Ингибиторы активности акт

Ингибиторы активности акт

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые применимы в качестве ингибиторов активности одной или нескольких изоформ серин/треонин-киназы, AKT. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, а также к способам использования указанных соединений при лечении злокачественной опухоли и к способам лечения злокачественной опухоли.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Семейство белков AKT, известное также как протеинкиназы В (PKB), как известно, участвует в широком спектре биологических процессов, включая клеточную пролиферацию, дифференцировку, апоптоз, онкогенез, а также синтез гликогена и поглощение глюкозы. Указанные ферменты являются представителями семейства серин/треонин-специфичных протеинкиназ.

Путь PKB/AKT был определен как важный регулятор передачи сигнала в клетках, опосредующего клеточное выживание и апоптоз. Считается, что передача сигнала посредством целого ряда рецепторов факторов роста, включая тромбоцитарный фактор роста, инсулиновый фактор роста и фактор роста нервов, приводит к активации фосфатидилинозитол-3-ОН-киназы (PI3K). Эта активация, в свою очередь, приводит к образованию фосфатидилинозитол-(3,4,5)-трифосфата (PIP3). Активированный PIP3 связывается с ферментом PDK-1, основным активатором AKT, через свой домен гомологии к плекстрину и, в свою очередь, фосфорилирует его. Активированный PDK-1 отвечает за фосфорилирование Thr308 в AKT, что индуцирует конформационное изменение, которое облегчает дальнейшее фосфорилирование Ser473 в AKT посредством PDK-2.

PDK-1 фосфорилирование киназ, расположенных ниже в цепи передачи сигнала, не является уникальным для AKT, поскольку сообщалось об активации ею p70 S6 киназы и протеинкиназы С.

Активация AKT влияет на множество событий в клетке, включая ингибирование апоптоза, прогрессию клеточного цикла, выживание клеток, метаболизм, ангиогенез и устойчивость к гормонам.

На настоящий момент идентифицировано три представителя семейства AKT - AKT 1, AKT 2 и AKT 3 (также известные как PKBα, PKBβ и PKBγ). Представители семейства характеризуются 80% гомологией аминокислотных последовательностей, и все сохраняют подобную структуру участков. Они содержат С-концевой домен гомологии к плекстрину (PH), каталитический домен, короткий α-спиральный линкерный участок и карбоксильный концевой домен. Домен PH обеспечивает связывание белков с клеточной мембраной посредством взаимодействия с фосфолипидами. Каталитический домен представителей семейства AKT содержит два остатка, необходимые для активации киназы, а именно Thr308 и Ser473. В свою очередь, AKT может фосфорилировать любой белок, содержащий мотив RXRXXS/T-B, где X представляет собой любую аминокислоту, а В представляет собой объемистые гидрофобные остатки.

Что касается клеточной функции AKT, то гиперактивация AKT была связана с ингибированием апоптоза клеток вследствие фосфорилирования и с негативной регуляцией семейства транскрипционных факторов forkhead, которые регулируют различные гены, ответственные за инициацию процессов гибели, включая FKHR, FKHRL1 и AFX. Напротив, сообщалось, что AKT активирует гены, которые, как известно, являются антиапоптическими, включая IKK и CREB. Именно это сочетание положительной и негативной регуляции подчеркивает важность AKT в регуляции апоптоза. AKT способствует выживанию нежелательных клеток посредством фосфорилирования ею нескольких ключевых апоптических белков, включая Bad и про-каспазу 9, что тем самым делает их неактивными и предотвращает передачу сигнала через этот путь. AKT активирует и ингибирует множество механизмов, которые играют важную роль в прогрессии клеточного цикла, что в конечном итоге приводит к пролиферации клеток. Регуляция лучше всего охарактеризованных белков-регуляторов клеточного цикла и белков-супрессоров опухолевого роста p53 может быть нарушена посредством фосфорилирования AKT и активации основного негативного регулятора р53 - MDM2. Фосфорилированный MDM2 перемещается в ядро, где он предотвращает транскрипцию p53. Ингибирование p53 способствует аберрантной пролиферации клеток и переходу их в доброкачественное состояние.

Аналогичным образом, AKT также может фосфорилировать p27kip1 и p21 - два основных ингибитора прогрессии клеточного цикла, что приводит к утрате ими функции, в результате чего происходит неконтролируемая прогрессия клеточного цикла и избыточная пролиферация.

Активация AKT вызывает увеличение скорости гликолиза за счет увеличения скорости метаболизма глюкозы. Также сообщалось, что активированная AKT стимулирует транспорт аминокислот и поддерживает mTOR-зависимое усиление трансляции белков. Сообщалось, что проангиогенные факторы, такие как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), активируют AKT, что в конечном итоге приводит к ингибированию апоптоза эндотелия, а также к активации эндотелиальной синтазы окиси азота (eNOS). Суммарным результатом этого является быстрая неоваскуляризация и миграция клеток.

Запускаемый гипоксией ангиогенез, опосредованный, главным образом, индуцируемым гипоксией фактором (HIF 1а), может приводить к индукции нескольких белков, включая VEGF. Усиленная активация AKT, как сообщалось, усиливает экспрессию HIF-1α, что приводит к усилению ангиогенеза, независимого от гипоксической среды. Последние данные показали, что активность HIF-1α при инвазивной злокачественной опухоли молочной железы коррелирует с усиленным фосфорилированием, активированным AKT1.

Ингибиторы рецептора эстрогенов (ER) и рецептора андрогенов (AR), разработанные для ингибирования клеточной передачи сигнала и индукции апоптоза, являются важными инструментами в способах терапии злокачественных опухолей. Частота возникновения устойчивости к указанным лекарственным средствам быстро растет при злокачественных опухолях, включая злокачественные опухоли предстательной железы, молочной железы и яичника. Сообщалось, что AKT фосфорилирует рецепторы андрогенов, что приводит к ингибированию активности AR и блокаде нормальной апоптотической передачи сигнала при злокачественной опухоли предстательной железы, индуцированной андрогенами.

Аналогичным образом, активация AKT приводит к фосфорилированию ERα, в результате чего происходит ингибирование опосредованного тамоксифеном апоптоза или регрессии опухоли в сочетании с образованием эстроген-независимого пути передачи сигнала. Активированная AKT2 была идентифицирована как промотор транскрипции ERα в присутствии или отсутствии эстрогена, увеличивая скорость пролиферации клеток злокачественной опухоли молочной железы.

Сообщалось о гиперактивированной по сравнению с нормальными тканями AKT при ряде злокачественных опухолей, включая злокачественные опухоли молочной железы, легкого, предстательной железы, желудка, яичника, поджелудочной железы, щитовидной железы, глиобластому и при гематологических злокачественных опухолях. Фосфорилирование AKT также было ассоциировано с клиническими показателями, включающими повышенную стадию и степень опухоли, и более неблагоприятный прогноз. Активация AKT может возникать в результате целого ряда различных генетических мутаций в сигнальном пути AKT/PI3K.

О соматических мутациях в гене PI3KCA неоднократно сообщалось при самых различных опухолях, включая опухоли молочной железы, предстательной железы и головы и шеи. Большое число таких мутаций увеличивает число копий этого гена, что приводит к усилению активности PI3K. В недавнем исследовании была выявлена мутация PI3K, которая селективно фосфорилирует AKT при злокачественной опухоли толстой кишки, что приводит к усилению клеточной пролиферации и инвазии.

Любая мутация, которая повышает активность сигнального пути PI3K, в конечном итоге приводит к повышенной активации AKT. Амплификации генов являются распространенными явлениями при злокачественной опухоли. Амплификации AKT2 были отмечены при карциноме яичника, поджелудочной железы, молочной железы и плоскоклеточной карциноме головы и шеи. На настоящий момент об амплификациях или мутациях в AKT3 не сообщалось, хотя сообщалось о делеционных мутациях, приводящих к гиперактивации и амплификации мутаций, ассоциированных с AKT1. Одна мутация, E17K, приводит к патологической локализации AKT1 в клеточной мембране, что индуцирует ее активацию и приводит к нисходящей передаче сигнала и к клеточной трансформации. Было показано in vivo, что указанная мутация индуцирует развитие лейкоза у мышей.

Делетированный ген фосфатазы и гомолога тензина в хромосоме 10 (PTEN) представляет собой ген-супрессор опухоли, известный негативной регуляцией функции AKT. При злокачественной опухоли утрата функции PTEN приводит к конститутивному фосфорилированию AKT и других нисходящих эффекторов пути PI3K. Утрата PTEN вследствие делеционных мутаций или метилирования промотора отмечалась при ряде различных злокачественных опухолей, включая глиобластому, злокачественные опухоли эндометрия, легких, молочной железы, предстательной железы и щитовидной железы. Такая утрата обычно ассоциирована с гиперактивацией AKT. В недавних исследованиях было показано, что утрата гетерозиготности (LOH) по гену PTEN прямо коррелирует с повышенной активацией AKT и устойчивостью к химиотерапии при карциноме желудка, а также с пониженной экспрессией рецептора прогестерона при карциноме молочной железы.

Активация AKT обычно инициируется на клеточной поверхности посредством передачи сигнала на рецепторе, как правило, одной из семейства тирозинкиназ. Двумя тирозинкиназными рецепторами, которые обычно амплифицируются или сверхэкспрессируются при злокачественной опухоли, являются HER2 и EGFR. При опухолях со сверхэкспрессией HER2 часто происходит гиперактивация AKT, что отмечалось при злокачественных опухолях яичника, желудка и мочевого пузыря. Аналогичным образом, при опухолях со сверхэкспрессией EGFR, в частности при активирующей EGFRvIII мутации, сообщалось о селективной активации AKT при целом ряде злокачественных опухолей, включая немелкоклеточный рак легких, злокачественную опухоль молочной железы, яичника и, наиболее часто, глиому высокой степени злокачественности.

Примеры ингибиторов AKT представлены в WO 2008/070134, WO 2008/070016 и WO 2008/070041. В указанных документах раскрыты конкретные нафтиридиновые соединения, конденсированные с пятичленным гетероциклом. Другие ингибиторы AKT могут быть найдены, например, в WO 2009/148887 и WO 2009/148916.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В первом аспекте настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой (I):

,

в которой:

каждый R¹ и R² независимо выбирают из водорода, арила, C₁-C₁₀алкила, CN, CHO, CO₂H, CONH₂, CONHR³, CONR^3aR^3b, COR³, CO₂R³, NH₂, NHR³, NR^3aR^3b, NHCOR³, NHSO₂R³, NR^3aCOR^3b, NR^3aSO₂R^3b, OH, OR³, SH, SR³, SOR³, SO₂R³, SO₂NHR³, SO₂NR^3aR^3b, F, Cl, Br и I, где каждый R³, R^3a и R^3b независимо выбирают из C₁-C₁₀алкила, включая случаи, когда R^3a и R^3b вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, образуют гетероцикл;

где отдельные R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенный и необязательно насыщенный гетероцикл или карбоцикл; или R¹ и R² вместе представляют собой оксо или необязательно C₁-C₁₀алкила O-замещенный оксим;

W представляет собой O, S, SO, SO₂, NR' или CR^aR^b, где R' представляет собой либо водород, либо C₁-C₁₀алкил, и где каждый R^a и R^b независимо выбирают из представителей представленной выше группы, из которой выбирают R¹ и R²;

X либо отсутствует, либо представляет собой CR⁴R⁵, где каждый R⁴ и R⁵ независимо выбирают из представителей представленной выше группы, из которой выбирают R¹ и R²;

Y и Z независимо представляют собой либо замещенный или незамещенный азот или углерод, и где углерод замещен заместителями, независимо выбранными из представителей представленной выше группы, из которой выбирают R¹ и R², либо в случае азота заместитель выбирают из арила, C₁-C₁₀алкила, SO₂R³, CONHR³, CONR^3aR^3b, COR³ и CO₂R³, где значения R³, R^3a и R^3b определены выше, или где Y и Z вместе образуют необязательно замещенный гетероциклил или карбоциклическую группу, или где Y представляет собой SO₂;

R^7a и R^7b независимо выбирают из H и алкила, включая случаи, когда R^7a и R^7b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл; и

R^6a и R^6b независимо выбирают из H, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкенила и (C₁-C₆)алкинила, где упомянутый алкил необязательно замещен не более чем тремя заместителями, выбранными из OH или галогена; или R^6a и R^6b могут быть объединены с образованием моноциклического или бициклического карбо- или гетероцикла с 3-7 атомами в каждом кольце, причем упомянутый гетероцикл содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из N, O и S, и упомянутый карбо- или гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₆)циклоалкила, (C₁-C₆)алкокси, CO₂H, галогена, OH, CN и NR^3aR^3b, и упомянутые алкил, циклоалкил и алкокси необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, CN, OH и NR^3aR^3b; и

кольцо Cy выбирают из (C₃-C₈)циклоалкила, алкилциклоалкила, гетероциклоалкила, гетероарила и арила, где m равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5, и каждый R⁸ независимо выбирают из алкила, CN, CHO, CO₂H, CONH₂, CONHR⁹, CONHR^9aR^9b, COR⁹, CO₂R⁹, NH₂, NHR⁹, NR^9aR^9b, NHCOR⁹, NHSO₂R⁹, NR^9aCOR^9b, NR^9aSO₂R^9b, OH, OR⁹, SH, SR⁹, F, Cl, Br и I, где каждый R⁹, R^9a и R^9b независимо выбирают из алкила, включая случаи, когда R^9a и R^9b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, или Cy может представлять собой йод;

и к его фармацевтически приемлемым солям, стереоизомерам и таутомерам.

Один аспект настоящего изобретения также относится к соединениям, выбранным из следующей группы структур:

,

и к их фармацевтически приемлемым солям, стереоизомерам и таутомерам.

В предпочтительных вариантах осуществления X отсутствует.

В предпочтительных вариантах осуществления R^6a и R^6b вместе образуют , то есть предпочтительно они образуют циклобутан. В более предпочтительных вариантах осуществления группа, связанная с фенильным кольцом в структуре I, представляет собой 1-аминоциклобутил.

В предпочтительных вариантах осуществления R^6a и R^6b вместе образуют или , где R представляет собой алкильную группу, предпочтительно C₁-C₆алкильную группу.

В предпочтительных вариантах осуществления кольцо Cy представляет собой незамещенный C₆арил, то есть фенил.

В дополнительном варианте осуществления соединения согласно настоящему изобретению фенильное кольцо, представленное в формуле (I), замещено пиридиновым кольцом.

Связь между Y и Z необязательно представляет собой либо одинарную, либо двойную связь. В предпочтительных вариантах осуществления связь между Y и Z представляет собой одинарную связь.

В предпочтительных вариантах осуществления X отсутствует, Y представляет собой карбонил, и Z представляет собой необязательно замещенный амино, или X отсутствует, Y представляет собой необязательно замещенный амино, и Z представляет собой карбонил. В указанных вариантах осуществления W предпочтительно представляет собой CH₂ или O, более предпочтительно O. В указанных же вариантах осуществления R¹ и R² предпочтительно представляют собой водород. Если амино является замещенным в указанных вариантах осуществления, то предпочтительно он является метил- или ацетамидо-замещенным.

В предпочтительных вариантах осуществления заместители, присоединенные к Y и Z, и собственно Y и Z вместе образуют 5- или 6-членное необязательно замещенное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо.

В особо предпочтительных вариантах осуществления заместители, присоединенные к Y и Z, и собственно Y и Z вместе образуют фрагмент, выбранный из группы:

и ,

где R представляет собой или .

В одном особо предпочтительном варианте осуществления соединения согласно настоящему изобретению кольцо Cy заменено атомом йода.

В предпочтительных вариантах осуществления, если Cy представляет собой алкилциклоалкил, то Cy представляет собой метилциклопропил.

В предпочтительных вариантах осуществления W представляет собой либо CH₂, либо O. В одном особо предпочтительном варианте осуществления W представляет собой CH₂. В другом особо предпочтительном варианте осуществления W представляет собой О.

Если соединение согласно настоящему изобретению содержит R^6a и R^6b группы, взаимодействующие таким образом, что вместе образуют , то есть предпочтительно они образуют циклобутан, который дополнительно содержит полярный заместитель в дистальном положении относительно бензольного кольца, к которому присоединено циклобутановое кольцо, то полярный заместитель предпочтительно находится в транс-положении относительно атома азота, который имеет присоединенные к нему боковые группы R^7a и R^7b.

Другие предпочтительные варианты осуществления соединений согласно настоящему изобретению представлены на всем протяжении подробного описания и, в частности, в примерах. Особо предпочтительными являются такие упомянутые соединения, которые обладают большей активностью по результатам испытаний. Соединения, обладающие более высокой активностью, являются более предпочтительными по сравнению с теми, которые обладают меньшей активностью.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Термин «алкильная группа» относится к алифатической группе, содержащей, по меньшей мере, углерод и водород и содержащей от 1 до 15 атомов углерода, как, например, 1-10 атомов углерода. Присоединение к алкильной группе происходит через атом углерода.

Термин «C_nалкильная» группа относится к алифатической группе, содержащей n атомов углерода. Например, C₁-C₁₀алкильная группа содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода.

Алкильная группа может быть неразветвленной, или она может быть разветвленной.

Алкильная группа может не содержать кольцевые структуры или может содержать одно или несколько колец.

Например, «циклоалкильная» группа содержит, по меньшей мере, одно кольцо. При этом понимается, что присоединение к циклоалкильной группе происходит через кольцо циклоалкильной группы. Каждое кольцо может содержать от 3 до 10 атомов, как, например, от 4 до 8 или от 5 до 7 атомов. Каждое кольцо может быть независимо выбрано как содержащее только атомы углерода или как содержащее и атомы углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из O, N и S. Для циклогетероалкильных групп (т.е., циклоалкильных групп, которые содержат один или несколько гетероатомов) присоединение к циклоалкильной группе может происходить или через атом углерода, или присоединение также может происходить через содержащийся в кольце гетероатом, если в кольце содержатся один или несколько гетероатомов.

Например, циклоалкильная группа может быть моноциклической или бициклической.

Таким образом, «C_nциклоалкильная» группа содержит n атомов углерода. Все n атомы углерода могут содержаться в составе кольца(ец) циклоалкильной группы, или один или несколько атомов углерода могут не содержаться в составе кольца(ец) и вместо этого могут образовывать одно или несколько ответвлений от кольца. Если C_nалкильная группа присоединена к отдельной C_mалкильной группе, содержащей m атомов углерода, с образованием, например, гетероцикла, то две алкильные группы содержат общее число m+n атомов углерода.

Алкильная группа может быть насыщенной или ненасыщенной. Таким образом, алкильная группа может представлять собой алкенильную группу (например, содержащую двойную углерод-углеродную связь) и/или алкинильную группу (например, содержащую тройную углерод-углеродную связь). Если алкильная группа является ненасыщенной, то она может содержать, по меньшей мере, 2 атома углерода. При этом понимается, что любые ненасыщенные части алкильной группы являются неароматическими (ароматические группы подпадают под объем определения «арил»). Любая часть алкильной группы может быть ненасыщенной, например, неразветвленная, разветвленная или циклическая часть алкильной группы может содержать двойную углерод-углеродную связь или тройную углерод-углеродную связь. Присоединение к ненасыщенной алкильной группе может происходить через ненасыщенную часть алкильной группы или может происходить через ненасыщенную часть группы.

Например, ненасыщенная алкильная группа может содержать от 1 до 4 двойных углерод-углеродных связей или от 1 до 3 тройных углерод-углеродных связей, или от 1 до 4 сочетаний двойных углерод-углеродных связей и тройных углерод-углеродных связей.

Алкильная группа может быть замещена одним или несколькими гетероатомами или она может быть незамещенной (т.е., не содержать какие-либо гетероатомы). Если присутствует более чем один гетерозаместитель, то заместители выбирают относительно независимо друг друга, кроме случаев, когда они образуют часть конкретной функциональной группы (например, амидогруппы).

В свою очередь, заместители гетероатома могут быть замещены дополнительными углеродсодержащими группами. В этом случае префикс C_n или C_m, который определяет замещенную алкильную группу, относится к общему числу углеродов, содержащихся в группе, т.е. включая атомы углерода, содержащиеся в любых замещенных гетероатомных группах, и алкильная группа содержит всего от 1 до 15 атомов углерода, как определено ранее.

Соответственно, если алкильная группа является замещенной, то она, например, может содержать одну или несколько из CN, CO₂H, CONH₂, CONHR, CONR^aR^b, CO₂R, NH₂, NHR, NR^aR^b, OH, OR, SH, SR, F, Cl, Br и I, где каждый R, R^a и R^b независимо представляет собой выбранные группы (например, алкильные/арильные группы), присоединенные к атому, к которому группа присоединена через атом углерода каждой группы, включая случаи, когда R^a и R^b образуют гетероцикл, содержащий гетероатом, к которому они присоединены. Группа, содержащая два C_m-C_nалкильных фрагмента, которые образуют цикл, который содержит, например, гетероатом, к которому они присоединены, может содержать от C_2m до C_2n атомов углерода.

Примеры незамещенных насыщенных алкильных групп, не содержащих циклические структуры, включают метил, этил, н-пропил, втор-пропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил (разветвленный или неразветвленный), гексил (разветвленный или неразветвленный), гептил (разветвленный или неразветвленный), октил (разветвленный или неразветвленный), нонил (разветвленный или неразветвленный) и децил (разветвленный или неразветвленный).

Примеры незамещенных насыщенных циклических алкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Примеры ненасыщенных алкильных групп включают этенил, пропенил, бутенил, 2-метилбутенил и циклогексенил.

Термин «арильная группа» относится к группе, содержащей, по меньшей мере, одно кольцо, которое является ароматическим и содержит от 1 до 15 атомов углерода, как, например, от 1 до 10 атомов углерода. В случае, когда арильная группа указана как замещенная в конкретном положении, положение присоединения к арильной группе расположено собственно на ароматическом кольце арильной группы, а не на какой-либо неароматической боковой цепи арильной группы. Например, если R¹ представляет собой арильную группу в CR¹, то C присоединен к ароматической части арильной группы.

Каждое кольцо может быть независимо выбрано как содержащее только атомы углерода или как содержащее и атомы углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из O, N и S. Для гетероарильных групп (например, арильные группы содержащие один или несколько гетероатомов) присоединение к арильной группе может происходить либо посредством атома углерода, либо, если в кольце содержится один или несколько гетероатомов, присоединение может также происходить посредством гетероатома, содержащегося в кольце.

Констатируется, что содержащиеся в кольце гетероарильной группы гетероатомы могут быть замещены, например, с образованием N-оксида.

Например, ароматическая группа может быть моноциклической или бициклической, где одно или оба кольца бициклической системы являются ароматическими.

Примеры арильных групп включают акридинил, фенил, карбазолил, циннолинил, хиноксалинил, пирразолил, бензотриазолил, фуранил, нафтил, тиенил, тиазолил, бензотиенил, бензофуранил, хинолинил, изохинолинил, оксазолил, изоксазолил, индолил, пиразинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, тетрагидрохинолин, бензимидазолил и меламинил.

Констатируется, что под объем термина «гетероцикл» подпадают и циклоалкильные группы, содержащие один или несколько гетероатомов в кольцевой системе, и арильные группы, содержащие один или несколько гетероатомов в кольцевой системе.

Гетероциклические группы могут представлять собой любой из различных пиразолов, имидазолов и триазолов и могут включать кислородсодержащие и/или серосодержащие аналоги различных пиразолов, имидазолов и триазолов, то есть оксазолы, изоксазолы, тиазолы и изотиазолы и производные.

Термин «галоген» относится к группе, выбранной из хлора, фтора, брома и йода.

Далее будет описано настоящее изобретение. В последующем, различные аспекты настоящего изобретения определены более подробно. Каждый определенный таким образом аспект может быть объединен с любым другим аспектом или аспектами, кроме тех, которые четко указаны как имеющие противоположный смысл. В частности, любая характерная черта, указанная в качестве предпочтительной или благоприятной, может быть сочетана с любой другой характерной чертой или характерными чертами, указанными в качестве предпочтительных или благоприятных.

Для полноты, также констатируется, что определенные химические формулы, используемые в настоящем документе, обозначают делокализованные системы. Это определение известно в данной области техники как определение ароматичности и может указывать на присутствие, например, моно-, ди- или трициклических систем, содержащих (4n+2) электронов, где n представляет собой целое число. Другими словами, эти системы могут отображать ароматичность Хюккеля.

В каком бы то ни было аспекте, соединения согласно настоящему изобретению могут обладать некоторым аспектом стереохимии. Например, соединения могут обладать хиральными центрами и/или плоскостями и/или осями. Например, соединения могут быть представлены в виде отдельных стереоизомеров, отдельных диастереомеров, смесей стереоизомеров или в виде рацемических смесей. Стереоизомеры известны в данной области техники как молекулы, которые имеют одинаковую молекулярную формулу и последовательность связанных атомов, но отличаются пространственной ориентацией своих атомов и/или групп.

Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут обладать таутомерией. Предполагается, что каждая таутомерная форма подпадает под объем настоящего изобретения.

Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут быть представлены в виде пролекарства. Пролекарства преобразуются, главным образом in vivo, из одной формы в активные формы лекарственных средств, описанных в этом документе. Например, пролекарство может быть образовано в виде физиологически гидролизуемого амида путем защиты амина присоединением циклобутана. В качестве альтернативы или дополнения, если Y или Z или присоединенные к ним любые фрагменты представляют собой NH, то один или несколько из них могут быть защищены в виде гидролизуемого в физиологических условиях амида.

В тех соединениях согласно настоящему изобретению, в которых X «отсутствует», вместо него присутствует одинарная ковалентная связь, так что W и Y связаны с одним и тем же атомом углерода, содержащим заместители R¹ и R².

Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут быть представлены в виде их фармацевтически приемлемых солей или в виде сокристаллов. Например, соединения могут быть содержать протонированные аминогруппы.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к ионным соединениям, образованным путем добавления кислоты к основанию. Этот термин относится к таким солям, которые рассматриваются в данной области техники как подходящие для применения в контакте с пациентом, например, in vivo, и обычно фармацевтически приемлемые соли выбирают исходя из их нетоксичных и не вызывающих раздражения свойств.

Термин «сокристалл» относится к многокомпонентному молекулярному кристаллу, который может иметь в своем составе неионные взаимодействия.

Фармацевтически приемлемые соли и сокристаллы могут быть получены путем ионообменной хроматографии или путем осуществления взаимодействия свободной основной или кислотной формы соединения со стехиометрическими количествами или с избытком желаемой солеобразующей кислоты или основания в одном или нескольких подходящих растворителях, или путем смешивания соединения с другим фармацевтически приемлемым соединением, способным к образованию сокристалла.

Соли, известные в данной области техники в качестве обычно подходящих для применения в контакте с пациентом, включают соли, полученные из неорганических и/или органических кислот, включая гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бисульфат, нитрат, ацетат, оксалат, олеат, пальмитат, стеарат, лаурат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат и тартрат. Они могут содержать катионы щелочных и щелочноземельных металлов, таких как натрий, калий, кальций и магний, а также аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний. Дополнительно дается ссылка на целый ряд литературных источников, в которых представлен обзор подходящих фармацевтически приемлемых солей, например, Handbook of pharmaceutical salts, опубликованный IUPAC.

Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут иногда существовать в виде цвиттерионов, которые рассматриваются как часть настоящего изобретения.

Соединения согласно настоящему изобретению применимы для лечения медицинских состояний, ассоциированных с нарушенным клеточным ростом, включая без ограничения злокачественной опухоли, в частности злокачественных опухолей, ассоциированных с гиперактивностью AKT, происходящей либо в результате прямого изменения в самой киназе, такого, которое может произойти в результате мутации в какой-либо из ее субъединиц, либо в результате повышенной активности вверх по цепочке передачи сигнала, включая без ограничения повышенную активность PI3K или PDK. Повышение активности PI3K может происходить вследствие утраты супрессора опухоли PTEN.

Например, злокачественные опухоли включают злокачественные опухоли сердца, злокачественные опухоли легких, злокачественные опухоли желудочно-кишечного тракта, злокачественные опухоли мочеполовых путей, злокачественные опухоли печени, злокачественные опухоли костей, злокачественные опухоли нервной системы, гинекологические злокачественные опухоли, гематологические злокачественные опухоли, злокачественные опухоли кожи и злокачественные опухоли надпочечников.

Например, злокачественные опухоли включают опухоли надпочечников, желчного протока, мочевого пузыря, крови, костной и соединительной тканей, головного мозга и центральной нервной системы, молочной железы, шейки матки, ободочной и прямой кишки (колоректальная), эндометрия, пищевода, желчного пузыря, головы и шеи, лимфому Ходжкина, гипофарингеальную, почки, гортани, лейкозы, печени, легких, лимфому, средостенные опухоли, меланому (злокачественную меланому), мезотелиому, множественную миелому, носовой полости, носоглотки, нейроэндокринные опухоли, неходжкинскую лимфому, ротовой полости, пищевода, ротоглоточной области, яичника, поджелудочной железы, придаточной пазухи носа, паращитовидной железы, полового члена, опухоли гипофиза, предстательной железы, слюнной железы, саркому, кожи, позвоночника, желудка, яичек, щитовидной железы, мочеиспускательного канала, матки, влагалища и вульвы.

Соединения согласно настоящему изобретению также применимы при получении лекарственного средства, которое применимо при лечении описанных выше заболеваний, в частности, злокачественной опухоли.

Соединения согласно настоящему изобретению могут селективно ингибировать активность одну или две из изоформ семейства белков AKT по сравнению с другой(ими) изоформой(ами) AKT. Например, эти соединения могут селективно ингибировать одну или две из AKT1, AKT2 или AKT3 по сравнению с другой(ими) изоформой(ами) AKT.

Например, соединения согласно настоящему изобретению могут ингибировать, по меньшей мере, AKT1 и/или AKT2. Например, эти соединения могут селективно ингибировать AKT1 и/или AKT2 по сравнению с AKT3.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу ингибирования активности AKT, который включает введение фармацевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению нуждающемуся в этом млекопитающему.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены млекопитающим, включая людей, либо отдельно, либо в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями или разбавителями, в фармацевтической композиции, в соответствии со стандартной фармацевтической практикой. Соединения могут быть введены перорально или парентерально, включая внутривенный, внутримышечный, интраперитонеальный, подкожный, ректальный и местный пути введения.

Под объем настоящего изобретения также подпадает применение соединений согласно настоящему изобретению в сочетании со вторым лекарственным средством при лечении злокачественной опухоли. Второе лекарственное средство может представлять собой такое, которое уже известно в области техники лечения злокачественной опухоли. Настоящее изобретение также включает применение соединений согласно настоящему изобретению в схеме лечения, включающей стадию лучевой терапии.

В частности, злокачественные опухоли часто становятся резистентными к терапии. Развитие резистентности может быть отложено или преодолено путем введения сочетания лекарственных средств, которые включают соединения согласно настоящему изобретению.

Например, лекарственные средства, которые могут быть использованы в сочетании с соединениями согласно настоящему изобретению, могут быть направлены на тот же или сходный биологический путь, на который направлены и соединения согласно настоящему изобретению, или могут воздействовать на другой или несвязанный путь.

В зависимости от подлежащего лечению заболевания вместе с соединениями согласно настоящему изобретению может быть совместно введен целый ряд партнеров сочетания. Второй активный ингредиент может включать без ограничения: алкилирующие агенты, включая циклофосфамид, ифосфамид, тиотепа, мелфалан, хлорэтилнитрозомочевину и бендамустин; производные платины, включая цисплатин, оксалиплатин, карбоплатин и сатраплатин; антимитотические средства, включая алкалоиды барвинка (винкристин, винорелбин, винбластин), таксаны (паклитаксел, доцетаксел), эпотилоны и ингибиторы митотических киназ, включая киназы