Способ для применения в терапии

Способ для применения в терапии

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способам индукции иммунного ответа, не зависящего от Т-клеток, у индивидуума, в частности животного или человека, при лечении заболевания или расстройства у пациента, в частности заболеваний и расстройств, которые вызваны или ассоциированы с амилоидом или амилоидоподобными белками, или с тау-белком или с тау-подобными белками, в частности болезни Альцгеймера.

В частности, настоящее изобретение относится к способам терапевтического и диагностического применения для лечения заболеваний и расстройств, которые вызваны или связаны с амилоидом амилоидоподобными белками, включая амилоидоз - группу заболеваний и нарушений, ассоциированных с амилоидным белком, например, болезнь Альцгеймера. Настоящее изобретение дополнительно относится к способам и композициям терапевтического и диагностического применения для лечения заболеваний и расстройств, которые вызваны или связаны с нейрофибриллярными узлами. В частности, настоящее изобретение относится к способам и композициям терапевтического и диагностического применения для лечения таупатий, включая болезнь Альцгеймера (БА).

Предпосылки создания изобретения

Антигены традиционно классифицируют на Т-зависимые и Т-независимые антигены (Alugupulli 2008). Белки и пептиды относятся Т-зависимым антигенам, поскольку они индуцируют антиген-специфические Т-клетки, которые способствуют В-клеткам путем обеспечения когнитивных и некогнитивных взаимодействий. Многие вакцины представляют Т-зависимые антигены. Т-зависимые антигены обычно требуют многих активных иммунизации для выработки ответного антитела.

Антигены, которые индуцируют ответы в виде выработки антитела без Т-хелперных клеток, относятся к Т-независимым антигенам (Bachmann и Zinkernagel, 1997). Эти антигены индуцируют ответ в виде выработки антитела при отсутствии Т-хелперных клеток in vivo, например, у бестимусных голых мышей (nu/nu). Т-независимые антигены являются типичными антигенами, которые не могут стимулировать ответ Т-клеток, поскольку они не могут обрабатываться и презентироваться молекулами главного комплекса гистосовместимости II (ГКГ-П). Липополисахариды (ЛПС) и бактериальные полисахариды обычно являются типичными антигенами, независящими от Т-клеток. Кроме того, некоторые белки определенных вирусов и бактерий могут стимулировать ответ в виде антитела в отсутствии Т-клеток, наиболее вероятно из-за их повторяющейся структуры, которая может эффективно перекрестие связывать рецептор В-клеток (BCR). Размножение В-клеток и выраженные титры антител индуцируются намного быстрее при независящих от Т-клеток антигенах, чем при зависящих от Т-клеток антигенов.

Обычно В-клетки не полностью активируются для пролиферации и выработки иммуноглобулина (Ig) простым перекрестным связыванием Ig на поверхности В-клеток. Для достижения оптимальной выработки антитела требуется второй сигнал, а именно сигнал, посылаемый Т-хелперными клетками. Антигены связываются с Ig на поверхности В-клеток, который интернализуется и затем передается в контексте молекул класса II главного комплекса гистосовместимости антиген-специфическим Т-хелперным клеткам. Кроме того, В-клетки экспрессируют CD40 а также В7 (CD86), взаимодействуя с лигандом CD40 (CD40L) и CD28, соответственно, на Т-клетках, тем самым, индуцируя секрецию цитокина Т-клетками, что дополнительно модулирует ответ В-клеток. Эти цитокины индуцируют пролиферацию В-клеток и дифференциацию в клетки, вырабатывающие антитело (клетки плазмы). Такое переключение изотипа на IgG, IgA или IgE называют класс-переключающей рекомбинацией (Class Switch Recombination - CSR). Если такое переключение происходит, определенная В-клетка не может больше производить другие изотипы - IgM или IgD.

Хотя огромное количество антигенов нуждаются в помощи Т-клеток для активирования В-клеток и поэтому называются антигенами, зависящими от помощи Т-клеток (T-cell help dependent antigens - антигены TD), меньшинство антигенов может индуцировать антитела, независящие от помощи Т-клеток, так называемые антигены TI (T-cell help independent antigens - антигены TI) (Mond JJ, Vos Q, Lees A, Snapper CM, Curr Opin Immunol 7, 1995, cc.349-354). Исходя из их иммуногенности у мышей с врожденным отсутствием тимуса (мыши линии nu/nu) и у мышей с Х-связанным иммунным дефектом В-клеток (мыши линии xid, утратившие функцию тирозинкиназы Бартона), антигены TI дополнительно обычно подразделяют на антигены TI типа 1 (TI-1) и антигены TI типа 2 (TI-2). Антигены TI-1 стимулируют превосходные ответы в виде антител у мышей nu/nu и мышей xid. Антигены TI-2 также стимулируют превосходные ответы в виде антител у мышей nu/nu, но не у мышей xid. Антигены TI-1 содержат поликлональные активаторы В-клеток, которые обычно являются липосолисахаридами (ЛПС). Напротив, антигены TI-2 являются типично антигенами, состоящими из повторяющихся биохимических структур, например, полимерные белковые антигены или капсульные полисахариды бактерий. Большинство пептидных или белковых вакцин основано на том, что и В-клетки, и Т-клетки активируются, и ответ в виде выработки антител является зависимым от Т-клеток. При этом могут возникнуть сложности у пациентов с дефицитом Т-клеток из-за возраста, иммуносупрессии или заболеваний.

При старении иммунная система проявляет изменения, которые выражаются в числе Т-клеток и их качестве, которые являются прямым последствием инволюции тимуса. Тимус - центральный лимфоидный орган, который расположен в верхней передней части грудной клетки непосредственно над сердцем, ответственный за развитие, отбор и выработку зрелых не подвергнутых какому-либо воздействию Т-клеток на периферию в процессе, называемом тимопоэзом. По мере старения тимус дегенерирует. В результате выработка не подвергнутых какому-либо воздействию Т-клеток резко снижается с возрастом. Сниженная продуктивность тимуса вместе с длительным воздействием антигенов приводит к уменьшению пула не подвергнутых какому-либо воздействию Т-клеток у пожилых субъектов и, следовательно, к ограничениям способности организма хозяина отвечать на новые антигены. Это особенно тревожно, если пожилые индивидуумы сталкиваются с вновь возникшими заболеваниями, например, тяжелым острым респираторным синдром (ТОРС), при котором умирает более 50% зараженных людей в возрасте старше 50 лет. Кроме того, не подвергнутые какому-либо воздействию Т-клетки, которые обнаруживают в пожилом возрасте, находятся в течение десятилетий на периферии и подвергаются воздействию ряда факторов, например, окислительному стрессу и ограниченным концентрациям факторов выживания, что может оказывать отрицательное воздействие на функцию клеток. Не подвергнутые какому-либо воздействию CD4+ Т-клетки, полученные от старых животных, при сравнении с клетками, полученными от молодых мышей, вырабатывают значительно меньше IL-2, плохо развиваются и вызывают меньше эффекторов, обладают менее активированным фенотипом и сниженной способностью к выработке цитокинов. Однако вновь выработанные CD4+ Т-клетки у старых животных весьма эффективно отвечают на антигены in vivo и in vitro, способны развиваться, вырабатывают IL-2 и проявляют когнитивную хелперную функцию. Таким образом, возрастные дефекты в ответ на стимуляцию антигеном могут быть вызваны, по меньшей мере частично, хронологическим возрастом CD4+ Т-клеток.

CD4+ Т-клетки памяти являются центральными в регуляции гуморального и клеточного ответа, и поэтому их долгая жизнеспособность и ответ на вакцинацию принципиально важны для поддержания защитного иммунитета. Т-клетки памяти, выработанные из возрастных не подвергнутых какому-либо воздействию Т-клеток, хорошо выживают и сохраняются in vivo, но они обладают выраженным дефектом, касающимся пролиферации и секреции цитокина во время вновь востребованных ответов, несмотря на то, что клетки памяти, выработанные у молодых индивидуумов, сохраняют функцию в течение продолжительного периода до старения их организма-хозяина. Эти данные, полученные при исследовании животных, недавно были подтверждены у людей. Здоровые пожилые индивидуумы могут поднять ответ CD4+ Т-клеток до сопоставимого с ответом у более молодых индивидуумов при вакцинации против гриппа, но они проявляют уменьшенный долгосрочный иммунный ответ CD4+ Т-клеток на вакцину от гриппа.

Недостаточность Т-клеток, однако, действительно является не только следствием старения, но также может быть обнаружена у пациентов с иммунной недостаточностью или у пациентов с некоторыми заболеваниями, например, с ВИЧ, раком или другими опасными заболеваниями.

Краткое описание изобретения

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения получают антигенную композицию, включающую пальмитилированный пептид, презентированный на липосомах, комбинированных с монофосфорильным липидом А (МФЛА), причем вакцина является независимой от Т-клеток. Пептид находится в конформации бета-слоя. Такая вакцина индуцирует быстрые и сильные ответы в виде выработки антител. Это не зависит от другого белка-носителя и может индуцировать ответы в виде выработки антител в отсутствие Т-клеток, что продемонстрировано путем индукции антитела у голых мышей. В итоге она индуцирует сильный и эффективный ответ в виде выработки антитела у старых мышей, несмотря на нехватку Т-клеток в таком старом возрасте (Miller R.A. и др., 1996; Adolfsson О. и др., 2001; Linton P.J. и др. 1996).

Краткое описание свойств вакцины

• Специфическая конформация (бета-слой)

• Сильный ответ (1000000 нг/мл на 7 сутки после иммунизации)

• Быстрая ответная реакция (7 суток после иммунизации)

• Не требуется поддержки Т-клеток

• Не требуется носитель белка.

• Эффективна у мышей пожилого возраста, несмотря на недостаточность Т-клеток в таком пожилом возрасте.

Аβ антигенные композиции известны в предшествующем уровне техники, например, AN 1792 от компании Elan Inc (Калифорния, США), и обычно являются типичными Т-зависимыми антигенами (Аβ1-42), введенными вместе с сильным Th1 стимулирующим адъювантом (QS21). Первоначальное исследование AN 1792 у пациентов с болезнью Альцгеймера показывает обнадеживающую эффективность, отличающуюся более медленной степенью когнитивного снижения у пациентов, которые получили вакцинацию, по сравнению с пациентами, получившими вакцинацию плацебо (Gilman и др., 2005). Однако у 6% подвергнутых лечению пациентов развивается менингоэнцефалит, предположительно в качестве реакции на опосредованный Т-клетками ответ против Аβ1-42 полной длины (Orgogozo и др. 2003). Хотя у большинства пациентов такой ответ в виде воспаления был обратим, он привел к прекращению клинического исследования.

Поэтому необходимы способы, в которых применение антигена, например, анти-Аβ антигена или анти-тау антигена, индуцирует ответ в виде антитела за счет прямого активирования В-клеток при отсутствии специфичных по антигену, т.е. Аβ- или тау-специфичных, Т-клеток для лечения, облегчения симптомов, задержки начала развития заболеваний или расстройств или для их предупреждения, например, заболеваний и расстройств, которые вызваны или ассоциированы с амилоидом или амилоидоподобными белками, включая амилоидоз - группу заболеваний и нарушений, ассоциированных с амилоидным белком, например, болезнь Альцгеймера, или заболевания и расстройства, вызываемые или ассоциированные с тау-белком, включая таупатии, у пациентов с недостаточностью Т-клеток, особенно у пациентов, у которых истощены CD4 Т-клетки. Особенно пальмитилированный пептид Аβ или тау-пептид, презентированные на липосомах в комбинации с МФЛА, индуцируют Аβ специфические антитела без необходимости в помощи Т-клеток и без потребности в белке-носителе, обеспечивающем помощь Т-клеток.

Настоящее изобретение предусматривает способ применения в терапии и диагностике при лечении, облегчении симптомов или предупреждении заболеваний и расстройств, включающий введение пациенту антигенной композиции, не зависящей от Т-клеток, включающей модифицированный антиген, причем указанный антиген презентирован в виде часто повторяющейся матрицы на поверхности липосом. В частности, указанные заболевания и расстройства, которые вызываются амилоидом или амилоид-подобными белками или связаны с ними, включают амилоидоз - группу заболеваний и нарушений, ассоциированных с амилоидным белком, например, болезнь Альцгеймера, заболевания и расстройства, которые вызваны или ассоциированы с тау-белком, включая таупатии, у пациента, особенно у пациента с иммунной устойчивостью, особенно у пациента с недостаточностью Т-клеток, особенно с недостаточностью Т-клеток, которая вызывается истощением у указанных пациентов CD4 Т-клеток и/или пониженной экспрессией CD14 и/или CD40L на Т-клетках CD4, например, у пациента с ослабленным иммунитетом или у пациента с аутоиммунным заболеванием.

Кроме того, неожиданно было установлено в рамках охвата настоящего изобретения, что заболевания у пациентов, нуждающихся в иммунном ответе, независящем от Т-клеток, особенно у пациентов с иммунной устойчивостью, особенно у пациентов с Т-клеточным иммунодефицитом, можно избежать у индивидуума, особенно у животного или человека, причем индивидуум может быть или вакцинирован до начала развития заболевания, например, ассоциированного с амилоидом или тау-белком, или в случае заболевания или состояния, ассоциированного с амилоидом или тау-белком, индивидуума можно лечить способом, описанным в настоящем изобретении.

Техническая проблема, лежащая в основе настоящего изобретения, заключается в получении способа терапевтического и диагностического применения антигенной композиции для лечения, облегчения симптомов или предупреждения заболеваний или расстройств у пациента, особенно у пациента, нуждающегося в независящем от Т-клеток иммунном ответе, например, у пациента с иммунной устойчивостью или у пациента с активированными Т-клетками, причем независящий от Т-клеток иммунный ответ индуцируется у подвергшихся лечению индивидуумов. В частности, заболеваниями и расстройствами, подвергаемыми лечению в рамках охвата настоящего изобретения, являются, например, заболевания и расстройства, вызываемые или ассоциированные с амилоидом или амилоидоподобными белками, включая амилоидоз - группу заболеваний и нарушений, ассоциированных с амилоидным белком, например, болезнь Альцгеймера, или заболевания и расстройства, вызываемые или ассоциированные с тау-белком, включая таупатии.

Технические проблемы решаются с помощью вариантов осуществления настоящего изобретения, представленных в формуле изобретения.

Таким образом, настоящее изобретение относится в первом варианте своего осуществления к антигенной композиции, включающей модифицированный антиген для индукции иммунного ответа, независящего от Т-клеток, при лечении заболевания, состояния или расстройства у пациента, особенно животного или человека, особенно пациента, нуждающегося в таком независящем от Т-клеток ответе, например, пациента с иммунной устойчивостью или у пациента с активированными Т-клетками, причем указанный антиген расположен на поверхности липосомы.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения антигенная композиция, согласно описанию настоящего изобретения, эффективна в качестве стимулятора иммунитета.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения указанный антиген является пептидным антигеном, который презентирован в виде часто повторяющейся матрицы на поверхности липосом. В другом варианте осуществления настоящего изобретения указанный антиген не содержит эпитопа Т-клеток.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения антигенная композиция, согласно описанию настоящего изобретения, применяется для лечения пациента с иммунной устойчивостью или пациента с активированными Т-клетками, особенно пациента с ослабленным иммунитетом, особенно пациента с аутоиммунным заболеванием, особенно пациента с недостаточностью Т-клеток, особенно с недостаточностью Т-клеток, вызванной истощением у указанных пациентов CD4 Т-клеток и/или сниженной экспрессией CD14 и/или CD40L на CD4 Т-клетках.

В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к описанной антигенной композиции настоящего изобретения, причем указанная недостаточность Т-клеток вызвана пожилым возрастом, ослабленным иммунитетом или заболеванием, особенно заболеванием, выбранным из группы, включающей ВИЧ, рак или другие опасные заболевания, включающие, например, воспалительные заболевания, которые лечат иммуносупрессирующими и химиотерапевтическими соединениями, соответственно, приводящими к состоянию подавления иммунитета у пациентов, например, к ревматоидному артриту, псориазу, системной красной волчанки, гранулематоза Вегенера и др. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения описанная в нем антигенная композиция включает конформационный антиген, причем весь или часть указанного антигена являются по конформации бета-слоем. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения указанный антигенный пептид модифицирован таким образом, что он способен поддерживать и стабилизировать определенную конформацию антигена, особенно конформацию, которая отличается сбалансированным соотношением частей случайной спирали, α-спирали и β-слоя. Такая определенная конформация приводит к индукции сильного и высокоспецифичного иммунного ответа, особенно независящего от Т-клеток иммунного ответа, при интродукции животному или человеку.

В частности антигенная композиция по настоящему изобретению согласно приведенному описанию может включать конформационный антиген, в котором более 30%, особенно более 40%, особенно более 50%, особенно более 60%, особенно более 70%, особенно более 80%, особенно более 90%, особенно более 95% и до 100% представлено конформацией бета-слоя.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения описанная антигенная композиция по настоящему изобретению включает пептидный антиген, который модифицирован липофильной или гидрофобной частью молекулы, особенно, жирной кислотой, триглицеридом, диглицеридом, стероидом, сфинголипидом, гликолипидом или фосфолипидами, которые способствуют инсерции в двойной липидный слой липосомы.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения липофильной или гидрофобной частью молекулы является жирная кислота, особенно жирная кислота с углеродным каркасом молекулы по меньшей мере из 10 атомов углерода, особенно пальмитиновая кислота.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения описанная антигенная композиция по настоящему изобретению включает пептидный антиген, включающий две части молекулы, представленные пальмитиновой кислотой, особенно четыре части молекулы, представленные пальмитиновой кислотой.

В еще одном из вариантов осуществления настоящего изобретения размер липофильной или гидрофильной части молекулы в комбинации с общим результирующим зарядом антигенного пептида и носителя/адъюванта, к которым пептид присоединяется, в которые пептид встраивается или в которых пептид восстанавливается таким образом, что антигенный пептид располагается, стабилизируется и презентируется в биологически высоко активной конформации, которая позволяет иммунной системе организма-мишени свободно взаимодействовать с антигенными детерминантами, содержащимися в антигенной конструкции, в ее доступной, стабилизированной и высоко биологически активной конформации, которая приводит к сильному иммунному ответу.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения описанная антигенная композиция по настоящему изобретению включает липосомный препарат и адъювант, особенно липид А, особенно детоксифицированный липид А, например, монофосфорильный или дифосфорильный липид А, или алюминий гидроксид.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения описанная антигенная композиция по настоящему изобретению включает антигенную конструкцию, особенно антигенную конструкцию Аβ, включающую один или повторяющийся фрагмент пептида Аβ, производный от N-конца пептида Аβ.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения N-конец пептида Аβ включает

а) Аβ 1-30,

б) Аβ 1-20 или

в) Аβ 1-16.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения фрагмент пептида Аβ включает

а) от 4 до 20 аминокислот,

б) от 5 до 16 аминокислот,

в) от 6 до 12 аминокислот, или

г) от 4 до 8 аминокислот.

В еще одном из вариантов осуществления настоящего изобретения фрагментом пептида Аβ является

a) Аβ_1-15,

6) Аβ_1-16,

в) Аβ_1-5.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения описанная антигенная композиция по настоящему изобретению включает антигенную конструкцию, содержащую антигенный пептид, который является фосфо-пептидом, мимикрирующим крупный патологический фосфо-эпитоп тау-белка, особенно тау-белка человека.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения указанный тау-белок обладает аминокислотной последовательностью, идентичной в отношении:

а) последовательности SEQ ID NO: 2 по меньшей мере на 95% и указанный тау-белок обладает в существенной степени тем же иммуногенным действием, что и указанный антигенный пептид последовательности SEQ ID NO: 2, причем аминокислотный остаток, соответствующий аминокислотному остатку 18 (Р-Tyr₁₈) последовательности SEQ ID NO: 2, является фосфорилированным (Т1),

б) последовательности SEQ ID NO: 3 по меньшей мере на 95% и указанный тау-белок обладает в существенной степени тем же иммуногенным действием, что и указанный антигенный пептид последовательности SEQ ID NO: 3, причем по меньшей мере один, особенно по меньшей мере 2 аминокислотных остатка, соответствующих аминокислотным остаткам 212 (Р-Thr₂₁₂) и 214 (P-Ser₂₁₄) последовательности SEQ ID NO: 3, являются фосфорилированными,

в) последовательности SEQ ID NO: 4 по меньшей мере на 95% и указанный тау-белок обладает в существенной степени тем же иммуногенным действием, что и указанный антигенный пептид последовательности SEQ ID NO: 4, причем по меньшей мере один, особенно по меньшей мере 2 аминокислотных остатка, соответствующих аминокислотным остаткам 202 (P-Ser₂₀₂) и 205 (Р-Thr₂₀₅) последовательности SEQ ID NO: 4, являются фосфорилированными,

г) последовательности SEQ ID NO: 5 по меньшей мере на 95% и указанный тау-белок обладает в существенной степени тем же иммуногенным действием, что и указанный антигенный пептид последовательности SEQ ID NO: 5, причем по меньшей мере один, но особенно все аминокислотные остатки, соответствующие аминокислотным остаткам 396 (Р-Ser₃₉₆) и 404 (P-Ser₄₀₄) последовательности SEQ ID NO: 5, являются фосфорилированными,

д) последовательности SEQ ID NO: 6 по меньшей мере на 95% и указанный тау-белок обладает в существенной степени тем же иммуногенным действием, что и указанный антигенный пептид последовательности SEQ ID NO: 6, причем по меньшей мере один, но особенно все аминокислотные остатки, соответствующие аминокислотным остаткам 404 (P-Ser₄₀₄) и 409 (P-Ser₄₀₉) последовательности SEQ ID NO: 6, являются фосфорилированными,

е) последовательности SEQ ID NO: 7 по меньшей мере на 95%, и указанный тау-белок обладает в существенной степени тем же иммуногенным действием, что и указанный антигенный пептид последовательности SEQ ID NO: 7, причем по меньшей мере один, особенно по меньшей мере 2, особенно по меньшей мере 3, но особенно все аминокислотные остатки, соответствующие аминокислотным остаткам 202 (P-Ser₂₀₂), 205 (P-Thr₂₀₅). 212 (P-Thr₂₁₂) и 214 (P-Ser₂₁₄) последовательности SEQ ID NO: 7, являются фосфорилированными.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения описанная антигенная композиция по настоящему изобретению включает тау-белок с аминокислотной последовательностью:

а) SEQ ID NO: 2,

б) SEQ ID NO: 3,

в) SEQ ID NO: 4,

г) SEQ ID NO: 5,

д) SEQ ID NO: 6 или

е) SEQ ID NO: 7.

В еще одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к антигенной композиции какого-либо из ранее описанных вариантов осуществления настоящего изобретения, включающей модифицированный антиген для применения в лечении заболевания, состояния или расстройства у пациента, особенно животного или человека, особенно у пациента, нуждающегося в независимом от Т-клеток ответе, например, у пациента с иммунной устойчивостью или у пациента с активированными Т-клетками, особенно у пациента с ослабленным иммунитетом, особенно у пациента с аутоиммунным заболеванием, особенно у пациента с недостаточностью Т-клеток, особенно с недостаточностью Т-клеток, вызванной истощением у указанных пациентов CD4 Т-клеток и/или пониженной экспрессией CD14 и/или CD40L на CD4 Т-клетках, чтобы преодолеть или уменьшить иммунную устойчивость у указанного пациента, причем указанный антиген презентирован в виде часто повторяющейся матрицы на поверхности липосом и у указанного пациента имеется заболевание или расстройство, вызванное или ассоциированное с амилоидом или амилоидоподобными белками.

В еще одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к антигенной композиции по одному из ранее описанных вариантов осуществления настоящего изобретения, включающей модифицированный антиген для применения в лечении заболевания, состояния или расстройства у пациента, особенно животного или человека, особенно у пациента, нуждающегося в независимом от Т-клеток ответе, например, у пациента с иммунной устойчивостью или у пациента с активированными Т-клетками, особенно у пациента с ослабленным иммунитетом, особенно у пациента с аутоиммунным заболеванием, особенно у пациента с недостаточностью Т-клеток, особенно с недостаточностью Т-клеток, вызванной истощением у указанных пациентов CD4 Т-клеток и/или пониженной экспрессией CD 14 и/или CD40L на CD4 Т-клетках, чтобы преодолеть или уменьшить иммунную устойчивость у указанного пациента, причем указанный антиген презентирован в виде часто повторяющейся матрицы на поверхности липосомы и у указанного пациента имеется заболевание или расстройство, вызванное или ассоциированное с тау-белком или тау-подобными белками.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения амилоид-ассоциированное заболевание или расстройство отличается потерей когнитивного объема памяти у индивидуума, особенно у животного или человека.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения указанное заболевание является неврологическим заболеванием или расстройством, особенно заболеванием или расстройством из группы амилоидозов, особенно заболеванием или расстройством, выбранным из группы, состоящей из болезни Альцгеймера (БА), умеренного когнитивного нарушения (УКН), деменции с тельцами Леви, синдрома Дауна, наследственной церебральной геморрагией с амилоидозом исландского типа, комплекса паркинсонизма-деменции с острова Гуам, прогрессирующего супрануклеарного паралича, рассеянного склероза, болезни Крейцфельдта-Якоба, болезни Паркинсона, слабоумия, связанного с ВИЧ, амиотрофического бокового склероза (АБС), сахарного диабета взрослых, эндокринных опухолей, инсульта, травматических повреждений мозга, дегенерации желтого пятна и глаукомы.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения указанным заболеванием является болезнь Альцгеймера.

В еще одном из вариантов осуществления настоящего изобретения заболевание или расстройство, ассоциированные с тау-белком, являются нейродегенеративным заболеванием, особенно нейродегенеративным заболеванием или расстройством, которое вызвано или ассоциировано с формированием нейрофибриллярных повреждений.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения нейродегенеративное заболевание или расстройство является таупатией, особенно выбранной из группы, включающей болезнь Альцгеймера (БА), болезнь Крейцфельдта-Якоба, деменцию боксеров, синдром Дауна, синдром Герстманна-Штройслера-Шейнкера, миозит с включенными тельцами и церебральную амилоидную ангиопатию прионного белка, травматические повреждения мозга, амиотрофический боковой склероз/комплекс паркинсонизма-деменции с острова Гуам, заболевание двигательных нейронов с нейрофибриллярными сплетениями, не являющееся заболеванием с острова Гуам, аргирофильную зернистую деменцию, кортико-базальную дегенерацию, диффузные нейрофибриллярные узлы с кальцификацией, лобно-височное слабоумие с паркинсонизмом, связанное с хромосомой 17, болезнь Галлервордена-Шпатца, множественную системную атрофию, болезнь Ниманна-Пика, тип С, болезнь Пика, прогрессивный субкортикальный глиоз, прогрессирующий супрануклеарный паралич, подострый склерозирующий панэнцефалит, исключительно клубочковую деменцию, постэнцефалитический паркинсонизм, миотоническую дистрофию.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения указанным нейродегенеративным расстройством является болезнь Альцгеймера.

В одном из объектов по настоящему изобретению антигенная композиция по какому-либо из ранее описанных вариантов осуществления настоящего изобретения не проявляет каких-либо побочных воспалительных эффектов.

В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к способу применения антигенной композиции, включающей модифицированный антиген по одному из ранее описанных вариантов осуществления настоящего изобретения для получения лекарственного средства для индукции иммунного ответа, независящего от Т-клеток, при лечении заболевания, состояния или расстройства у пациента, особенно у животного или человека, особенно у пациента, нуждающегося в таком независящем от иммунной системы ответе Т-клеток, причем указанный антиген презентирован в виде часто повторяющейся матрицы на поверхности липосом.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения указанная антигенная композиция эффективна в качестве стимулятора иммунитета.

В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к способу применения антигенной композиции, включающей модифицированный антиген по одному из ранее описанных вариантов осуществления настоящего изобретения для получения лекарственного средства для применения в лечении пациента с устойчивым иммунитетом или пациента с активированными Т-клетками, особенно животного или человека, особенно пациента с ослабленным иммунитетом, особенно пациента с аутоиммунным заболеванием, особенно пациента с недостаточностью Т-клеток, особенно с недостаточностью Т-клеток, которая вызвана истощением у указанных пациентов CD4 Т-клеток и/или пониженной экспрессией CD14 и/или CD40L на CD4 Т-клетках, чтобы преодолеть или уменьшить иммунную устойчивость у указанного пациента или избежать повышенной стимуляции ответа Т-клеток у указанного пациента, причем указанный антиген презентирован в виде часто повторяющейся матрицы на поверхности липосом.

В настоящее изобретение также включен способ индукции независящего от Т-клеток иммунного ответа при лечении заболевания, состояния или расстройства у пациента, особенно животного или человека, особенно у пациента, нуждающегося в таком независящем от Т-клеток ответе, причем указанный антиген презентирован в часто повторяющейся матрице на поверхности липосом.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения указанная антигенная композиция эффективна в качестве иммунного стимулятора.

В настоящее изобретение также включен способ преодоления или снижения иммунной устойчивости у пациента с иммунной устойчивостью или способ, позволяющий избежать повышенную стимуляцию ответа Т-клеток у пациента с активированными Т-клетками, при лечении заболевания или расстройства у указанного пациента, особенно животного или человека, особенно пациента с ослабленным иммунитетом, особенно пациента с аутоиммунным заболеванием, особенно пациента с недостаточностью Т-клеток, особенно с недостаточностью Т-клеток, которая вызвана истощением у указанных пациентов CD4 Т-клеток и/или пониженной экспрессией CD14 и/или CD40L на CD4 Т-клетках, включающий введение указанному пациенту антигенной композиции, включающей модифицированный антиген по одному из ранее описанных вариантов осуществления настоящего изобретения, в которой указанный антиген презентирован в виде часто повторяющейся матрицы на поверхности липосом, и необязательно дополнительную стадию определения иммунного ответа у указанного индивидуума путем измерения концентрации антитела IgG и/или IgM.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение также относится к способу лечения, облегчения симптомов или предупреждения заболевания или состояния, особенно заболевания или состояния, ассоциированного с амилоидным белком или тау-белком, у пациента с иммунной устойчивостью или у пациента с активированными Т-клетками, особенно животного или человека, причем пациента с недостаточностью Т-клеток, особенно с недостаточностью Т-клеток, которая вызвана истощением у указанных пациентов Т-клеток, особенно CD4 Т-клеток, например, пациента с ослабленным иммунитетом или пациента с аутоиммунным заболеванием, включающий введение указанному пациенту антигенной композиции, включающей модифицированный антиген по одному из ранее описанных вариантов осуществления настоящего изобретения, причем указанный антиген презентирован в виде часто повторяющейся матрицы на поверхности липосом и независящий от Т-клеток иммунный ответ индуцируется у подвергнутого лечению пациента.

Таким образом настоящее изобретение дополнительно относится к способу индукции независящего от Т-клеток иммунного ответа у пациента с иммунной устойчивостью или у пациента с активированными Т-клетками, особенно к способу лечения, облегчения симптомов или задержки начала развития или предупреждения заболевания или расстройства у такого пациента с иммунной устойчивостью или у пациента с активированными Т-клетками, у которого заболевание или расстройство вызвано или ассоциировано с амилоидом или амилоидоподобными белками, включая амилоидоз - группу заболеваний и нарушений, ассоциированных с амилоидным белком, например, болезни Альцгеймера, или заболеваний и расстройств, которые вызваны или ассоциированы с тау-белком, включая таупатии, у индивидуума, особенно у животного или человека, особенно у животного или человека, у которого истощены Т-клетки, особенно CD4 Т-клетки, например, у пациента с ослабленным иммунитетом или у пациента с аутоиммунным заболеванием, включающему следующие стадии (а) введения антигенной конструкции, особенно антигенной конструкции, включающей независящий от Т-клеток антиген, указанному индивидууму, и (б) определения иммунного ответа у указанного индивидуума, особенно путем измерения концентрации антитела IgG.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения указанный индивидуум является пожилым человеком - пациентом с истощенным запасом Т-клеток, особенно CD4 Т-клеток, особенно пациентом с ослабленным иммунитетом или пациентом с аутоиммунным заболеванием.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения указанный индивидуум является человеком - пациентом с ослабленным иммунитетом, у которого истощены Т-клетки, особенно CD4 Т-клетки.

В еще одном из вариантов осуществления настоящего изобретения указанный индивидуум является человеком - пациентом, у которого истощены Т-клетки, особенно CD4 Т-клетки, и имеется иммунная недостаточность, особенно в связи с ВИЧ.

В еще одном из вариантов осуществления настоящего изобретения указанный индивидуум является человеком - пациентом с раковым или другим опасным заболеванием и у которого истощены Т-клетки, особенно CD4 Т-клетки.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения указанный индивидуум является человеком - пациентом, у которого истощены Т-клетки, особенно CD4 Т-клетки, и имеется аутоиммунное заболевание.

Настоящее изобретение дополнительно относится в другом варианте осуществления к способу индукции иммунного ответа, независящего от Т-клеток, особенно Аβ-иммунного ответа или связанного с тау-белком иммунного ответа, у индивидуума, особенно животного или человека, особенно у индивидуума, нуждающегося в таком независящем от Т-клеток Аβ-иммунном ответе, особенно у индивидуума или пациента с иммунной устойчивостью, у которого истощены Т-клетки, особенно CD4 Т-клет