеном, циано, нитро, С1-С6алкилом, С1-С6галоалкилом, -OR30, -SR30, -N(R31)2, Ar1, -V0-OR30, -V0-N(R31)2, -V0-Ar1, -O-V0-Ar1, -O-V1-N(R31)2, -S-V0-Ar1, -S-V1-N(R31)2, -N(R31)-V0-Ar1, -N(R31)-V1-N(R31)2, -O-[CH2]p-O-, -S-[CH2]p-S- или -[CH2]q-. Более предпочтительно, R1 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, циано, нитро, С1-С6алкил, С1-С6галоалкил, С1-С6алкиламино, С1-С6диалкиламино, арил, арилокси, -ОН, С1-С6 алкокси, -O-[СН2]p-O- и -[CH2]q-. Еще более предпочтительно, R1 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную -ОН, -ОСН3, -ОС2Н5 или -O-[СН2]р-O-.

Еще более предпочтительно, R1 представляет собой где r представляет собой 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1 или 2.

Y представляет собой -Н, гидролизируемую группу или замещенную, или незамещенную алкильную группу. Примеры гидролизируемых групп включают -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR', C(S)R, -C(S)OR, -C(O)SR или -C(S)NRR'. Предпочтительно, Y представляет собой -Н, -C(O)R, -C(O)OR или -C(O)NRR'; более предпочтительно, -Н.

Каждый R2 и R3 независимо представляет собой -Н, замещенную или незамещенную алифатическую группу, или замещенную, или незамещенную арильную группу, или R2 и R3, взятые вместе с атомом азота N(R2R3), образуют замещенное или незамещенное неароматическое гетероциклическое кольцо. Предпочтительно, R2 и R3, взятые вместе с атомом азота N(R2R3), образуют 5- или 6-членное, необязательно замещенное неароматическое гетероциклическое кольцо. Более предпочтительно, -N(R2R3) представляет собой необязательно замещенную пирролидинильную, азетидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную или морфолинильную группу. Еще более предпочтительно, -N(R2R3) представляет собой незамещенную пирролидинильную, азетидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную или морфолинильную группу, предпочтительно, незамещенную пирролидинильную группу.

Подходящие заместители для алифатических и арильных групп представлены R2 и R3, и каждый из подходящих заместителей для неароматического гетероциклического кольца, представленного N(R2R3), независимо включает галоген, алкил, галоалкил, -OR40, -О(галоалкил), -SR40, -NO2, -CN, -N(R41)2, -NR41C(O)R40, -NR41C(O)OR42, -N(R41)C(O)N(R41)2, -C(O)R40, -C(S)R40, -C(O)OR40, -OC(O)R40, -C(O)N(R41)2, -S(O)2R40, -SO2N(R41)2, -S(O)R42, -SO3R40, Ar2, V2-Ar2, -V2-OR40, -V2-O(галоалкил), -V2-SR40, -V2-NO2, -V2-CN, -V2-N(R41)2, -V2-NR41C(O)R40, -V2-NR41CO2R42, V2-N(R41)C(O)N(R41)2, -V2-C(O)R40, -V2-C(S)R40, -V2-CO2R40, -V2-OC(O)R40, V2-C(O)N(R41)2-, -V2-S(O)2R40, -V2-SO2N(R41)2, -V2-S(O)R42, -V2-SO3R40, -O-V2-Ar2 и -S-V2-Ar2. Предпочтительно. каждый из подходящих заместителей для алифатических и арильных групп, представленных R2 и R3, и подходящих заместителей для неароматического гетероциклического кольца, представленного N(R2R3), независимо включает галоген, алкил, галоалкил, -OR40, -О(галоалкил), -SR40, -NO2, -CN, -N(R41)2, -C(O)R40, -C(S)R40, -C(O)OR40, -OC(O)R40, -C(O)N(R41)2, Ar2. V2-Ar2, -V2-OR40, -V2-O(галоалкил), -V2-SR40, -V2-NO2, -V2-CN, -V2-N(R41)2, -V2-C(O)R40, -V2-C(S)R40, -V2-CO2R40, -V2-OC(O)R40, -O-V2-Ar2 и -S-V2-Ar. Более предпочтительно, каждый из подходящих заместителей для алифатических и арильных групп, представленных R2 и R3, и подходящих заместителей для неароматического гетероциклического кольца, представленного N(R2R3), независимо включает галоген, С1-С10алкил, С1-С10галоалкил, -O(С1-С10алкил), -О(фенил), -O(С1-С10галоалкил), -S(C1-C10алкил), -S(фенил), -S(C1-C10галоалкил), -NO2, -CN, -NH(C1-C10алкил), -N(C1-C10алкил)2, -NH(C1-C10галоалкил), -N(C1-C10галоалкил)2, -N(фенил), -N(фенил)2, -С(O)(С1-С10алкил), -С(O)(С1-С10галоалкил), -С(O)(фенил), -C(S)(C1-C10алкил), -C(S)(C1-C10галоалкил), -С(S)(фенил), -С(O)O(С1-С10алкил), -С(O)O(С1-С10галоалкил), -С(O)O(фенил), фенил, -V2-фенил, -V2-O-фенил, -V2-O(C1-C10алкил), -V2-O(C1-C10 галоалкил), V2-S-фенил, -V2-S(C1-С10алкил), -V2-S(C1-C10галоалкил), -V2-NO2, -V2-CN, -V2-NH(C1-C10алкил), -V2-N(C1-C10алкил)2, -V2-NH(C1-C10галоалкил), -V2-N(C1-C10галоалкил)2, -V2-NН(фенил), -V2-N(фенил)2, -V2--C(O)(C1-C10алкил), -V2-C(O)(C1-C10галоалкил), -V2--С(O)(фенил), -V2-C(S)(C1-C10алкил), -V2-C(S)(C1-C10галоалкил), -V2-С(S)(фенил), -V2-C(O)0(C1-C10алкил), -V2-C(O)0(C1-C10галоалкил), -V2-С(O)O(фенил), -V2-OC(O)(C1-C10алкил), -V2-ОС(O)(С1-С10галоалкил), -V2-ОС(O)(фенил), -O-V2-фенил и -S-V2-фенил. Еще более предпочтительно, каждый из подходящих заместителей для алифатических и арильных групп, представленных R2 и R3, и подходящих заместителей для неароматического гетероциклического кольца, представленного N(R2R3), независимо включает галоген, С1-С5алкил, С1-С5галоалкил, гидрокси, С1-С5алкокси, нитро, циано, С1-С5алкоксикарбонил, С1-С5алкилкарбонил, С1-С5галоалкокси, амино, С1-С5алкиламино и С1-С5диалкиламино. Х представляет собой -(CR5R6)n-Q-; Q представляет собой -O-, -S-, -С(O)-, -C(S)-, -С(O)O-, -C(S)O-, -C(S)S-, -C(O)NR7-, -NR7-, -NR7C(O)-, -NR7C(O)NR7-, -OC(O)-, -SO3-, -SO-, -S(O)2-, -SO2NR7- или -NR7SO2-; и R4 представляет собой -Н, замещенную или незамещенную алифатическую группу, или замещенную, или незамещенную арильную группу. Предпочтительно, Q представляет собой -O-, -S-, -С(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(S)O-, -C(S)S-, -C(O)NR7-, -NR7C(O)NR7-, -ОС(O)-, -SO3-, -SO-, -S(O)2-, -SO2NR7- или -NR7SO2-. Более предпочтительно, Q представляет собой -O-, -S-, -С(O)-, -C(S)-, -С(O)O-, -C(S)O-, -C(S)S-, -C(O)NR7- или -ОС(O)-. Еще более предпочтительно, Q представляет собой -O-, -S-, -С(O)- или -C(S)-.

Альтернативно, X представляет собой -O-, -S- или -NR7-; и R4 представляет собой замещенную или незамещенную алифатическую группу, или замещенную, или незамещенную арильную группу.

В другой альтернативе Х представляет собой -(CR5R6)n-; и R4 представляет собой замещенную или незамещенную циклическую алкильную (например, С3-С8) группу, или замещенную, или незамещенную циклическую алкенильную (С3-С8) группу, замещенную или незамещенную арильную группу, -CN, -NCS, -NO2 или галоген.

В другой альтернативе Х представляет собой ковалентную связь; и R4 представляет собой замещенную или незамещенную арильную группу.

Предпочтительно, R4 представляет собой необязательно замещенную алифатическую, такую как низший алкил, или арильную группу. Более предпочтительно, R представляет собой необязательно замещенную арильную или низшую арилалкильную группу. Еще более предпочтительно, R4 выбран из группы, включающей:

, , , , , , , , , , , , , , , , , , , и ,

где каждое из колец A-Z5 является необязательно и независимо замещенным; и каждый х независимо представляет собой 0 или 1, в частности х представляет собой 0. Еще более предпочтительно, R4 представляет собой необязательно замещенную группу. Альтернативно, R4 представляет собой необязательно замещенную фенильную группу. Альтернативно, R4 представляет собой арильную группу, замещенную Аr3, такую как фенильная группа, замещенная Аr3. Следует отметить, что, как показано выше, кольца A-Z5 могут быть присоединены к переменной "X" структурной формулы (I) посредством -(СН2)x- в любом углероде кольца колец A-Z5, который не находится в положении, соединяющем две арильные группы. Например, R, представленный , означает, что R4 присоединен к переменной "X" посредством или кольца J, или кольца K.

Предпочтительные заместители для каждой из алифатической группы и арильной группы, представленных R4, включая низший алкил, арилалкил и кольца А-Z5, включают галоген, алкил, галоалкил, Аr3, Аr3-Аr3, -OR50, -О(галоалкил), -SR50, -NO2, -CN, -NCS, -N(R51)2, -NR51C(O)R50, -NR51C(O)OR52, -N(R51)C(O)N(R51)2, -C(O)R50, -C(S)R50, -C(O)OR50, -OC(O)R50, -С(O)N(R51), -S(O)2R50, -SO2N(R51)2, -S(O)R52, -SO3R50, -NR51SO2N(R51)2, -NR51SO2R52, -V4-Ar3, -V-OR50, -V4-O(галоалкил), -V4-SR50, -V4-NO2, -V4-CN, V4-N(R51)2, -V4-NR51C(O)R50, -V4-NR51CO2R52, -V4-N(R51)C(O)N(R51)2, -V4-C(O)R50, -V4-C(S)R50, -V4-CO2R50, -V4-OC(O)R50, -V4-C(O)N(R51)2-, -V4-S(O)2R50, -V4-SO2N(R51)2, -V4-S(O)R52, -V4-SO3R50, -V4-NR51SO2N(R51)2, -V4-NR51SO2R52, -O-V4-Ar3, -O-V5-N(R51)2, -S-V4-Ar3, -S-V5-N(R51)2, -N(R51)-V4-Ar3, -N(R51)-V5-N(R51), -NR51C(O)-V4-N(R51)2, -NR51C(O)-V4-Ar3, -C(O)-V4-N(R51)2, -C(O)-V4-Ar3, -C(S)-V4-N(R51), -C(S)-V4-Ar3, -C(O)O-V5-N(R51)2, -C(O)O-V4-Ar3, -O-C(O)-V5-N(R51)2, -O-C(O)-V4-Ar3, -C(O)N(R51)-V5-N(R51)2, -C(O)N(R51)-V4-Ar3, -S(O)2-V4-N(R51)2, -S(O)2-V4-Ar3, -SO2N(R51)-V5-N(R51)2, -SO2N(R51)-V4-Ar3, -S(O)-V4-N(R51), -S(O)-V4-Ar3, -S(O)2-O-V5-N(R51)2, -S(O)2-O-V4-Ar3, -NR51SO2-V4-N(R51)2, -NR51SO2-V4-Ar3, -O-[CH2]p-O-, -S-[CH2]p-S- и -[CH2]q-. Более предпочтительно, заместители для каждой из алифатической группы и арильной группы, представленных R4, включая низший алкил, арилалкил и кольца A-Z5, включают галоген, С1-С10алкил, С1-С10галоалкил, Аr3, Аr3-Аr3, -OR50, -О(галоалкил), -SR50. -NO2, -CN, -N(R50)2, -NR51C(O)R50, -C(O)R50, -C(O)OR50, -OC(O)R50, -C(O)N(R51)2, -V4-Ar3, -V-OR50, -V4-O(галоалкил), -V4-SR50, -V4-NO2, -V4-CN, -V4-N(R51)2, -V4-NR51C(O)R50, -V4-C(O)R50, -V4-CO2R50, -V4-OC(O)R50, V4-C(O)N(R51)-, -O-V4-Ar3, -O-Vs-N(R51)2, -S-V4-Ar3, -S-V5-N(R51)2, -N(R51)-V4-Ar3, -N(R51)-V5-N(R51)2, -NR51C(O)-V4-N(R51)2, -NR51C(O)-V4-Ar3, -C(O)-V4-N(R51)2, -C(O)-V4-Ar3, -C(O)O-V5-N(R51)2, -C(O)O-V4-Ar3, -O-C(O)-V5-N(R51)2, -O-C(O)-V4-Ar3, -C(O)N(R51)-V5-N(R51)2, -C(O)N(R51)-V4-Ar3, -O-[CH2]p-O- и -[CH2]q-. Более предпочтительно, заместители для каждой из алифатической группы и арильной группы, представленных R4, включая низший алкил, арилалкил и кольца A-Z5, включают галоген, циано, нитро, С1-С10алкил, С1-С10галоалкил, амино, С1-С10алкиламино, С1-С10диалкиламино, арил, арилокси, гидрокси, С1-10алкокси, -O-[СН2]р-O- или -[CH2]q-. Еще более предпочтительно, заместители для каждой из алифатической группы и арильной группы, представленных R4, включая низший алкил, арилалкил и кольца A-Z5, включают галоген, циано, амино, нитро, Ar3, C1-C6алкил, С1-С6галоалкил, C1-C6алкокси, гидрокси и C1-C6галоалкокси. Еще более предпочтительно, заместители для каждой из алифатической и арильной групп, представленных R4, включая низший алкил, арилалкил и кольца A-Z5, включают -ОН, -ОСН3, -ОС2Н5 и -O-[СН2]p-O-. Предпочтительно, фенильное кольцо А является необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, циано, нитро, С1-С10алкил, С1-С10галоалкил, амино, С1-С10алкиламино, С1-С10диалкиламино, -OR50, -Ar3, -V4-Ar3, -V-OR50, -O(C1-C10галоалкил), -V4-O(C1-C10галоалкил), -O-V4-Ar3, -O-[СН2]p-O- и -[СН]q-. Более предпочтительно, фенильное кольцо А является необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, циано, нитро, С1-С10алкил, С1-С10галоалкил, амино, С1-С10алкиламино, С1-С10диалкиламино, арил, арилокси, гидрокси, С1-10алкокси, -O-[СН2]p-O- и -[CH2]q-. Еще более предпочтительно, фенильное кольцо А является необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей -ОН, -ОСН3 и -ОС2Н5. В частности, когда R4 представляет собой фенильное кольцо А, по меньшей мере, один из заместителей кольца А находится в пара-положении.

Каждый R5 и R6 независимо представляет собой -Н, -ОН, -SH, галоген, замещенную или незамещенную низшую алкоксигруппу, замещенную или незамещенную низшую алкилтиогруппу, или замещенную, или незамещенную низшую алифатическую группу. Предпочтительно, каждый R5 и R6 независимо представляет собой -Н; -ОН; галоген; или низшую алкокси, или низшую алкильную группу. Более предпочтительно, каждый R5 и R6 независимо представляет собой -Н, -ОН или галоген. Еще более предпочтительно, каждый R5 и R6 независимо представляет собой -Н.

Каждый R7 независимо представляет собой -Н, замещенную или незамещенную алифатическую группу, или замещенную, или незамещенную арильную группу, или R7 и R4, взятые вместе с атомом азота NR7R4, образуют замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу. Предпочтительно, каждый R7 независимо представляет собой -Н, алифатическую группу или фенил. Еще более предпочтительно, каждый R7 независимо представляет собой -Н или С1-С6алкил.

Каждое n независимо представляет собой 1, 2, 3, 4, 5 или 6. Предпочтительно, каждое n независимо представляет собой 1, 2, 3 или 4. Альтернативно, каждое n независимо представляет собой 2, 3, 4 или 5.

Каждый p независимо представляет собой 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1 или 2.

Каждый q независимо представляет собой 3, 4, 5 или 6, предпочтительно 3 или 4.

Каждый p' независимо представляет собой 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1 или 2.

Каждый q' независимо представляет собой 3, 4, 5 или 6, предпочтительно 3 или 4.

Каждый V0 независимо представляет собой С1-С10алкиленовую группу, предпочтительно С1-С4алкиленовую группу.

Каждый V1 независимо представляет собой С2-С10алкиленовую группу, в частности С2-С4алкиленовую группу.

Каждый V2 независимо представляет собой С1-С4алкиленовую группу.

Каждый V4 независимо представляет собой С1-С10алкиленовую группу, предпочтительно, С1-С4алкиленовую группу.

Каждый V5 независимо представляет собой С2-С10алкиленовую группу, предпочтительно, С2-С4алкиленовую группу.

Каждый Ar1 представляет собой арильную группу, необязательно и независимо замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкил, амино, алкиламино, диалкиламино, алкокси, нитро, циано, гидрокси, галоалкокси и галоалкил. Предпочтительно, Аг1 представляет собой арильную группу, каждую необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С1-С6алкил, амино, С1-С6алкиламино, С1-С6диалкиламино, С1-С6алкокси, нитро, циано, гидрокси, С1-С6галоалкокси, С1-С6алкоксикарбонил, С1-С6алкилкарбонил и С1-С6галоалкил. Более предпочтительно, Аr1 представляет собой фенильную группу, каждая необязательно и независимо замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С1-С6алкил, амино, С1-С6алкиламино, С1-С6диалкиламино, С1-С6алкокси, нитро, циано, гидрокси, С1-С6галоалкокси, С1-С6алкоксикарбонил, С1-С6алкилкарбонил и С1-С6галоалкил.

Каждый Аr2 представляет собой арильную группу, необязательно и независимо замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С1-С6алкил, С1-С6галоалкил, гидрокси, С1-С6алкокси, нитро, циано, С1-С6алкоксикарбонил, С1-С6алкилкарбонил, С1-С6галоалкокси, амино, С1-С6алкиламино и С1-С6диалкиламино.

Каждый Аr3 независимо представляет собой арильную группу, такую как фенил, каждая необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкил, амино, алкиламино, диалкиламино, алкокси, нитро, циано, гидрокси, галоалкокси и галоалкил. Предпочтительно, Аr3 независимо представляет собой арильную группу, каждая необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С1-С10алкил, С1-С10галоалкил, гидрокси, С1-С10алкокси, нитро, циано, С1-С10алкоксикарбонил, С1-С10алкилкарбонил, С1-С10галоалкокси, амино, С1-С10алкиламино и С1-С10диалкиламино. Еще более предпочтительно, Аr3 независимо представляет собой арильную группу, каждая необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С1-С4алкил, С1-С4галоалкил, гидрокси, С1-С4алкокси, нитро, циано, С1-С4алкоксикарбонил, С1-С4алкилкарбонил, С1-С4галоалкокси, амино, С1-С4алкиламино и С1-С4диалкиламино.

Каждый R30 независимо представляет собой водород; арильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкил, амино, алкиламино, диалкиламино, алкокси, нитро, циано, гидрокси, галоалкокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонил и галоалкил; или алкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, амино, алкиламино, диалкиламино, алкокси, нитро, циано, гидрокси, галоалкокси, алкоксикарбонил и алкилкарбонил. Предпочтительно, каждый R30 независимо представляет собой водород; арильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С1-С6алкил, амино, С1-С6алкиламино, С1-С6диалкиламино, С1-С6алкокси, нитро, циано, гидрокси, С1-С6галоалкокси, С1-С6алкоксикарбонил, С1-С6 алкилкарбонил и С1-С6галоалкил; или С1-С10алкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, амино, С1-С6алкиламино, С1-С1диалкиламино, С1-С6алкокси, нитро, циано, гидрокси, С1-С6галоалкокси, С1-С6алкоксикарбонил и С1-С6алкилкарбонил. Более предпочтительно, каждый R30 независимо представляет собой водород; фенильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С1-С6алкил, амино, С1-С6алкиламино, С1-С6диалкиламино, С1-С6алкокси, нитро, циано, гидрокси, С1-С6галоалкокси, С1-С6алкоксикарбонил, С1-С6алкилкарбонил и С1-С6галоалкил; или С1-С10алкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, амино, С1-С6алкиламино, С1-С1диалкиламино, С1-С6алкокси, нитро, циано, гидрокси, С1-С6галоалкокси, С1-С6алкоксикарбонил и С1-С6алкилкарбонил.

Каждый R31 независимо представляет собой R30, -CO2R30, -SO2R30 или -C(O)R30; или -N(R31)2, взятый вместе, представляет собой необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу. Предпочтительно, каждый R31 независимо представляет собой R30, или -N(R31)2 представляет собой необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу.

Каждый R32 независимо представляет собой арильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкил, амино, алкиламино, диалкиламино, алкокси, нитро, циано, гидрокси, галоалкокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонил и галоалкил; или алкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, амино, алкиламино, диалкиламино, алкокси, нитро, циано, гидрокси, галоалкокси, алкоксикарбонил и алкилкарбонил. Предпочтительно, каждый R32 независимо представляет собой арильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С1-С6алкил, амино, С1-С6алкиламино, С1-С6диалкиламино, С1-С6алкокси, нитро, циано, гидрокси, С1-С6галоалкокси, С1-С6алкоксикарбонил, С1-С6алкилкарбонил и С1-С6галоалкил; или С1-С10алкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, амино, С1-С6алкиламино, С1-С1диалкиламино, С1-С6алкокси, нитро, циано, гидрокси, С1-С6галоалкокси, С1-С6алкоксикарбонил и С1-С6алкилкарбонил. Более предпочтительно, каждый R32 независимо представляет собой фенильную группу, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С1-С6алкил, амино, С1-С6алкиламино, С1-С6диалкиламино, С1-С6алкокси, нитро, циано, гидрокси, С1-С6галоалкокси и С1-С6галоалкил; или С1-С10алкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, амино, С1-С6алкиламино, С1-С1диалкиламино, С1-С6алкокси, нитро, циано, гидрокси, С1-С6галоалкокси, С1-С6алкоксикарбонил и С1-С6алкилкарбонил.

Каждый R40 независимо представляет собой водород; арильную группу, такую как фенильная группа, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С1-С6алкил, С1-С6галоалкил, гидрокси, С1-С6алкокси, нитро, циано, С1-С6алкоксикарбонил, С1-С6алкилкарбонил, С1-С6галоалкокси, амино, С1-С6алкиламино и С1-С6диалкиламино; или С1-С10алкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С1-С6галоалкил, гидрокси, С1-С6алкокси, нитро, циано, С1-С6алкоксикарбонил, С1-С6алкилкарбонил, С1-С6галоалкокси, амино, С1-С6алкиламино и С1-С6диалкиламино.

Каждый R41 независимо пре